原料藥質(zhì)量控制技術(shù)要求學習體會

原料藥質(zhì)量控制技術(shù)要求學習體會任曉文天津藥物研究院2013.7.2主要內(nèi)容原料藥質(zhì)量控制的意義原料藥質(zhì)量控制內(nèi)容對照品來源及質(zhì)量標準穩(wěn)定性研究總結(jié)原料藥質(zhì)量控制的意義藥品質(zhì)量確保安全性有效性內(nèi)在品質(zhì)關(guān)鍵質(zhì)量標準論證、揭示安全、有效、可控技術(shù)指標體系質(zhì)量標準終點控制、生產(chǎn)過程控制相結(jié)合內(nèi)容藥品質(zhì)量-CMC研究核心

工藝研究結(jié)構(gòu)研究有效期確定貯藏條件包材選擇質(zhì)量標準特性研究藥品質(zhì)量質(zhì)量控制內(nèi)容3.2.S.4.1質(zhì)量標準3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的驗證3.2.S.4.4批檢驗報告3.2.S.4.5質(zhì)量標準制定依據(jù)基本內(nèi)容技術(shù)要求質(zhì)量標準-基本內(nèi)容3.2.S.4.1技術(shù)要求放行標準企業(yè)內(nèi)控標準貨架標準批準或擬定的法定標準放行標準高于貨架標準給藥途徑、制劑不同特點制定相應(yīng)的質(zhì)控要求質(zhì)控水平不低于國內(nèi)外同品種法定標準案例分析案例分析案例分析技術(shù)要求求物料來源及質(zhì)質(zhì)控關(guān)鍵步驟驟及中間間體質(zhì)控控原料藥晶晶型粒度原料藥-物料控制制起始原料料：來源可商商業(yè)化（（2-3家供應(yīng)商商）內(nèi)控標準準及驗證證合成工藝藝殘留溶劑劑潛在雜質(zhì)質(zhì)溶劑及其其他物料料提高收率率、產(chǎn)品品質(zhì)量、、易除去去、易回回收、綠綠色環(huán)保保貴金屬回回收利用用、溶劑劑回收套套用、母母液的回回收套用用3.2.S.2.3物物料控制制其他物料料的質(zhì)控控溶劑質(zhì)控控原料藥-關(guān)鍵中間間體關(guān)鍵工藝藝關(guān)鍵工藝藝對終產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量、工藝藝參數(shù)產(chǎn)產(chǎn)生較大大影響，，設(shè)備參參數(shù)、生生產(chǎn)能力力關(guān)鍵工藝藝步驟及及參數(shù)需需控制投料比、、反應(yīng)溫溫度、時時間、拆拆分劑、、純化條條件等中控方法法反應(yīng)終點點、中間間體質(zhì)控控及簡單單驗證質(zhì)控HPLC測測定含量量，制定定限度雜質(zhì)來源源和去向向案例分析析工藝流程程圖工藝描述述-工藝藝參數(shù)工藝描述述工藝研究究及主要要參數(shù)風風險評估估中間體1有機雜雜質(zhì)列表表分析中間體1小試質(zhì)質(zhì)控中間體1內(nèi)控標標準原料藥-晶型不同溶劑劑結(jié)晶后后晶型對對比制成制劑劑后與原原研溶出出度一致致性研究究晶型穩(wěn)定定性研究究研磨、高高溫、高高濕、光光照放置置10天后測定定晶型長期留樣樣及加速速試驗晶晶型比較較方法電鏡鏡、X-粉末衍射射案例分析析原料藥-粒度激光粒度度分析儀儀測定D90、D50、D10篩分儀篩篩目數(shù)難溶于水水藥物對對粒度控控制一般大于于80目案例分析析分析方法法3.2.S.4.2基本內(nèi)容容制定項目目具體檢檢測方法法質(zhì)量和穩(wěn)穩(wěn)定性研研究中使使用，但但未定入入質(zhì)量標標準分析析方法方法的描描述技術(shù)要求求1檢測操作規(guī)程程和關(guān)鍵鍵點細化、具具體，保保證分析析結(jié)果準準確、可可靠、重重現(xiàn)。分析方法法選擇原原則常規(guī)檢測測項目：：藥典附附錄收載載方法（（水分、、干燥失失重、重重金屬、、熾灼殘殘渣等））有關(guān)物質(zhì)質(zhì)、含量量：HPLC法或TLC法殘留溶劑劑：GC法多種方法法的互補補性案例分析析鹽酸伐昔昔洛韋TLC法—中間體E、副產(chǎn)物物F、GHPLC法—雜質(zhì)A、B、C、D、等7個特定雜雜質(zhì)技術(shù)要求求2單一原料料藥含量量測定采采用容量量法容量法應(yīng)應(yīng)測定的的是有效效的活性性主體部部分，不不是非活活性的酸酸根或金金屬離子子部分NaOH中和滴定定法Or高氯酸非非水滴定定法分析方法法的驗證證3.2.S.4.3基本內(nèi)容容方法學研研究與驗驗證驗證依據(jù)據(jù)：指導導原則、、ChP附錄結(jié)果：方方法、數(shù)數(shù)據(jù)、表表格、圖圖譜技術(shù)要求求方法建立立說明方法法來源及及建立的的研究內(nèi)內(nèi)容國外藥典典同類品品種分析析方法優(yōu)優(yōu)勢和對對比新建方法法為文獻獻或藥典典方法的的修改、、充分依依據(jù)，說說明文獻獻缺陷，，列表說說明。含量測測定方方法驗驗證有關(guān)物物質(zhì)驗驗證異構(gòu)體體方法法驗證證殘留溶溶劑方方法驗驗證案例分分析采用新新建方方法與與USP、EP、ChP方法比比較了了分離離度效效果、、雜質(zhì)質(zhì)個數(shù)數(shù)通過強強制降降解試試驗比比較雜雜質(zhì)個個數(shù)及及雜質(zhì)質(zhì)總量量分離度度效能能比較較新方法法與USP方法雜雜質(zhì)檢檢出效效能比比較雜質(zhì)控控制針針對性性國內(nèi)外外藥典典、國國家標標準最最高要要求控制已已知雜雜質(zhì)、、明確確未知知特定定雜質(zhì)質(zhì)、非非特定定雜質(zhì)質(zhì)及總總雜質(zhì)質(zhì)進行毒毒性雜雜質(zhì)、、一般般雜質(zhì)質(zhì)、新新增雜雜質(zhì)與與超量量雜質(zhì)質(zhì)、特特定雜雜質(zhì)與與非特特定雜雜質(zhì)、、單個個雜質(zhì)質(zhì)與總總雜控控制無法鑒鑒定的的新增增雜質(zhì)質(zhì)和超超量雜雜質(zhì)，，提供結(jié)結(jié)構(gòu)依據(jù)和和可歸歸屬母體體化合合物或或側(cè)鏈鏈有關(guān)物物質(zhì)，，應(yīng)有有方法法可控控潛在雜雜質(zhì)在在成品品中檢檢測匯匯總方法學學驗證證一般般原則則原則上上各檢檢測項項目的的分析析方法法，均均需要要進行行方法法驗證證。根據(jù)檢檢測項項目的的要求求進行行方法驗驗證的的內(nèi)容容結(jié)合所所采用用分析析方法法的特特點確確定。。同一分分析方方法用用于不不同檢檢測項項目有有不同同的驗驗證要要求。。方法學學驗證證項目目與內(nèi)內(nèi)容專屬性性線性、、范圍圍、準準確度度、精精確度度、檢檢測限限、定定量限限、耐耐用性性、系系統(tǒng)適適用性性等。。靈敏度度準確度度精密度度專屬性性鑒別—確證化化合物物特征性性，能與與可能能共存存物或或結(jié)構(gòu)構(gòu)相似似化合合物區(qū)分。雜質(zhì)檢檢查：：典型型圖譜譜分析析并標標注線性：：檢測測響應(yīng)應(yīng)值與與待測測物質(zhì)質(zhì)量之之間成成正比例關(guān)系系的程程度。。范圍:檢測方方法能能達到到一定定精度度、準準確度度和線線性的的高、、低濃濃度或或量的的區(qū)間間，至至少五五個供供試液液濃度度靈敏度試驗中能檢檢測或定量量的最低限限檢測限及定定量限直觀評價、、信噪比、、響應(yīng)值的的標準差和和斜率準確度準確度準確度：測測定結(jié)果與與真實值或或參考值接近程度已知雜質(zhì)：：回收率（（120%）、根據(jù)（（精密度、、專屬性、、線性）推推斷未知雜質(zhì)：：幾種不同同色譜條件件或測定原原理方法的的測定結(jié)果果比對。含量：原料藥：標標準物質(zhì)法法、與已建建立準確度度的另一方方法測定的的結(jié)果比較較、推斷、、加樣回收收率（多組組分原料））。制劑：回收收率、加樣樣回收率、、與另一個個已建立準準確度方法法的測定結(jié)結(jié)果比較。。精密度和耐耐用性精密度：在在測試條件件下，同一一個樣品經(jīng)經(jīng)多次取樣樣測定所得得結(jié)果之間間的接近程程度。SD、RSD和置信區(qū)間間重復性、中中間精密度度耐用性：指指測定條件件有小的變變動時，測測定結(jié)果不不受影響的的承受程度度。HPLC法：流動相相的組成比比例及pH值、不同廠廠家或批號號的色譜柱柱、柱效、、柱溫、流流速等及被被測溶液的的穩(wěn)定性、、樣品提取取的次數(shù)和和時間等。。TLC法：適當改改變展開劑劑比例及pH值，考察耐耐用性。校正因子的的研究、驗驗證與使用用校正因子：：某物質(zhì)（（已知雜質(zhì)質(zhì)）與所選選定的基準準物質(zhì)（主主成分）的的絕對定量校校正因子之之比。校正因子=(A/C)主成分/(A/C)雜質(zhì)加校正因子子的主成分分自身對照照法準確考考慮了雜質(zhì)質(zhì)與主成分分的響應(yīng)因因子的不同同所引起的的測定誤差差。方便標標準物質(zhì)賦賦值信息轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為常數(shù)數(shù)，固化在在質(zhì)量標準準中，不需需長期提供供標準物質(zhì)質(zhì)。嚴格色色譜條件、、檢測波長長、溶劑、、保留時間間…校正因子的的測定標準物質(zhì)雜質(zhì)、主成成分：結(jié)構(gòu)正確，，量值準確確，符合對對照品要求測定方法優(yōu)化確定后后的色譜條條件與標準準方法一致致。溶劑：與優(yōu)優(yōu)化后的流流動相相同同。檢測波長：：標準方法法的檢測波波長，最好好UV吸收峰，避避開吸收值值急劇變化化單點測定法法、三點測測定法、標標準曲線法法計算斜率比比，求出平平均值、RSD，得出相對對校正因子子。儀器代表性性3-5臺不同品牌牌色譜儀測測定結(jié)果平均值校正因子的的驗證標準物質(zhì)量量值確認雜質(zhì)、主成成分標準物物質(zhì)來源、、標定數(shù)據(jù)據(jù)-量值值測測定定及及傳傳遞遞的的準準確確性性。。測定定方方法法的的驗驗證證與經(jīng)經(jīng)驗驗證證的的方方法法一一致致終點點驗驗證證同批批樣樣品品測測定定結(jié)結(jié)果果的的比比較較同批批樣樣品品測測定定結(jié)結(jié)果果比比較較校正正因因子子的的使使用用評估估是是否否需需要要校校正正、、能能否否校校準準0.9-1.1之間間—可不不進進行行校校正正。。0.9-1.1之外外—需校校正正。。0.2-5.0之外外—調(diào)整整（（檢檢測測波波長長等等））；；如如無無法法滿滿足足，，外標標法法已知知雜雜質(zhì)質(zhì)采采用用不不加加校校正正因因子子自自身身對對照照法法，，需需提提供供相相關(guān)關(guān)數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)及及論論證證說說明明作為為常常數(shù)數(shù)，，固固化化于于質(zhì)質(zhì)量量標標準準，，長長期期使使用用采用用標標準準曲曲線線法法，，充充分分考考慮慮各各種種誤誤差差等等影影響響因因素素規(guī)范范驗驗證證，，數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)對對比比建議議由由省省所所進進行行標標定定研研究究或或進進行行針針對對性性技技術(shù)術(shù)復復核核是否否需需要要校校正正提供供詳詳細細研研究究資資料料和和數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)，，說說明明依依據(jù)據(jù)數(shù)據(jù)據(jù)對對比比：：外標標法法、、校校正正因因子子法法、、不不加加校校正正因因子子的的自自身身對對照照法法不同方法對對比批檢驗報告告3.2.S.4.4基本內(nèi)容不少于三批連續(xù)生生產(chǎn)樣品的檢驗報告告。技術(shù)要求樣品應(yīng)能夠夠代表上市產(chǎn)品的質(zhì)量。根據(jù)報告中中的數(shù)據(jù)，，論證說明明工藝、分分析方法、、標準限度度等的可行性、合合理性。案例分析質(zhì)量標準的的依據(jù)3.2.S.4.5基本內(nèi)容標準起草說說明:考察項目設(shè)設(shè)計全面性性、針對性性，方法科科學性和可可行性，限限度制定依依據(jù)和合理理性藥品質(zhì)量的的動態(tài)控制制:放行和貨架架標準項目目、限度設(shè)計計合理性產(chǎn)品質(zhì)量信信息:產(chǎn)品質(zhì)量、、與市售產(chǎn)品對對比研究結(jié)果標準質(zhì)控水水平:與已有標準準、EP、USP、BP等標準的對對比，說明明擬定標準準的質(zhì)控水水平質(zhì)量標準一一般原則安全有效性性:對毒性較大的的雜質(zhì)嚴加控制，，對影響療療效的晶型、粒度度等要重點研研究并加以以控制。先進性:從生產(chǎn)、流流通和臨床床使用各個環(huán)節(jié)了了解影響藥品品質(zhì)量的因因素，制定定檢測項目目和確定合合理的限度度。質(zhì)量可控性性:生產(chǎn)能力、、產(chǎn)品特點點和穩(wěn)定性性、檢測方方法的準確確度和精密密度及安全全性因素，，對質(zhì)量標標準合理可控性作進一步論論證。技術(shù)要求詳細說明研究樣品信信息：自制品的的批數(shù)、批批號、批產(chǎn)產(chǎn)量，原研研對照藥品品的來源、、批號、生生產(chǎn)日期；；對比研究究的項目、、結(jié)果，全全面評估其質(zhì)量量是否“一致”或““等同”。報告產(chǎn)品的的雜質(zhì)譜分析析情況，分析析藥物的降降解途徑；；明確哪些些雜質(zhì)已在在國家標準準、國外藥藥典等標準準中收載，，哪些雜質(zhì)質(zhì)已在本品品質(zhì)量標準準中進行了了控制。從考察項目、、分析方法法和限度三個方面論論述質(zhì)量標標準能否有有效控制藥藥品質(zhì)量。。結(jié)合樣品檢檢測、穩(wěn)定定性考察、、文獻等信信息，說明明放行標準與與貨架期標標準項目與與限度設(shè)置置合理性。列表比較國國家標準、ICH成員國藥典典同品種標標準項目設(shè)設(shè)置、分析析方法、限限度控制等等情況，擬擬定標準的的質(zhì)控水平平不應(yīng)低于于上述質(zhì)量量標準。質(zhì)控水平不不低于國內(nèi)內(nèi)外同（類類）品種法法定標準現(xiàn)行國家標標準中國國藥典注注冊標準國國家相關(guān)關(guān)規(guī)定現(xiàn)現(xiàn)行版ICH成員國藥典典標準USP、BP/EP、JP目前技術(shù)評評審中對該該品種的技技術(shù)要求…案例分析標準項目設(shè)設(shè)置標準要求設(shè)設(shè)置常規(guī)項目根據(jù)產(chǎn)品特特點，確定定針對性項目目檢測項目互互補性，原料和制劑劑關(guān)聯(lián)性根據(jù)研發(fā)過過程變更情情況，進行行相應(yīng)對比研究，驗證可行行性和合理理性標準限度的的確定基于藥品