第十五章腫瘤分子生物學(xué)課件

直接致癌物（directcarcinogen）進(jìn)入機(jī)體后，不需體內(nèi)代謝活化而直接與細(xì)胞生物大分子（DNA，RNA，蛋白質(zhì)）作用而誘導(dǎo)細(xì)胞癌變。各種致癌性烷化劑和金屬致癌物一、概述（一）環(huán)境因素致癌1.化學(xué)物質(zhì)致癌機(jī)制化學(xué)致癌物分直接致癌物和間接致癌物。直接致癌物（directcarcinogen）進(jìn)入機(jī)體后，1間接致癌物（indirectcarcinogen）

這類化合物進(jìn)入機(jī)體后需經(jīng)細(xì)胞內(nèi)微粒體混合功能氧化酶代謝活化后才具有致癌性。

多環(huán)芳烴類、芳香胺類、亞硝胺類、致癌性霉菌毒素和某些食物的熱裂解產(chǎn)物等。間接致癌物（indirectcarcinogen）這類2以氧化過(guò)程為主，形成的終致癌物具有親電子性，能與DNA結(jié)合，造成DNA損傷，引起突變，誘發(fā)腫瘤。以氧化過(guò)程為主，形成的終致癌物具有親電子性，能與DNA結(jié)合，3（2）紫外線照射:形成嘧啶二聚體，皮膚癌2.物理致癌分子機(jī)制（1）離子輻射:x、γ射線→染色體易位點(diǎn)突變→白血病.（2）紫外線照射:形成嘧啶二聚體，皮膚癌2.物理致癌分子機(jī)制4（1）DNA致瘤病毒：人乳頭狀病毒（HPV）生殖器區(qū)域鱗癌

EBV:淋巴瘤、鼻咽癌

HBV:肝細(xì)胞性肝癌

通過(guò)活化細(xì)胞癌基因、滅活抑癌基因或調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮致癌作用。3.病毒致癌（1）DNA致瘤病毒：人乳頭狀病毒（HPV）3.病毒致癌5（2）RNA致瘤病毒:

T細(xì)胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV-1）→淋巴瘤。

主要通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞癌基因和插入活化細(xì)胞癌基因等機(jī)制使宿主細(xì)胞癌變。（2）RNA致瘤病毒:6（二）腫瘤發(fā)生的遺傳機(jī)制

腫瘤的發(fā)生不僅與環(huán)境因素有關(guān)，也與遺傳因素有關(guān)。存在某些遺傳缺陷即生殖細(xì)胞突變或基因多態(tài)性改變的個(gè)體在相同條件下具有更易發(fā)生腫瘤的傾向性稱為腫瘤遺傳易感性。腫瘤遺傳易感性反映了遺傳變異對(duì)環(huán)境致癌因素的敏感程度，彰顯出腫瘤發(fā)生是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果。（二）腫瘤發(fā)生的遺傳機(jī)制腫瘤的發(fā)生不僅與環(huán)境因素71971年，AlfredKnudson提出二次突變假說(shuō)。連續(xù)兩次基因突變使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。生殖細(xì)胞突變+體細(xì)胞突變遺傳性腫瘤正常體細(xì)胞兩次突變散發(fā)性腫瘤1.二次突變假說(shuō)1971年，AlfredKnudson提出二次突變假說(shuō)。820世紀(jì)80年代后期，人們發(fā)現(xiàn)Rb患者外周血淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞存在13號(hào)染色體長(zhǎng)臂部分缺失的基礎(chǔ)上成功分離到Rb1的mRNA并完成了序列分析。取得了癌變機(jī)理研究的重大突破。20世紀(jì)80年代后期，人們發(fā)現(xiàn)Rb患者外周血淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)9這一理論突破的重要意義1、證明克努森提出二次突變假說(shuō)的正確性。2、為腫瘤易感基因的染色體定位提供了理論與實(shí)驗(yàn)依據(jù)3、開(kāi)創(chuàng)了抑癌基因參與腫瘤發(fā)生研究的先例4、使Rb疾病預(yù)防、預(yù)測(cè)和早期診斷成為可能這一理論突破的重要意義1、證明克努森提出二次突變假說(shuō)的正確性102、腫瘤易感基因

腫瘤易感基因是指通過(guò)遺傳獲得的，在細(xì)胞癌變中起關(guān)鍵作用，對(duì)環(huán)境致癌因素敏感性增高，以及利于癌變克隆選擇和生長(zhǎng)的突變基因。這類基因?qū)е聰y帶者對(duì)腫瘤發(fā)生的易感性增強(qiáng)。研究較清楚的、數(shù)量較多的是一些抑癌基因。至今已克隆30個(gè)腫瘤易感基因。2、腫瘤易感基因腫瘤易感基因是指通過(guò)遺傳獲得的，在11（三）癌變多階段的分子基礎(chǔ)癌變過(guò)程大致分激發(fā)、促進(jìn)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移等“多階段”；腫瘤病理學(xué)將癌變病理過(guò)程的增生、不典型增生、原位癌、侵潤(rùn)癌等序貫性、演進(jìn)性變化列為“多階段”證據(jù)；癌基因、抑癌基因、DNA錯(cuò)配修復(fù)基因的時(shí)序性變化和交替作用則從分子水平闡明了癌變的“多階段”發(fā)展的本質(zhì)。（三）癌變多階段的分子基礎(chǔ)癌變過(guò)程大致分激發(fā)、促進(jìn)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)12結(jié)腸癌發(fā)生演進(jìn)分子模型

突變突變突變ＡＰＣＤＮＡＫ－rasＤＣＣp５３轉(zhuǎn)移ＬＯＨ甲基化突變ＬＯＨＬＯＨ相關(guān)基因

（5q）（12p）（18q）（17p）

結(jié)腸腺

早期腺瘤中期腺瘤

晚期腺瘤

結(jié)腸癌

轉(zhuǎn)移

上皮增生<1cm

>1cm無(wú)灶

>1cm有灶結(jié)腸癌發(fā)生演進(jìn)分子模型13

結(jié)腸癌發(fā)生的分子事件結(jié)腸癌發(fā)生的分子事件14二、癌基因（一）基本概念

癌基因是存在于病毒或細(xì)胞基因組中的一類在一定條件下能使正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列。根據(jù)其來(lái)源不同分病毒癌基因(viraloncogene,v-onc)和細(xì)胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)二、癌基因（一）基本概念151.病毒癌基因致瘤病毒中存在的某些核苷酸序列稱為癌基因,即病毒癌基因(v-onc)病毒癌基因：

RNA病毒癌基因人類T淋巴性病毒Ⅰ(HTLV-Ⅰ)DNA病毒癌基因EBV,HSV,HCMV,Ad習(xí)慣上,將逆轉(zhuǎn)錄病毒上所含的致癌基因稱為v-onc，而將宿主細(xì)胞基因組中的同源基因稱為原癌基因或細(xì)胞癌基因。1.病毒癌基因致瘤病毒中存在的某些核苷酸序列稱為癌基因,即病162.細(xì)胞癌基因1972年Bishop通過(guò)核酸分子雜交法證實(shí)：幾乎在所有高等動(dòng)物細(xì)胞基因組中，都有和v-onc相似的DNA序列這些序列是細(xì)胞基因組的成員之一，其編碼的產(chǎn)物具有重要的功能2.細(xì)胞癌基因1972年Bishop通過(guò)核酸分子雜交法證實(shí)17

細(xì)胞癌基因是指真核細(xì)胞中存在的一段核苷酸序列，這段核苷酸序列在正常細(xì)胞中以非激活形式存在，故又稱原癌基因(proto-onc)。細(xì)胞癌基因在正常情況下的表達(dá)有時(shí)間、空間限制，表達(dá)產(chǎn)物參與細(xì)胞分化、增殖。在某些特定條件下激活可致癌變。原癌基因具有內(nèi)含子和外顯子細(xì)胞癌基因是指真核細(xì)胞中存在的一段核苷酸序列183.癌基因的命名用3個(gè)斜體小寫(xiě)字母表示，如、src、abl、ras等

病毒癌基因：在其名稱前冠以前綴“v”，如v-ras，

細(xì)胞癌基因：在其名稱前冠以前綴“c”，如c-ras。3.癌基因的命名用3個(gè)斜體小寫(xiě)字母表示，如、src、abl19（二）癌基因的分類與功能按癌基因的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、亞細(xì)胞定位以及功能的相似性分六類：生長(zhǎng)因子類生長(zhǎng)因子受體非受體酪氨酸蛋白激酶類GTP結(jié)合蛋白類絲氨酸/蘇氨酸激酶類核內(nèi)蛋白質(zhì)類（二）癌基因的分類與功能按癌基因的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、亞細(xì)胞定位以及201.生長(zhǎng)因子功能：通過(guò)癌編碼生長(zhǎng)因子樣活性物質(zhì)，刺激細(xì)胞分裂，直接參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)。2.生長(zhǎng)因子受體功能：癌基因分別與一些受體基因具有不同程度的同源性，其表達(dá)產(chǎn)物具有相似的功能。其功能主要包括四個(gè)方面：1.生長(zhǎng)因子功能：通過(guò)癌編碼生長(zhǎng)因子樣活性物質(zhì)，刺激細(xì)胞分裂213.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子功能：①非受體酪氨酸蛋白激酶：某些酶蛋白磷酸化(ser)②GTP結(jié)合蛋白:細(xì)胞增殖、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起樞紐作用。③絲/蘇氨酸蛋白激酶:與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān)。4.轉(zhuǎn)錄因子功能:結(jié)合DNA發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用,甚至影響復(fù)制。3.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子功能：22(三)癌基因的活化機(jī)制

原癌基因正常情況下行使正常的調(diào)控功能,在某些特定因素作用下,其結(jié)構(gòu)或調(diào)控發(fā)生異常,使之激活才具有致癌活性活化機(jī)制：1.基因突變膀胱癌細(xì)胞株EJ和T24中,點(diǎn)突變激活C-rasH癌基因,造成細(xì)胞癌基因大量表達(dá)2.基因重排染色體異位burkitt淋巴瘤t(8;14)8q24→14q32C-myc被激活(三)癌基因的活化機(jī)制原癌基因正常情況下行使正常的233.基因擴(kuò)增原癌基因復(fù)制多個(gè)拷貝4.基因低/去甲基化5.調(diào)節(jié)序列的插入啟動(dòng)子，增強(qiáng)子癌變的發(fā)生是多階段，不同階段相繼或同時(shí)使不同癌基因激活3.基因擴(kuò)增原癌基因復(fù)制多個(gè)拷貝24三、抑癌基因(tumorsuppressorgene)（一）基本概念

抑癌基因是存在于細(xì)胞基因組內(nèi)的一類能抑制細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列。確定一個(gè)抑癌基因須符合三個(gè)基本條件：①惡性腫瘤中存在該基因的結(jié)構(gòu)改變或表達(dá)缺陷②惡性腫瘤對(duì)應(yīng)的正常組織必須有該基因的正常表達(dá)③野生型基因?qū)朐摶虍惓５哪[瘤細(xì)胞可部分或完全抑制其惡性表型。三、抑癌基因(tumorsuppressorgene)（25抑癌基因存在的證據(jù)細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)---1969年，HenryHarrisd等將腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞融合，觀察雜合子細(xì)胞形態(tài)特征與生長(zhǎng)特性---絕大多數(shù)雜合子細(xì)胞不在具有成瘤能力，但仍與正常細(xì)胞不同：不貼壁與不密度依賴雜合子細(xì)胞丟失正常細(xì)胞某些染色體時(shí)，恢復(fù)惡性生長(zhǎng)（Hela+長(zhǎng)纖維細(xì)胞/11號(hào)染色體）抑癌基因存在的證據(jù)細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)---1969年，Henry26二次突變假說(shuō)等位基因之一突變來(lái)自親體，第二次突變是體細(xì)胞突變，純合缺陷導(dǎo)致腫瘤二次突變假說(shuō)等位基因之一突變來(lái)自親體，第二次突變是體細(xì)胞突變27遺傳性腫瘤細(xì)胞中，特定染色體或染色體的某一部分丟失，丟失的這一部分可能對(duì)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化有抑制作用，因此推測(cè)在此染色體上存在抑癌基因。1986年，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,Rb)隱性癌基因Rb被克隆并測(cè)序,抑癌基因首次被證實(shí)。已發(fā)現(xiàn)的抑癌基因有10余種,都是通過(guò)缺失或失活而致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的。遺傳性腫瘤細(xì)胞中，特定染色體或染色體的某一部分丟失，丟失的這28（三）抑癌基因的生理功能(1)誘導(dǎo)終末分化(2)維持基因穩(wěn)定(3)觸發(fā)衰老，誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡(4)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)(5)抑制蛋白激酶活性(6)改變DNA甲基化酶活性(7)調(diào)節(jié)組織蛋白酶活性(8)調(diào)節(jié)血管形成(9)促進(jìn)細(xì)胞間聯(lián)系（三）抑癌基因的生理功能(1)誘導(dǎo)終末分化29（四）抑癌基因的失活機(jī)制1.點(diǎn)突變2.等位基因丟失分純合性丟失和雜合性丟失，是抑癌基因失活的一種重要方式。純合性丟失指兩個(gè)等位基因均發(fā)生丟失；雜合性丟失是指呈雜合狀態(tài)的基因位點(diǎn)上一個(gè)等位基因位點(diǎn)的丟失。3.與癌基因產(chǎn)物結(jié)合4.高甲基化（四）抑癌基因的失活機(jī)制1.點(diǎn)突變301、Rb基因定位于13p14，編碼105kDa的核內(nèi)磷酸化蛋白。是第一個(gè)被克隆的抑癌基因，通過(guò)抑制一系列能夠?qū)е抡＜?xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的癌基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)而發(fā)揮作用。（五）抑癌基因的抑癌機(jī)制1、Rb基因（五）抑癌基因的抑癌機(jī)制31G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNAPRb蛋白特異轉(zhuǎn)錄因子G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA322.p53基因定位于17p13.1，編碼53kDa的核內(nèi)磷酸化蛋白,野生型p53基因稱為抑癌基因,正常p53的生物功能好似“分子警察”:G1期檢查DNA損傷點(diǎn),監(jiān)視細(xì)胞基因組的完整性.如有損傷,P53蛋白阻止DNA復(fù)制,以提供足夠的時(shí)間讓損傷DNA修復(fù).如果修復(fù)失敗,P53蛋白則引發(fā)細(xì)胞程序性死亡,阻止具有基因損傷、可能誘發(fā)癌變的細(xì)胞產(chǎn)生。2.p53基因定位于17p13.1，編碼53kDa的核內(nèi)磷酸33P53蛋白解鏈酶復(fù)制因子AP21蛋白細(xì)胞停滯于G1期細(xì)胞調(diào)亡酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復(fù)修復(fù)失敗P53蛋白解鏈酶復(fù)制因子AP21蛋白細(xì)胞停滯于G1期細(xì)胞調(diào)亡34P53基因突變不僅失去野生型p53抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因功能。突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結(jié)合，形成的這種寡聚蛋白不能結(jié)合DNA，使得一些癌變基因轉(zhuǎn)錄失控導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。P53基因突變不僅失去野生型p53抑制腫瘤增殖的作用，而且突353.p16基因

p16基因定位于人染色體9p21，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生960bp的mRNA，單一ORF為444bp，編碼由148個(gè)氨基酸組成的分子量15.8kDa的蛋白質(zhì)。p16基因的異常主要表現(xiàn)為基因丟失，其抑癌機(jī)制主要源于其抑制CDK4/CDK6兩種蛋白激酶的活性。降低或阻斷CDK4/CDK6對(duì)pRB蛋白的磷酸化修飾，轉(zhuǎn)錄因子E2F不能從與pRB的結(jié)合中解離而抑制細(xì)胞周期進(jìn)程。3.p16基因p16基因定位于人染色體9p21，轉(zhuǎn)錄36謝謝！供婁浪頹藍(lán)辣襖駒靴鋸瀾互慌仲寫(xiě)繹衰斡染圾明將呆則孰盆瘸砒腥悉漠塹脊髓灰質(zhì)炎(講課2019)脊髓灰質(zhì)炎(講課2019)謝謝！供婁浪頹藍(lán)辣襖駒靴鋸瀾互慌仲寫(xiě)繹衰斡染圾明將呆則孰盆瘸37供婁浪頹藍(lán)辣襖駒靴鋸瀾互慌仲寫(xiě)繹衰斡染圾明將呆則孰盆瘸砒腥悉漠塹脊髓灰質(zhì)炎(講課2019)脊髓灰質(zhì)炎(講課2019)供婁浪頹藍(lán)辣襖駒靴鋸瀾互慌仲寫(xiě)繹衰斡染圾明將呆則孰盆瘸砒腥悉38直接致癌物（directcarcinogen）進(jìn)入機(jī)體后，不需體內(nèi)代謝活化而直接與細(xì)胞生物大分子（DNA，RNA，蛋白質(zhì)）作用而誘導(dǎo)細(xì)胞癌變。各種致癌性烷化劑和金屬致癌物一、概述（一）環(huán)境因素致癌1.化學(xué)物質(zhì)致癌機(jī)制化學(xué)致癌物分直接致癌物和間接致癌物。直接致癌物（directcarcinogen）進(jìn)入機(jī)體后，39間接致癌物（indirectcarcinogen）

這類化合物進(jìn)入機(jī)體后需經(jīng)細(xì)胞內(nèi)微粒體混合功能氧化酶代謝活化后才具有致癌性。

多環(huán)芳烴類、芳香胺類、亞硝胺類、致癌性霉菌毒素和某些食物的熱裂解產(chǎn)物等。間接致癌物（indirectcarcinogen）這類40以氧化過(guò)程為主，形成的終致癌物具有親電子性，能與DNA結(jié)合，造成DNA損傷，引起突變，誘發(fā)腫瘤。以氧化過(guò)程為主，形成的終致癌物具有親電子性，能與DNA結(jié)合，41（2）紫外線照射:形成嘧啶二聚體，皮膚癌2.物理致癌分子機(jī)制（1）離子輻射:x、γ射線→染色體易位點(diǎn)突變→白血病.（2）紫外線照射:形成嘧啶二聚體，皮膚癌2.物理致癌分子機(jī)制42（1）DNA致瘤病毒：人乳頭狀病毒（HPV）生殖器區(qū)域鱗癌

EBV:淋巴瘤、鼻咽癌

HBV:肝細(xì)胞性肝癌

通過(guò)活化細(xì)胞癌基因、滅活抑癌基因或調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮致癌作用。3.病毒致癌（1）DNA致瘤病毒：人乳頭狀病毒（HPV）3.病毒致癌43（2）RNA致瘤病毒:

T細(xì)胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV-1）→淋巴瘤。

主要通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞癌基因和插入活化細(xì)胞癌基因等機(jī)制使宿主細(xì)胞癌變。（2）RNA致瘤病毒:44（二）腫瘤發(fā)生的遺傳機(jī)制

腫瘤的發(fā)生不僅與環(huán)境因素有關(guān)，也與遺傳因素有關(guān)。存在某些遺傳缺陷即生殖細(xì)胞突變或基因多態(tài)性改變的個(gè)體在相同條件下具有更易發(fā)生腫瘤的傾向性稱為腫瘤遺傳易感性。腫瘤遺傳易感性反映了遺傳變異對(duì)環(huán)境致癌因素的敏感程度，彰顯出腫瘤發(fā)生是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果。（二）腫瘤發(fā)生的遺傳機(jī)制腫瘤的發(fā)生不僅與環(huán)境因素451971年，AlfredKnudson提出二次突變假說(shuō)。連續(xù)兩次基因突變使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。生殖細(xì)胞突變+體細(xì)胞突變遺傳性腫瘤正常體細(xì)胞兩次突變散發(fā)性腫瘤1.二次突變假說(shuō)1971年，AlfredKnudson提出二次突變假說(shuō)。4620世紀(jì)80年代后期，人們發(fā)現(xiàn)Rb患者外周血淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞存在13號(hào)染色體長(zhǎng)臂部分缺失的基礎(chǔ)上成功分離到Rb1的mRNA并完成了序列分析。取得了癌變機(jī)理研究的重大突破。20世紀(jì)80年代后期，人們發(fā)現(xiàn)Rb患者外周血淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)47這一理論突破的重要意義1、證明克努森提出二次突變假說(shuō)的正確性。2、為腫瘤易感基因的染色體定位提供了理論與實(shí)驗(yàn)依據(jù)3、開(kāi)創(chuàng)了抑癌基因參與腫瘤發(fā)生研究的先例4、使Rb疾病預(yù)防、預(yù)測(cè)和早期診斷成為可能這一理論突破的重要意義1、證明克努森提出二次突變假說(shuō)的正確性482、腫瘤易感基因

腫瘤易感基因是指通過(guò)遺傳獲得的，在細(xì)胞癌變中起關(guān)鍵作用，對(duì)環(huán)境致癌因素敏感性增高，以及利于癌變克隆選擇和生長(zhǎng)的突變基因。這類基因?qū)е聰y帶者對(duì)腫瘤發(fā)生的易感性增強(qiáng)。研究較清楚的、數(shù)量較多的是一些抑癌基因。至今已克隆30個(gè)腫瘤易感基因。2、腫瘤易感基因腫瘤易感基因是指通過(guò)遺傳獲得的，在49（三）癌變多階段的分子基礎(chǔ)癌變過(guò)程大致分激發(fā)、促進(jìn)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移等“多階段”；腫瘤病理學(xué)將癌變病理過(guò)程的增生、不典型增生、原位癌、侵潤(rùn)癌等序貫性、演進(jìn)性變化列為“多階段”證據(jù)；癌基因、抑癌基因、DNA錯(cuò)配修復(fù)基因的時(shí)序性變化和交替作用則從分子水平闡明了癌變的“多階段”發(fā)展的本質(zhì)。（三）癌變多階段的分子基礎(chǔ)癌變過(guò)程大致分激發(fā)、促進(jìn)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)50結(jié)腸癌發(fā)生演進(jìn)分子模型

突變突變突變ＡＰＣＤＮＡＫ－rasＤＣＣp５３轉(zhuǎn)移ＬＯＨ甲基化突變ＬＯＨＬＯＨ相關(guān)基因

（5q）（12p）（18q）（17p）

結(jié)腸腺

早期腺瘤中期腺瘤

晚期腺瘤

結(jié)腸癌

轉(zhuǎn)移

上皮增生<1cm

>1cm無(wú)灶

>1cm有灶結(jié)腸癌發(fā)生演進(jìn)分子模型51

結(jié)腸癌發(fā)生的分子事件結(jié)腸癌發(fā)生的分子事件52二、癌基因（一）基本概念

癌基因是存在于病毒或細(xì)胞基因組中的一類在一定條件下能使正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列。根據(jù)其來(lái)源不同分病毒癌基因(viraloncogene,v-onc)和細(xì)胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)二、癌基因（一）基本概念531.病毒癌基因致瘤病毒中存在的某些核苷酸序列稱為癌基因,即病毒癌基因(v-onc)病毒癌基因：

RNA病毒癌基因人類T淋巴性病毒Ⅰ(HTLV-Ⅰ)DNA病毒癌基因EBV,HSV,HCMV,Ad習(xí)慣上,將逆轉(zhuǎn)錄病毒上所含的致癌基因稱為v-onc，而將宿主細(xì)胞基因組中的同源基因稱為原癌基因或細(xì)胞癌基因。1.病毒癌基因致瘤病毒中存在的某些核苷酸序列稱為癌基因,即病542.細(xì)胞癌基因1972年Bishop通過(guò)核酸分子雜交法證實(shí)：幾乎在所有高等動(dòng)物細(xì)胞基因組中，都有和v-onc相似的DNA序列這些序列是細(xì)胞基因組的成員之一，其編碼的產(chǎn)物具有重要的功能2.細(xì)胞癌基因1972年Bishop通過(guò)核酸分子雜交法證實(shí)55

細(xì)胞癌基因是指真核細(xì)胞中存在的一段核苷酸序列，這段核苷酸序列在正常細(xì)胞中以非激活形式存在，故又稱原癌基因(proto-onc)。細(xì)胞癌基因在正常情況下的表達(dá)有時(shí)間、空間限制，表達(dá)產(chǎn)物參與細(xì)胞分化、增殖。在某些特定條件下激活可致癌變。原癌基因具有內(nèi)含子和外顯子細(xì)胞癌基因是指真核細(xì)胞中存在的一段核苷酸序列563.癌基因的命名用3個(gè)斜體小寫(xiě)字母表示，如、src、abl、ras等

病毒癌基因：在其名稱前冠以前綴“v”，如v-ras，

細(xì)胞癌基因：在其名稱前冠以前綴“c”，如c-ras。3.癌基因的命名用3個(gè)斜體小寫(xiě)字母表示，如、src、abl57（二）癌基因的分類與功能按癌基因的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、亞細(xì)胞定位以及功能的相似性分六類：生長(zhǎng)因子類生長(zhǎng)因子受體非受體酪氨酸蛋白激酶類GTP結(jié)合蛋白類絲氨酸/蘇氨酸激酶類核內(nèi)蛋白質(zhì)類（二）癌基因的分類與功能按癌基因的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、亞細(xì)胞定位以及581.生長(zhǎng)因子功能：通過(guò)癌編碼生長(zhǎng)因子樣活性物質(zhì)，刺激細(xì)胞分裂，直接參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)。2.生長(zhǎng)因子受體功能：癌基因分別與一些受體基因具有不同程度的同源性，其表達(dá)產(chǎn)物具有相似的功能。其功能主要包括四個(gè)方面：1.生長(zhǎng)因子功能：通過(guò)癌編碼生長(zhǎng)因子樣活性物質(zhì)，刺激細(xì)胞分裂593.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子功能：①非受體酪氨酸蛋白激酶：某些酶蛋白磷酸化(ser)②GTP結(jié)合蛋白:細(xì)胞增殖、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起樞紐作用。③絲/蘇氨酸蛋白激酶:與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān)。4.轉(zhuǎn)錄因子功能:結(jié)合DNA發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用,甚至影響復(fù)制。3.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子功能：60(三)癌基因的活化機(jī)制

原癌基因正常情況下行使正常的調(diào)控功能,在某些特定因素作用下,其結(jié)構(gòu)或調(diào)控發(fā)生異常,使之激活才具有致癌活性活化機(jī)制：1.基因突變膀胱癌細(xì)胞株EJ和T24中,點(diǎn)突變激活C-rasH癌基因,造成細(xì)胞癌基因大量表達(dá)2.基因重排染色體異位burkitt淋巴瘤t(8;14)8q24→14q32C-myc被激活(三)癌基因的活化機(jī)制原癌基因正常情況下行使正常的613.基因擴(kuò)增原癌基因復(fù)制多個(gè)拷貝4.基因低/去甲基化5.調(diào)節(jié)序列的插入啟動(dòng)子，增強(qiáng)子癌變的發(fā)生是多階段，不同階段相繼或同時(shí)使不同癌基因激活3.基因擴(kuò)增原癌基因復(fù)制多個(gè)拷貝62三、抑癌基因(tumorsuppressorgene)（一）基本概念

抑癌基因是存在于細(xì)胞基因組內(nèi)的一類能抑制細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列。確定一個(gè)抑癌基因須符合三個(gè)基本條件：①惡性腫瘤中存在該基因的結(jié)構(gòu)改變或表達(dá)缺陷②惡性腫瘤對(duì)應(yīng)的正常組織必須有該基因的正常表達(dá)③野生型基因?qū)朐摶虍惓５哪[瘤細(xì)胞可部分或完全抑制其惡性表型。三、抑癌基因(tumorsuppressorgene)（63抑癌基因存在的證據(jù)細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)---1969年，HenryHarrisd等將腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞融合，觀察雜合子細(xì)胞形態(tài)特征與生長(zhǎng)特性---絕大多數(shù)雜合子細(xì)胞不在具有成瘤能力，但仍與正常細(xì)胞不同：不貼壁與不密度依賴雜合子細(xì)胞丟失正常細(xì)胞某些染色體時(shí)，恢復(fù)惡性生長(zhǎng)（Hela+長(zhǎng)纖維細(xì)胞/11號(hào)染色體）抑癌基因存在的證據(jù)細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)---1969年，Henry64二次突變假說(shuō)等位基因之一突變來(lái)自親體，第二次突變是體細(xì)胞突變，純合缺陷導(dǎo)致腫瘤二次突變假說(shuō)等位基因之一突變來(lái)自親體，第二次突變是體細(xì)胞突變65遺傳性腫瘤細(xì)胞中，特定染色體或染色體的某一部分丟失，丟失的這一部分可能對(duì)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化有抑制作用，因此推測(cè)在此染色體上存在抑癌基因。1986年，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,Rb)隱性癌基因Rb被克隆并測(cè)序,抑癌基因首次被證實(shí)。已發(fā)現(xiàn)的抑癌基因有10余種,都是通過(guò)缺失或失活而致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的。遺傳性腫瘤細(xì)胞中，特定染色體或染色體的某一部分丟失，丟失的這66（三）抑癌基因的生理功能(1)誘導(dǎo)終末分化(2)維持基因穩(wěn)定(3)觸發(fā)衰老，誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡(4)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)(5)抑制蛋白激酶活性(6)改變DNA甲基化酶活性(7)調(diào)節(jié)組織蛋白酶活性(8)調(diào)節(jié)血管形成(9)促進(jìn)細(xì)胞間聯(lián)系（三）抑癌基因的生理功能(1)誘導(dǎo)終末分化67（四）抑癌基因的失活機(jī)制1.點(diǎn)突變2.等位基因丟失分純合性丟失和雜合性丟失，是抑癌基因失活的一種重要方式。純合性丟失指兩個(gè)等位基因均發(fā)生丟失；雜合性丟失是指呈雜合狀態(tài)的基因位點(diǎn)上一個(gè)等位基