2022光子外放射技術(shù)在肝細(xì)胞癌局部治療中的作用(全文)

2022光子外放射技術(shù)在肝細(xì)胞癌局部治療中的作用（全文）放射治療（簡稱放療）是利用放射線對腫瘤細(xì)胞的DNA進(jìn)行破壞，達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。它是惡性腫瘤三大治療手段之一，即手術(shù)、放療和藥物治療。放療分為外放療和內(nèi)放療，外放療則是利用射線的穿透作用，從體外射入體內(nèi)的腫瘤組織。外放療分為光子和粒子線兩種模式的治療，《國際肝病》特邀復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放療科曾昭沖教授介紹光子的外放療在肝細(xì)胞癌局部治療中的作用。一、小肝癌或早期肝癌：立體定向放療2010年以來，小肝癌立體定向放療的報(bào)道不斷增多。不同病期的小肝癌（包括復(fù)發(fā)或殘存），其3年生存率54%～70%，對于早期肝癌患者（首診首治），其5年生存率達(dá)到70%～80%，和外科手術(shù)切除相似。目前已經(jīng)有多項(xiàng)多中心回顧性臨床研究報(bào)道了這方面的內(nèi)容。由亞太原發(fā)性肝癌專家委員會（APPLE）肝癌放療協(xié)作組聯(lián)合研究的課題“亞洲地區(qū)肝細(xì)胞癌立體定向放療與射頻消融比較”，收集了亞洲7家大型醫(yī)院2064例肝細(xì)胞癌，其中1568例患者接受射頻消融，496例患者接受立體定向放療，采用傾向性評分匹配法（PSM），篩選出313對進(jìn)行比較。結(jié)果顯示立體定向放療較射頻消融的腫瘤局部控制率更好，3年局部復(fù)發(fā)率分別為21%和28%（P＜0.001）。分層分析顯示腫瘤最大徑＞3cm、腫瘤位于膈肌下方、介入栓塞后復(fù)發(fā)者，接受立體定向放療局部控制率更佳。目前認(rèn)為，立體定向放療最佳適應(yīng)證是小于5cm的小肝癌。對于鄰近消化道的腫瘤病灶，進(jìn)行立體定向放療，存在腸穿孔、出血、潰瘍等風(fēng)險(xiǎn)，對這些患者實(shí)施該技術(shù)須謹(jǐn)慎。二、大肝癌：鞏固肝內(nèi)腫瘤的介入治療效果或轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除對局限于肝內(nèi)不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌，首選肝動脈栓塞化療（TACE，介入），但是介入栓塞很難達(dá)到腫瘤完全缺血壞死。20世紀(jì)90年代，三維適形放療普及，放療科醫(yī)生可以根據(jù)CT上腫瘤的位置，設(shè)計(jì)針對肝內(nèi)腫瘤的局部放療。臨床放射生物學(xué)理論認(rèn)為，介入治療使肝內(nèi)腫瘤部分缺血縮小，降低了腫瘤負(fù)荷，使同樣的放療劑量可以達(dá)到更高的腫瘤控制率。Huo和Eslick收集25項(xiàng)臨床研究進(jìn)行Meta分析，共納入2577例不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌，比較單純介入與介入結(jié)合放療的臨床治療效果。結(jié)果顯示，接受介入結(jié)合放療的患者，其長期生存期獲益更大，2、3、4、5年的合并優(yōu)勢比（pooledoddsratios）分別是1.55、1.91、3.01、3.98。該研究結(jié)論是對于中晚期肝細(xì)胞癌，相比于單純介入治療，介入聯(lián)合外放療可以明顯提高總體生存率，尤其是長期生存率。三、合并門靜脈和（或）下腔靜脈癌栓接受外放療：圍手術(shù)期放療或姑息放療1、術(shù)前新輔助放療臨床研究結(jié)果顯示，肝細(xì)胞癌患者伴有門靜脈和（或）下腔靜脈癌栓，其肝內(nèi)原發(fā)灶和癌栓對放療都比較敏感，但是，由于正常肝臟對放射的耐受量低，放療往往未能達(dá)到根治目的。此外，門靜脈癌栓?；煊醒?，癌栓受到照射即使完全壞死，血栓尚存于靜脈內(nèi)，門靜脈仍然受阻，影響肝臟的血液供應(yīng)。2019年，我國東方肝膽外科醫(yī)院程樹群教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)在JournalofClinicalOncology雜志發(fā)表了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照研究，研究中可切除的伴門脈癌栓的肝細(xì)胞癌患者被隨機(jī)分為術(shù)前新輔助放療組（82例）和單純手術(shù)切除組（82例）兩組，術(shù)前放療劑量為腫瘤及門脈癌栓18Gy/6Fx，放療后4周左右手術(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：1、2年總體生存率方面，術(shù)前新輔助放療組分別為75.2%和27.4%，單純手術(shù)組分別為43.1%和9.4%，接受新輔助放療的患者生存率顯著提高（P＜0.001）。2、術(shù)后輔助放療東方肝膽外科醫(yī)院2019年報(bào)道，52例肝細(xì)胞癌伴門靜脈癌栓患者隨機(jī)分為手術(shù)組（對照組）和術(shù)后輔助放療組（各26例）。放療組的放射野范圍包括門靜脈主干、腫瘤所在的門靜脈分支以及肝內(nèi)原發(fā)腫瘤的切緣，放療劑量為預(yù)防劑量。結(jié)果顯示術(shù)后輔助放療組和對照組的1、2、3年生存期分別為76.9%比26.9%，19.2%比11.5%，11.5%比0%（P=0.005）。術(shù)后輔助放療明顯優(yōu)于不放療的對照組。3、放療與靶免藥物NRG-RTOG1112試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、前瞻、多中心的臨床研究。比較了單獨(dú)索拉非尼和在索拉非尼的基礎(chǔ)上加入立體定向放療（SBRT），對晚期肝細(xì)胞癌患者生存的改善情況。研究自2013年至2021年于全美23家中心入組177位患者，BCLCC期占82%（74%為肉眼可見的血管癌栓）。服用索拉非尼的有92例，服用索拉非尼結(jié)合SBRT的有85例。中位生存期，索拉非尼組為12.3個(gè)月，索拉非尼+SBRT組為15.8個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.042）。兩組的≥3級不良事件無差別，為42%比48%（P=0.52）。作者的結(jié)論是索拉非尼+SBRT較單純的索拉非尼可改善生存情況，且毒副作用無增加。4、與介入聯(lián)合2018年，JAMAOncology雜志發(fā)表的一項(xiàng)來自韓國Asan醫(yī)院Yoon及其團(tuán)隊(duì)開展的隨機(jī)前瞻、多中心臨床研究結(jié)果。該研究隨機(jī)入組90例影像學(xué)檢查可見的門靜脈癌栓：一組給予介入結(jié)合外放療，介入處理肝內(nèi)病灶、放療處理癌栓及鄰近2cm肝內(nèi)病灶，放療劑量為45Gy，2.5~3Gy/Fx；另一組給予口服索拉非尼，一天兩次，每次400mg。每組各45例。結(jié)果顯示，介入結(jié)合外放療組的中位生存期12.8個(gè)月，索拉非尼組的中位生存期為10.0個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04）。作者的結(jié)論是癌栓患者接受介入結(jié)合局部放療，其療效較單純索拉非尼治療的效果好。5、圖像引導(dǎo)下的調(diào)強(qiáng)放療肝細(xì)胞癌患者伴門靜脈癌栓，往往需要同時(shí)考慮肝內(nèi)原發(fā)灶和門靜脈癌栓病灶的治療，癌栓患者肝內(nèi)病灶往往是多發(fā)，如果用三維適形放療，不規(guī)則病灶或多發(fā)病灶的放療劑量難以達(dá)到均勻分布。如果有圖像引導(dǎo)下的調(diào)強(qiáng)放療，不僅提高放療的精確性，還改善了腫瘤及肝臟的劑量分布。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院于2016報(bào)道了118例肝細(xì)胞癌伴門靜脈或下腔靜脈癌栓患者的回顧性資料。54例接受TOMO-IGRT（基于TOMO的圖像引導(dǎo)下放療），64例接受三維適形放療，兩組患者的臨床基線指標(biāo)無明顯差別。TOMO-IGRT組采用低分割放療，平均放療次數(shù)19.4次，等效生物劑量（BED10）為72.3Gy；三維適形放療組患者采用常規(guī)分割放療，平均放療次數(shù)25.5次，BED1061.5Gy。兩組放療劑量有顯著差別（P＜0.001），兩組患者全肝平均劑量無顯著差別。放療結(jié)果顯示，TOMO-IGRT顯著延長癌栓患者的總體生存期，從10.5個(gè)月提高到15.5個(gè)月（P=0.005）。四、外放療成為肝外轉(zhuǎn)移灶的優(yōu)勢治療手段，圖像引導(dǎo)下的放療提高肝外轉(zhuǎn)移的生存期有了前瞻性或回顧性證據(jù)1、圖像引導(dǎo)下的放療可以提高肝癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的短期生存期復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院回顧性分析了采用不同放療技術(shù)的肝癌伴腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，43例接受TOMO-IGRT，42例接受三維適形放療。TOMO-IGRT組的腫瘤平均放療劑量56Gy/21Fx，BED1067.2Gy；三維適形放療組腫瘤平均放療劑量52Gy/26Fx，BED1063.4Gy。兩組1年生存率為69.1%比38.1%（P=0.006），2年生存率為19.3%比14.5%（P=0.066）。2、與歷史資料對比，TOMO-IGRT提高了肝細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移的生存期復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院總結(jié)45例（195個(gè)肺轉(zhuǎn)移灶）肝癌肺轉(zhuǎn)移患者接TOMO-IGRT治療的資料。13個(gè)病灶（6.7%）完全緩解，137個(gè)病灶（70.3%）部分緩解。中位生存期26.4個(gè)月，2年生存率46.7%。其中23例接受TOMO-IGRT結(jié)合索拉非尼，中位生存期29.6個(gè)月，22例接受單純TOMO-IGRT，中位生存期23個(gè)月（P=0.031）；同時(shí)期18例接受單純索拉非尼治療，中位生存期25.0個(gè)月（P=0.018）。由此可見，TOMO-IGRT對肺轉(zhuǎn)移病灶有劑量學(xué)優(yōu)勢，結(jié)合靶向藥物療效更好。3、與常規(guī)放療比較，圖像引導(dǎo)下放療縮短了肝癌骨轉(zhuǎn)移的放療次數(shù)，放療效果相似復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院開展一項(xiàng)隨機(jī)前瞻的臨床研究（注冊號：ChiCTR-TRC-10000967），比較常規(guī)分割放療與大分割放療肝癌骨轉(zhuǎn)移的效果。92例接受常規(guī)分割放療，91例接受大分割放療。兩組疼痛緩解率分別為96.7%和91.2%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.116），但TOMO-IGRT時(shí)間減半。4、圖像引導(dǎo)下的放療可以提高肝癌腎上腺轉(zhuǎn)移的生存期復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院回顧性分析了81例肝癌伴腎上腺轉(zhuǎn)移患者，63例常規(guī)放療的中位生存期14.3個(gè)月，18例TOMO-IGRT的中位生存期42個(gè)月（P＝0.047）。五、原發(fā)性肝癌放療的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)建設(shè)：提高肝癌治療效果的有效武器隨著腫瘤放射治療技術(shù)的進(jìn)步，放射治療在肝癌的治療領(lǐng)域越來越受到重視，在CSCO肝癌診療指南中，放射治療作為I級專家推薦，是肝癌治療的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)成員，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)包括肝膽外科（普外科）、腫瘤內(nèi)科、介入治療科、影像科、放療科、感染科（肝病科）。其實(shí)，這屬于醫(yī)院層面的肝癌診治的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)。假如確診肝癌并經(jīng)醫(yī)院層面的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)會診后，患者需要接受放療，則自然進(jìn)入了放療科層面的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)。為此，在肝癌放療的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)建設(shè)中，應(yīng)該有兩支平行管理的團(tuán)隊(duì)，