2022慢性社交壓力引起應(yīng)激相關(guān)疾病的神經(jīng)免疫機(jī)制(全文)

2022慢性社交壓力引起應(yīng)激相關(guān)疾病的神經(jīng)免疫機(jī)制（全文）為何童年不幸之人更加敏感且更易患抑郁癥？為何精神疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨復(fù)發(fā)次數(shù)增加遞增？應(yīng)激敏化（stresssensitization）或許是解釋這些問題的答案。盡管急性應(yīng)激暴露可能是有益的，但反復(fù)或長(zhǎng)期的應(yīng)激會(huì)對(duì)心理和生理產(chǎn)生負(fù)面影響。長(zhǎng)期社會(huì)應(yīng)激會(huì)增加炎癥，損害心理健康。大腦和免疫系統(tǒng)之間交流的改變是導(dǎo)致多種應(yīng)激相關(guān)精神疾病的病因。外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥水平增加與許多應(yīng)激相關(guān)疾病有關(guān)，包括焦慮、抑郁和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）。揭示免疫系統(tǒng)內(nèi)的關(guān)鍵通路可能闡明應(yīng)激相關(guān)疾病的潛在病理生理學(xué)機(jī)制。2022年11月俄亥俄州立大學(xué)韋克斯納醫(yī)療中心的JonathanPGodbout在NatureImmunology期刊上發(fā)表的綜述重點(diǎn)介紹了社會(huì)應(yīng)激對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，以及應(yīng)激敏化的神經(jīng)免疫機(jī)制。01、社會(huì)應(yīng)激引起免疫系統(tǒng)的變化臨床上，慢性應(yīng)激源、炎癥和情緒障礙相互關(guān)聯(lián)。慢性應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致男性和女性外周免疫系統(tǒng)變化：長(zhǎng)期照護(hù)壓力或較低的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位會(huì)促進(jìn)焦慮，這與循環(huán)中促炎型單核細(xì)胞增加有關(guān)。此外，PTSD、焦慮癥和抑郁癥個(gè)體的循環(huán)單核細(xì)胞明顯增加，且PTSD和抑郁癥狀的嚴(yán)重程度與單核細(xì)胞NF-κB信號(hào)和糖皮質(zhì)激素抵抗具有相關(guān)性。最新研究發(fā)現(xiàn)，PTSD的患病風(fēng)險(xiǎn)與人類白細(xì)胞抗原（HLA）位點(diǎn)上5個(gè)等位基因有關(guān)。慢性應(yīng)激也通過影響小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)炎癥和精神疾病癥狀惡化。臨床數(shù)據(jù)表明，抑郁癥（特別是自殺的抑郁癥患者）、焦慮癥和PTSD患者的海馬、前額葉皮層等腦區(qū)中小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥特征明顯增加。PET數(shù)據(jù)顯示，2001年美國(guó)世貿(mào)中心襲擊事件急救員的海馬和額葉皮層的小膠質(zhì)細(xì)胞激活增強(qiáng)，與PTSD癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。02、大腦對(duì)社會(huì)應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)動(dòng)物模型研究也證明慢性應(yīng)激、炎癥和焦慮等情緒障礙存在聯(lián)系。目前已經(jīng)建立的動(dòng)物應(yīng)激模型包括慢性可變應(yīng)激、單一延長(zhǎng)應(yīng)激、束縛應(yīng)激、捕食者應(yīng)激、尾部電擊應(yīng)激和慢性社會(huì)挫敗（RSD）應(yīng)激等，可模擬焦慮、社交行為缺陷等人類情緒障礙。所有應(yīng)激模型中，RSD對(duì)免疫系統(tǒng)影響最為強(qiáng)烈。RSD對(duì)行為、生理和免疫力產(chǎn)生長(zhǎng)期影響，并增加個(gè)體對(duì)數(shù)周后二次急性應(yīng)激的反應(yīng)敏感性，這被稱為“應(yīng)激敏化”。RSD引起的中樞系統(tǒng)和外周免疫系統(tǒng)激活是應(yīng)激敏化發(fā)展的關(guān)鍵。特定神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的激活是中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)社會(huì)應(yīng)激源的主要反應(yīng)。RSD誘導(dǎo)的交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和HPA軸激活為免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)提供關(guān)鍵信號(hào)。SNS和HPA激活釋放的兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素作用于初級(jí)和次級(jí)淋巴組織（如骨髓），促進(jìn)單核細(xì)胞的產(chǎn)生、成熟和釋放到循環(huán)中（圖1）。這些單核細(xì)胞具有促炎和啟動(dòng)（primed）特征，進(jìn)入大腦并在恐懼和威脅評(píng)估區(qū)域富集，促進(jìn)炎癥發(fā)生。另一方面，這些炎性單核細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用更有抵抗力。1.社交挫敗應(yīng)激激活下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)單核細(xì)胞釋放進(jìn)入循環(huán)事實(shí)上，RSD后，大腦和脊髓內(nèi)的中樞免疫激活與外周免疫反應(yīng)同時(shí)發(fā)生。小膠質(zhì)細(xì)胞將炎性單核細(xì)胞招募到大腦是介導(dǎo)RSD誘導(dǎo)焦慮等障礙的關(guān)鍵過程，此招募過程由激活的小膠質(zhì)細(xì)胞上高表達(dá)的CCL2介導(dǎo)。聚集到大腦的炎性單核細(xì)胞通過IL-1信號(hào)增強(qiáng)神經(jīng)炎癥。此外，炎性單核細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β作用于內(nèi)皮細(xì)胞的IL-1R1，增強(qiáng)外周免疫系統(tǒng)和大腦之間的信號(hào)傳導(dǎo)。值得注意的是，興奮性VGLUT2+神經(jīng)元的IL-1R1也被認(rèn)為介導(dǎo)了RSD誘導(dǎo)的神經(jīng)元敏化和行為學(xué)缺陷（圖2）。2.RSD誘導(dǎo)神經(jīng)元激活，協(xié)調(diào)影響行為和認(rèn)知的外周及中樞的免疫反應(yīng)03、社會(huì)應(yīng)激的“過敏”反應(yīng)人類對(duì)應(yīng)激的敏感性隨時(shí)間積累而增加，以至于輕微應(yīng)激源就會(huì)引發(fā)精神障礙，這種狀態(tài)成為應(yīng)激敏化狀態(tài)。動(dòng)物中，應(yīng)激敏化是RSD一個(gè)相對(duì)獨(dú)特的病理過程。RSD結(jié)束24天后，其改變的生理指標(biāo)（包括大腦中單核細(xì)胞聚集、骨髓單核細(xì)胞發(fā)生、循環(huán)中細(xì)胞因子水平增加等）和行為學(xué)指標(biāo)（如焦慮樣行為、認(rèn)知損傷等）均恢復(fù)到正常水平。但部分異常變化仍然長(zhǎng)期維持，其中，三個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞類型（神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和脾臟單核細(xì)胞）的變化可能是應(yīng)激致敏的基礎(chǔ)機(jī)制（圖3）。圖3.中樞和外周免疫系統(tǒng)在的RSD誘導(dǎo)的應(yīng)激敏化中的作用神經(jīng)元的應(yīng)激敏化神經(jīng)元在RSD誘導(dǎo)的應(yīng)激敏化和對(duì)行為、認(rèn)知長(zhǎng)期影響中扮演核心角色。特定腦區(qū)（如恐懼和威脅評(píng)估腦區(qū)）神經(jīng)元異常激活是大腦對(duì)RSD的最初反應(yīng)，也是臨床上PTSD等疾病的長(zhǎng)期病理特征。應(yīng)激敏化小鼠具有社會(huì)逃避性，高度依賴于神經(jīng)元活性變化。在應(yīng)激敏化后，神經(jīng)元對(duì)威脅刺激的反應(yīng)性增加。小膠質(zhì)細(xì)胞的應(yīng)激敏化小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)損傷、衰老及心理應(yīng)激的長(zhǎng)期影響非常敏感?！皢?dòng)priming）”是小膠質(zhì)細(xì)胞一種免疫敏感狀態(tài)，這種狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)第二次免疫刺激反應(yīng)性更強(qiáng)。應(yīng)激敏化后（RSD24天后）特定區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞處于啟動(dòng)狀態(tài)（高表達(dá)Cd14、Tlr4和Il6），在體內(nèi)和體外都對(duì)LPS刺激具有高反應(yīng)性。前額葉皮層小膠質(zhì)細(xì)胞的一些結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄組和功能差異仍然存在，但海馬和杏仁核則恢復(fù)到正常水平。最新研究表明，作為一個(gè)復(fù)雜的過程，應(yīng)激敏化后雖然小膠質(zhì)細(xì)胞處于啟動(dòng)狀態(tài)，但應(yīng)激敏化并不完全依賴于小膠質(zhì)細(xì)胞的啟動(dòng)，小膠質(zhì)細(xì)胞其他功能也可能在其中發(fā)揮作用。脾臟單核細(xì)胞的應(yīng)激敏化盡管脾臟不參與RSD的初始焦慮反應(yīng)，但它在應(yīng)激敏化和二次急性應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮復(fù)發(fā)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。RSD后，單核細(xì)胞從骨髓釋放進(jìn)入循環(huán)，并運(yùn)輸?shù)桨ㄆ⑴K在內(nèi)的外周組織，導(dǎo)致RSD后脾臟中出現(xiàn)了一個(gè)獨(dú)特的單核細(xì)胞池。停止社會(huì)應(yīng)激后，脾臟持續(xù)產(chǎn)生炎性單核細(xì)胞。第二次急性應(yīng)激引起脾臟單核細(xì)胞大量釋放，并聚集到大腦，導(dǎo)致焦慮癥復(fù)發(fā)。脾臟單核細(xì)胞的釋放是應(yīng)激敏化的重要組成部分?？偨Y(jié)機(jī)體對(duì)于應(yīng)激的適應(yīng)性機(jī)制以及