制劑研發(fā)與申報-課件

制劑研發(fā)與申報ppt課件制劑研發(fā)與申報ppt課件1

一、概述

二、要求與問題淺析三、小結(jié)

主要內(nèi)容一、概述主要內(nèi)容2制劑研發(fā)與申報-課件3制劑研發(fā)與申報-課件4

《藥品注冊管理辦法》

第十二條新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。

5

第四十七條對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)當采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。

改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請，應(yīng)當由具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外。《藥品注冊管理辦法》

第四十七條對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請6

《藥品注冊管理辦法》

附件1中藥、天然藥物制劑應(yīng)當提供處方來源和選題依據(jù)，國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述，以及對該品種創(chuàng)新性、可行性、劑型的合理性和臨床使用的必要性等的分析，包括和已有國家標準的同類品種的比較…

7

1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：……2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：……4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑?；幓?

1.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。4.藥材新的藥用部位及其制劑。5.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6.未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑。7.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9.仿制藥。中藥中藥9

制劑研發(fā)涉及類別

化學藥品-1、2、5中藥、天然藥物-1、5、6、7、8

10

不同類別制劑

研發(fā)思路

化學藥品

–1類：多途徑選擇-2類：原途徑的改變-5類：途徑不改變

不同類別制劑11

不同類別制劑

研發(fā)思路

中藥、天然藥物

–1、5、6類：多途徑選擇-7類：原途徑的改變-8類：途徑不改變

不同類別制劑12特殊制劑

-申報主體：企業(yè)、研究單位-新藥證書：靶向制劑、緩釋制劑等

-監(jiān)測期：特殊劑型-3年

鼓勵創(chuàng)新政策引導

特殊制劑鼓勵創(chuàng)新政策13一般制劑申報主體：生產(chǎn)企業(yè)

新藥證書、監(jiān)測期：無延長審評時限：160日采用新技術(shù)：提高質(zhì)量、安全與原劑型比：明顯的臨床優(yōu)勢避免簡單重復政策引導

一般制劑政策14

立題依據(jù)必要性順應(yīng)性科學性審評重點立必要性順應(yīng)性科學性審評重點15

一、概述

二、要求與問題淺析三、小結(jié)

主要內(nèi)容一、概述主要內(nèi)容16

多途徑選擇制劑

-1類（中、化）新藥原途徑改變的制劑

-2（化）、7（中）類新藥不改變途徑的制劑

-5（化）、8（中）類新藥

重點介紹重點介紹17

------------------------------------------制劑類型研發(fā)思路-------------------------------------創(chuàng)新制劑多途徑、多劑型改途徑新制劑與原途徑比較優(yōu)勢不改途徑新制劑與原劑型比較優(yōu)勢-------------------------------------不同制劑研發(fā)思路

18

多途徑選擇制劑

化藥1類中藥、天然藥物1類

完全創(chuàng)新完全創(chuàng)新19

擇宜

創(chuàng)新性風險

涉及環(huán)節(jié)多

早期PK/PD

多條路探索

制劑選擇原則

理化特性疾病需求有效安全順應(yīng)性佳難易程度完全創(chuàng)新

擇宜

創(chuàng)新性風險

涉及環(huán)節(jié)多20

范例FDA2006年批準植物藥Veregen

1906年頒布藥品法后首個上市局部治療外用植物藥軟膏

用于18歲及以上年齡、免疫力正常并患有外生殖器和肛周尖銳濕疣主要有效成分：綠茶葉水提物（15%），一種兒茶素類-占總有效成分的85-95%（重量），其他為綠茶組分的混合物。范例21

1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；

（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復方制劑；（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準的新適應(yīng)癥?；幓?2

化學藥品注冊分類及申報資料要求附件2：四、申報資料項目表及說明5.對用于育齡人群的藥物，應(yīng)當根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點等因素報送相應(yīng)的生殖毒性研究資料。6.對于臨床預期連續(xù)用藥6個月以上（含6個月）或治療慢性復發(fā)性疾病而需經(jīng)常間歇使用的藥物，均應(yīng)提供致癌性試驗或文獻資料；對于下列情況的藥物，需根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點等因素報送致癌試驗或文獻資料：（1）新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的；（2）在長期毒性試驗中發(fā)現(xiàn)有細胞毒作用或者對某些臟器、組織細胞生長有異常促進作用的；（3）致突變試驗結(jié)果為陽性的。化藥化藥23

化學藥品注冊分類及申報資料要求附件2：四、申報資料項目表及說明7.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新藥，如鎮(zhèn)痛藥、抑制藥、興奮藥以及人體對其化學結(jié)構(gòu)具有依賴性傾向的新藥，應(yīng)當報送藥物依賴性試驗資料。8.屬注冊分類1的，一般應(yīng)在重復給藥毒性試驗過程中進行毒代動力學研究?；幓瘜W藥品注冊分類及申報資料要求化藥24

化學藥品注冊分類及申報資料要求附件2：四、申報資料項目表及說明

10.屬注冊分類1中“由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物”，如其組份中不含本說明6所述物質(zhì)，可以免報資料項目23～25。11.屬注冊分類1中“新的復方制劑”，應(yīng)當報送資料項目22。12.屬注冊分類1中“新的復方制劑”，一般應(yīng)提供與單藥比較的重復給藥毒性試驗資料，如重復給藥毒性試驗顯示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料項目27。13.屬注冊分類1中“新的復方制劑”，如其動物藥代動力學研究結(jié)果顯示無重大改變的，可免報資料項目23～25?；幓?5化學藥品注冊分類及申報資料要求附件2：四、申報資料項目表及說明

14.屬注冊分類2的，其藥理毒理研究所采用的給藥途徑應(yīng)當與臨床擬用途徑一致。一般情況下應(yīng)當提供與原途徑比較的藥代動力學試驗和/或相關(guān)的毒理研究資料（如重復給藥毒性試驗和/或局部毒性試驗）。17.局部用藥除按所屬注冊分類及項目報送相應(yīng)資料外，應(yīng)當報送資料項目21，必要時應(yīng)當進行局部吸收試驗。18.對于存在明顯安全性擔憂（如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）的緩、控釋制劑，一般應(yīng)當提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動物藥代動力學研究資料?；幓瘜W藥品注冊分類及申報資料要求化藥26

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。+

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。+

19、急性毒性試驗資料及文獻資料。+

20、長期毒性試驗資料及文獻資料。

+

23、致突變試驗資料及文獻資料。+

24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。+

25、致癌試驗資料及文獻資料。+

27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。+

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。*

22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。*

26、依賴性試驗資料及文獻資料。*

化藥化藥27

注冊分類1

未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。

指國家藥品標準中未收載的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其制劑，其單一成份的含量應(yīng)當占總提取物的90%以上。

藥理、毒理要求同化學藥品中藥注冊分類1中藥28

制劑選擇原則

比較不同制劑/劑型（PK）優(yōu)勢腸道內(nèi)腸道外-血管內(nèi)、肌內(nèi)、外用根據(jù)目標確定制劑/劑型疾病特點與需求-人群、部位-緩急、輕重

-長、短

-安全、有效完全創(chuàng)新完全創(chuàng)新29

原則

研究用藥

制劑？原料藥？盡量使用接近臨床使用的藥物盡量為后續(xù)制劑研究提供空間原則30

原則

須使用制劑進行研究的（同時考察原料藥）制劑中使用的輔料或溶酶對原料藥吸收特征可產(chǎn)生明顯影響-原料藥須在某輔料/溶酶中溶解

-含特殊溶酶的注射劑

-含特殊賦形劑的外用制劑

-含特殊輔料的特殊劑型

原則31

原則

-可用原料藥進行研究的制劑中使用的輔料或溶酶對原料藥的吸收特征不產(chǎn)生明顯影響

-口服制劑（無特殊輔料）

-無特殊輔料/溶酶的注射制劑（通常水或生理鹽水可溶解）

-無特殊輔料/賦形劑的外用制劑原則32制劑無特殊輔料

水、生理鹽水淀粉、阿拉伯膠含特殊輔料或載體

β-環(huán)糊精、納米載體

乳化劑、聚氧乙烯基蓖麻油

…

制劑研發(fā)與申報-課件33

創(chuàng)新制劑申報問題淺析創(chuàng)新制劑申報問題淺析34

創(chuàng)新制劑

適應(yīng)證：腫瘤制劑選擇：局部注射

疾病特點？臨床治則？

潛在隱患？創(chuàng)新制劑35

擬開發(fā)一類創(chuàng)新制劑

適應(yīng)證：慢性全身性疾病制劑選擇：外用制劑

安全√

療效？研發(fā)重點：

制劑優(yōu)勢-吸收程度？

-已有藥物背景

-本藥物優(yōu)勢？

擬開發(fā)一類創(chuàng)新制劑36

一類創(chuàng)新制劑

適應(yīng)證：急癥制劑選擇：注射劑

安全性：

臨床可接受性：安全窗窄靶器官-腎臟等

評價-安全？一類創(chuàng)新制劑37

原途徑改變的制劑

化藥2類中藥、天然藥物7類

途徑/制劑創(chuàng)新途徑/制劑創(chuàng)新38

途徑與有效性

給藥途徑對ADME的可能影響?

-藥效影響？

硫酸鎂口服-導瀉靜注-鎮(zhèn)靜

途徑與有效性39

途徑與安全性

硫酸慶大霉素不同給藥途徑比較

-致耳毒性、發(fā)生率

83例靜滴和77例肌注-常規(guī)劑量

隨訪期間--肌注比靜滴聽力損害嚴重（高頻區(qū)）夜間給藥聽力損傷的可能性更大

亞硝胺:途徑不同

誘發(fā)的腫瘤部位不同途徑與安全性40

改變途徑的制劑

研發(fā)思路

化學藥品

–2類：

中藥、天然藥物–7類

制劑選擇原則

理化特性疾病需求比較優(yōu)勢順應(yīng)性佳

改變途徑的制劑制劑選擇原則41

改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。

藥理毒理研究給藥途徑應(yīng)與臨床擬用途徑一致。一般情況下應(yīng)當提供與原途徑比較的藥代動力學試驗和/或相關(guān)的毒理研究資料（如重復給藥毒性試驗和/或局部毒性試驗）。

化藥2類改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。化藥2類42

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。+

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。+

19、急性毒性試驗資料及文獻資料。+

20、長期毒性試驗資料及文獻資料。+

23、致突變試驗資料及文獻資料?！?

？

24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。±

+

？

25、致癌試驗資料及文獻資料。+

？27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。+

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。*

22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。*

26、依賴性試驗資料及文獻資料。*

化藥2類16、藥理毒理研究資料綜述。+化藥2類43

關(guān)于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知國食藥監(jiān)注[2008]7號

附件：1．化學藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）

一、化學藥品注射劑劑型選擇的必要性、合理性（一）選擇注射途徑給藥劑型的必要性、合理性

（二）注射劑不同劑型選擇合理性的評價原則

二、化學藥品注射劑規(guī)格的合理性、必要性

（一）未在國內(nèi)外上市的藥物規(guī)格確定的一般原則（二）在國外和/或國內(nèi)已上市藥物規(guī)格確定的一般原則

……

44

化學藥品注射劑非臨床安全性評價的技術(shù)要求

注射劑由于暴露量和絕對生物利用度高，安全風險相對較大。在劑型選擇的必要性與合理性得以滿足的前提下，其安全性評價是非臨床評價的重點。

化學藥品注射劑非臨床45

化學藥品注射劑非臨床安全性評價的技術(shù)要求

（二）由其他給藥途徑改為注射途徑由于藥物暴露、組織分布的改變或新的代謝產(chǎn)物和/或雜質(zhì)的產(chǎn)生，可能帶來新的安全性擔憂。在原給藥途徑下的有效性、安全性和藥代動力學特征明確的前提下，首先應(yīng)進行注射給藥與原給藥途徑比較藥代研究，根據(jù)藥代特征變化，結(jié)合原給藥途徑已有的安全性信息，合理設(shè)計與原給藥途徑比較毒理試驗……

化學藥品注射劑非臨床安全性評價的技術(shù)要求

46

改變給藥途徑的優(yōu)勢

例如：

-生物利用度（提高療效）（首過效應(yīng)）-安全性范圍（PK優(yōu)化）-臨床順應(yīng)性

化藥2類立題依據(jù)改變給藥途徑的優(yōu)勢化藥2類立題依據(jù)47

FDA在

2008年9月批準了全球第一種經(jīng)皮吸收的治療化療引起的惡心嘔吐的5-HT-3受體阻斷劑格拉司瓊IV、PO→外用

貼片-一貼可連續(xù)5天，附著在皮膚表面連續(xù)釋放，減輕惡心、嘔吐等癥狀可借鑒的經(jīng)驗FDA在2008年9月批準了全球第一種經(jīng)皮吸收的治療48

研究思路可分步

比較生物利用度或藥動學分析兩者的差異

藥理、毒理研究

化藥2類化藥2類49

研究分析：藥動學/生物利用度無明顯差異基本代謝特征一致

減免藥效或比較研究？毒理搭橋研究

敏感動物的重復給藥毒性試驗？

化藥2類化藥2類50

研究分析

生物利用度或藥動學有差異

全面的藥理、毒理研究

化藥2類化藥2類51

化藥2類申報問題淺析化藥2類申報問題淺析52

口服軟膏（腔道用藥）疾病感染特點：局部/全身？劑型特性與吸收：局部/全身？給藥部位與裝置操作：難/易？臨床的順應(yīng)性：接受程度？疾病特點

口服軟膏（腔道用藥）疾53

口服→注射液

氟喹諾酮類潛在：光毒性文獻：光不穩(wěn)定較口服高20倍，易產(chǎn)生降解產(chǎn)物（結(jié)構(gòu)/毒性不清）國內(nèi)臨床：口服已發(fā)現(xiàn)光毒性生物利用度：口服BA>90%同類藥物：已有更安全的注射液藥物特點口服→注射液藥54

口服氣霧劑

支氣管哮喘

目的：快速起效

考慮：

局部吸收與藥效？與原制劑藥效比較？技術(shù)支持口服55

口服制劑

栓劑

適應(yīng)證：感冒發(fā)熱

用藥人群：成人

臨床順應(yīng)性臨56

片劑→注射劑

-長期用藥

-給藥途徑

長期靜脈給藥

-藥理毒理：無特點

-臨床：有更安全的同類藥臨床順應(yīng)性片劑→注射劑臨57

FDA批準諾華（07）首個治療婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的唑來膦酸輸液劑

原僅口服劑型上市，每日口服，6個月1次/年，15分鐘靜脈滴注。

3年，7700多婦女關(guān)鍵性骨折研究-增加骨強度和減少脊柱和髖、腕、臂、腿等骨折。是唯一已證實可減少關(guān)鍵部位骨折的藥。減少70%脊柱骨折和41%髖骨折的發(fā)生。其減少脊柱骨折作用可維持3年。

可借鑒的經(jīng)驗FDA批準諾華（07）可58

中藥7類申報問題淺析中藥7類申報問題淺析59

7.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。可能的獲益？

-藥物理化性質(zhì)

-生物利用度

-安全性中藥分類77.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。中藥分60關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的通知（國食藥監(jiān)注[2007]743號）

改變給藥途徑

要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同非臨床藥代動力學研究

有效成份:全面研究其藥代動力學參數(shù)多成份:探索藥代動力學特征必要時研究主要成份之間的相互影響。非臨床有效性研究

全面考察藥理作用及其量效關(guān)系。

應(yīng)增加口服或其他非注射途徑進行對照關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的通知61關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑非臨床安全性研究

必須在GLP實驗室進行輔料超過常規(guī)用量-非臨床安全性

未經(jīng)SFDA按注射途徑批準生產(chǎn)或進口輔料，應(yīng)提供依據(jù)，必要時提供非臨床安全性關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑62

與原給藥途徑的比較研究與同類注射劑的比較

-主要藥效學

-藥代動力學（純度高的）

-毒理試驗中藥分類7研究側(cè)重

優(yōu)勢？與原給藥途徑的比較研究中藥分類7研究側(cè)重優(yōu)勢？63片劑噴霧劑陰道炎臨床疾病感染的特點？給藥部位的特點？給藥途徑的特性與吸收？疾病特點片劑噴霧劑疾64片劑貼劑適應(yīng)證：治療心絞痛臨床發(fā)病特點？給藥吸收特點？與原劑型比較吸收特點？疾病特點片劑貼劑疾65

注射液口服藥物性質(zhì)：水不溶口服吸收：生物利用度低試驗：未提供相關(guān)的動物比較試驗未提供與注射液比較生物利用度結(jié)論：無法對本品進行評價

比較優(yōu)勢注射液口服比66

單味藥片劑注射液試驗設(shè)計

-未提供與口服途徑對比的藥效學研究

-未提供與口服途徑對比的藥代研究合理性和必要性?藥效和毒理均未設(shè)口服給藥途徑對照組靜脈注射藥效和安全優(yōu)勢或特點?安全試驗：未進行PK探索研究三致試驗技術(shù)支持單味藥片劑注射液67

注射劑

噴霧劑

適應(yīng)證：抗病毒用量遠低于原制劑劑量藥效學：較高劑量才有效急毒和刺激性：毒性明顯過敏試驗：類過敏反應(yīng)聚山梨酯80量大-黏膜毒性？注射劑：臨床ADR報道較多

有效性、安全性支持？綜合評價注射劑噴霧劑綜68

不改變途徑的制劑

化藥5類中藥、天然藥物8類

69

不改變途徑的制劑

研發(fā)思路

化學藥品

–5類：

中藥天然藥物–8類

制劑選擇原則

疾病需求比較優(yōu)勢順應(yīng)性佳

不改變途徑的制劑制劑選擇原則70

化藥5類申報問題淺析

715.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。16、藥理毒理研究資料綜述。+-局部用藥除按所屬注冊分類及項目報送相應(yīng)資料外，應(yīng)當報送資料項目21，必要時應(yīng)當進行局部吸收試驗?；?/p>

化藥72

大多數(shù)改劑型品種

不要求動物試驗多數(shù)的一般劑型：經(jīng)腸道給藥

要求人體生物等效性和/或臨床試驗局部安全性試驗注射劑型：

大小輸液劑型互換

外用劑型：

溶液劑/凝膠劑/膏劑/貼劑等互換

化藥5類化藥5類73

動物藥代緩、控釋制劑：明顯安全性擔憂（如安全范圍較小、給藥劑量明顯增加）

提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥研究化藥5類化藥5類74化學藥品注射劑非臨床安全性評價的技術(shù)要求（四）特殊注射制劑的安全性評價

脂質(zhì)體、微球、微乳等制劑特性可能導致其與普通注射劑型相比，主藥的吸收、組織分布、消除等藥代動力學發(fā)生改變，從而帶來毒性性質(zhì)和程度的變化。

在普通注射劑型的基礎(chǔ)上研制特殊劑型時，首先應(yīng)進行二者的比較藥代，根據(jù)結(jié)果確定進一步的毒理研究。

化學藥品注射劑非臨床安全性評價的技術(shù)要求75特殊制劑研究-藥理、毒理比較-代謝特征

-療效特點

-毒性差別-特殊輔料對照

-陰性對照組

制劑研發(fā)與申報-課件76化學藥品注射劑非臨床安全性評價的技術(shù)要求

新開發(fā)的注射劑輔料、由其他給藥途徑藥物輔料改為注射用輔料、注射劑輔料的用量超過常用范圍等情況，除應(yīng)針對制劑進行相應(yīng)的毒理研究外，尚應(yīng)通過輔料的相關(guān)毒理研究獲取信息。特殊安全試驗關(guān)注點：

血管刺激性、肌肉刺激性、過敏、溶血關(guān)注：濃度是否不低于臨床擬用濃度給藥次數(shù)、容積、速度等重視：刺激性試驗的病理組織學過敏試驗陽性對照組試驗結(jié)果

出現(xiàn)陽性結(jié)果：采用已上市的同類藥物對比化學藥品注射劑非臨床安全性評價的技術(shù)要求

77《中國藥典》二部附錄I“制劑通則”中規(guī)定“分散片中的藥物應(yīng)是難溶性的”。硫酸XXX分散片：本品在水中易溶，不宜設(shè)計為分散片?，F(xiàn)有研究未證明與其片劑相比在質(zhì)量、安全性和臨床應(yīng)用等有改善或存在優(yōu)勢復方XXX分散片：A藥水中溶解、B藥水中微溶，設(shè)計為分散片欠合理。

且分散片與普通片、膠囊比較無臨床優(yōu)勢《中國藥典》二部附錄I“制劑通則”中規(guī)定78中國藥典2010年版二部附錄I“制劑通則”規(guī)定“泡騰片中的藥物應(yīng)是易溶性的”。硝酸XXX泡騰片

硝酸XXX在水中不溶不適合設(shè)計為泡騰片

中國藥典2010年版二部附錄I“制劑通則”規(guī)定“泡騰片中的79

XXXX顆粒劑

改劑型+增加兒童使用國外：兒童：已引起多起嚴重ADR正進行危險/效益評估歐盟規(guī)定<12歲禁用

國內(nèi)：批準的口服制劑限定“僅用于成人”適用人群XXXX顆粒劑適80

XXXX緩釋片

抗感染藥規(guī)格和日用量明顯低于普通制劑藥代：與普通制劑比較：有緩釋特性

峰濃度低文獻資料：無峰濃度與有效濃度的相關(guān)性？藥效比較：未提供-體內(nèi)有效性？疾病特點

81注射用XXX納米粒目的：緩釋、靶向性

資料：藥效、急毒、過敏刺激、溶血問題：

PK特征？組織分布？

長期毒性？

技術(shù)支持注射用XXX納米粒技82

XXX咀嚼片大環(huán)內(nèi)酯抗生素

國外：膠囊、干混懸劑國內(nèi)：創(chuàng)新生物等效性研究：血藥濃度不穩(wěn)定：吸收波動大

-影響療效和安全？

-濫用的可能（耐藥）？

-順應(yīng)性：味苦？綜合評價XXX咀嚼片綜83

輔料改變

-XX貼片（活性強/毒性大）

外用制劑：輔料不同

PK相差甚遠

-XX口崩片輔料改變

潛在CNS、肝毒性改變？局部刺激性？輔料影響輔84

中藥8類申報問題淺析

85

改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。藥理:

藥效±

毒理:急毒±

長毒±

中藥8類改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑中藥8類86

《藥品注冊管理辦法》附件1對于“注冊分類8”改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當說明新制劑的優(yōu)勢和特點《藥品注冊管理辦法》87

中藥注冊管理補充規(guī)定

國食藥監(jiān)注[2008]3號

,1/08

第十條

（一）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有所改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化不大，劑型改變對藥物的吸收利用影響較小，可根據(jù)需要提供藥理毒理研究資料…

（二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或劑型改變對藥物的吸收利用影響較大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究…

88

中藥注冊管理補充規(guī)定

（三）緩釋、控釋制劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人體藥代動力學參數(shù)及臨床實際需要作為其立題依據(jù)，臨床前研究應(yīng)當包括緩釋、控釋制劑與其普通制劑在藥學、生物學的對比研究試驗資料…考慮中藥的特殊情況：純度高、有明確指標成分-PK

成分復雜的：藥效比較毒性比較中藥注89

中藥注冊管理補充規(guī)定

第十四條需進行藥理研究的改變已上市藥品劑型、改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)以原劑型、原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑為對照進行藥效學試驗（對照可僅設(shè)一個高劑量組）。

90關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的通知（國食藥監(jiān)注[2007]743號）改劑型的中藥、天然藥物注射劑

藥理毒理要求改劑型與原劑型比，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；

若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。

關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑91

關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個藥品審評技術(shù)標準的通知

國食藥監(jiān)注[2008]287號

附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求

一、改劑型品種劑型選擇的一般原則

與原劑型比較不增加用藥安全性方面的風險不降低藥品的有效性不對臨床用藥的順應(yīng)性產(chǎn)生不良影響關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則92

口服制劑改為含片按“改變給藥途徑”口腔崩解片：應(yīng)進行粘膜刺激性試驗。改劑型的中藥外用制劑，若所用輔料發(fā)生改變，一般應(yīng)進行用藥局部的刺激試驗、過敏試驗

口服制劑改為含片按“改變給藥途徑”93

附件4：

中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則原則-改劑型品種與原劑型在安全的一致性?

-28種毒性藥材和法定標準記載為大（?。┒舅幉牡闹苿?/p>

-處方中含現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴重毒性的藥材-處方中含有化學藥物（維生素等除外）或單一中藥有效成分的中藥外用制劑附件4：

中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則94

關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個藥品審評技術(shù)標準的通知

國食藥監(jiān)注[2008]287號

改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求含有生藥粉的制劑（除含極少量礦物藥、貴細藥粉末外），如不經(jīng)提取，一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。此外，藥材全部粉碎入藥的制劑（如丸劑）不宜改為中藥顆粒劑。

水溶性成分為主的制劑，一般不宜改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊。

關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則95

重視改劑型后的服用劑量如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，一般一次服用不宜超過6片（粒），且服用劑量不超過3.0g?？谇槐澜馄?片/次為宜，一般>2片。改為泡騰制劑應(yīng)重點考察輔料對藥物成分的影響，如含有酸堿性條件下不穩(wěn)定的成分，不宜制成泡騰制劑。重視改劑型后的服用劑量96

XXX片-顆粒

處方含朱砂兒科用藥關(guān)注：器官發(fā)育、代謝、排泄

考慮歷史的問題：安全評價的科學性無詳細的試驗數(shù)據(jù)選題考慮

97

片劑→滴丸劑

片劑：1片/次滴丸：12丸/次BE試驗-生物等效

-體積增加

-臨床服用順應(yīng)性？

-服用劑量準確性？

擇優(yōu)意識擇98

片-

腸溶片治療感冒

臨床經(jīng)驗方，常用的湯劑申請腸溶膠囊

-劑型合理性未進行充分研究-藥效學試驗未充分說明腸溶膠囊選擇的合理性技術(shù)支持片-腸溶片技99丸-咀嚼片：6片/次，1.55g/片，>9g/次片-膠囊：2/日-3/日；服用9粒/次片劑-滴丸：3～6片/次，1～2g/次55mg/粒重，5.8g（約105粒）/每袋

1～2袋/次（5.8～11.6g）考慮臨床順應(yīng)性丸-咀嚼片：6片/次，1.55g/片，>9g/次考慮臨床100

規(guī)格應(yīng)在說明書用法用量范圍內(nèi)改劑型規(guī)格合理性應(yīng)參考已批準上市的藥品-最大規(guī)格不應(yīng)﹥成人單次最大劑量-最小規(guī)格不應(yīng)<最小使用劑量動態(tài)了解目前臨床使用規(guī)格的改變小容量：1、2、5、10、20ml大容量：50、100、250、500ml新增規(guī)格應(yīng)說明其合理性-濃度發(fā)生變化應(yīng)提供充分數(shù)據(jù)說明其臨床使用的安全性和有效性。-涉及用藥人群和用法用量改變，一般應(yīng)進行安全性和有效性的系統(tǒng)評價。規(guī)格要求規(guī)格應(yīng)在說明書用法用量范圍內(nèi)規(guī)101

一、概述

二、要求與問題淺析三、小結(jié)

主要內(nèi)容一、概述主要內(nèi)容102

與原劑型比有明顯的藥學優(yōu)勢理化優(yōu)勢

溶解度、穩(wěn)定性…采用新技術(shù)

提高藥品質(zhì)量降低生產(chǎn)成本

立題成立？立103與原劑型比有明顯的臨床優(yōu)勢-疾病需求

急癥：迅速起效大出血、休克、中毒…

-原劑型不能滿足臨床需求

安全問題生物利用度問題起效快慢首過效應(yīng)-臨床順應(yīng)性差

立題成立？

與原劑型比有明顯的臨床優(yōu)勢立104

一般原則

能口服不注射能肌注不靜脈能外用不體內(nèi)能1次不2次能1片不2片一般原則能口服不注射105

調(diào)研立題檢驗設(shè)計綜合臨床生產(chǎn)立題設(shè)想實施利弊評價非臨床研究調(diào)設(shè)綜臨立題實利評非臨床研究106

生產(chǎn)批件新藥證書臨床批件生產(chǎn)批件新藥證書臨床批件107

laura407@

謝謝!謝謝!108制劑研發(fā)與申報ppt課件制劑研發(fā)與申報ppt課件109

一、概述

二、要求與問題淺析三、小結(jié)

主要內(nèi)容一、概述主要內(nèi)容110制劑研發(fā)與申報-課件111制劑研發(fā)與申報-課件112

《藥品注冊管理辦法》

第十二條新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。

113

第四十七條對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)當采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。

改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請，應(yīng)當由具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外。《藥品注冊管理辦法》

第四十七條對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請114

《藥品注冊管理辦法》

附件1中藥、天然藥物制劑應(yīng)當提供處方來源和選題依據(jù)，國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述，以及對該品種創(chuàng)新性、可行性、劑型的合理性和臨床使用的必要性等的分析，包括和已有國家標準的同類品種的比較…

115

1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：……2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：……4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑?；幓?16

1.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。4.藥材新的藥用部位及其制劑。5.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6.未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑。7.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9.仿制藥。中藥中藥117

制劑研發(fā)涉及類別

化學藥品-1、2、5中藥、天然藥物-1、5、6、7、8

118

不同類別制劑

研發(fā)思路

化學藥品

–1類：多途徑選擇-2類：原途徑的改變-5類：途徑不改變

不同類別制劑119

不同類別制劑

研發(fā)思路

中藥、天然藥物

–1、5、6類：多途徑選擇-7類：原途徑的改變-8類：途徑不改變

不同類別制劑120特殊制劑

-申報主體：企業(yè)、研究單位-新藥證書：靶向制劑、緩釋制劑等

-監(jiān)測期：特殊劑型-3年

鼓勵創(chuàng)新政策引導

特殊制劑鼓勵創(chuàng)新政策121一般制劑申報主體：生產(chǎn)企業(yè)

新藥證書、監(jiān)測期：無延長審評時限：160日采用新技術(shù)：提高質(zhì)量、安全與原劑型比：明顯的臨床優(yōu)勢避免簡單重復政策引導

一般制劑政策122

立題依據(jù)必要性順應(yīng)性科學性審評重點立必要性順應(yīng)性科學性審評重點123

一、概述

二、要求與問題淺析三、小結(jié)

主要內(nèi)容一、概述主要內(nèi)容124

多途徑選擇制劑

-1類（中、化）新藥原途徑改變的制劑

-2（化）、7（中）類新藥不改變途徑的制劑

-5（化）、8（中）類新藥

重點介紹重點介紹125

------------------------------------------制劑類型研發(fā)思路-------------------------------------創(chuàng)新制劑多途徑、多劑型改途徑新制劑與原途徑比較優(yōu)勢不改途徑新制劑與原劑型比較優(yōu)勢-------------------------------------不同制劑研發(fā)思路

126

多途徑選擇制劑

化藥1類中藥、天然藥物1類

完全創(chuàng)新完全創(chuàng)新127

擇宜

創(chuàng)新性風險

涉及環(huán)節(jié)多

早期PK/PD

多條路探索

制劑選擇原則

理化特性疾病需求有效安全順應(yīng)性佳難易程度完全創(chuàng)新

擇宜

創(chuàng)新性風險

涉及環(huán)節(jié)多128

范例FDA2006年批準植物藥Veregen

1906年頒布藥品法后首個上市局部治療外用植物藥軟膏

用于18歲及以上年齡、免疫力正常并患有外生殖器和肛周尖銳濕疣主要有效成分：綠茶葉水提物（15%），一種兒茶素類-占總有效成分的85-95%（重量），其他為綠茶組分的混合物。范例129

1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；

（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復方制劑；（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準的新適應(yīng)癥。化藥化藥130

化學藥品注冊分類及申報資料要求附件2：四、申報資料項目表及說明5.對用于育齡人群的藥物，應(yīng)當根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點等因素報送相應(yīng)的生殖毒性研究資料。6.對于臨床預期連續(xù)用藥6個月以上（含6個月）或治療慢性復發(fā)性疾病而需經(jīng)常間歇使用的藥物，均應(yīng)提供致癌性試驗或文獻資料；對于下列情況的藥物，需根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點等因素報送致癌試驗或文獻資料：（1）新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的；（2）在長期毒性試驗中發(fā)現(xiàn)有細胞毒作用或者對某些臟器、組織細胞生長有異常促進作用的；（3）致突變試驗結(jié)果為陽性的?；幓?31

化學藥品注冊分類及申報資料要求附件2：四、申報資料項目表及說明7.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新藥，如鎮(zhèn)痛藥、抑制藥、興奮藥以及人體對其化學結(jié)構(gòu)具有依賴性傾向的新藥，應(yīng)當報送藥物依賴性試驗資料。8.屬注冊分類1的，一般應(yīng)在重復給藥毒性試驗過程中進行毒代動力學研究。化藥化學藥品注冊分類及申報資料要求化藥132

化學藥品注冊分類及申報資料要求附件2：四、申報資料項目表及說明

10.屬注冊分類1中“由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物”，如其組份中不含本說明6所述物質(zhì)，可以免報資料項目23～25。11.屬注冊分類1中“新的復方制劑”，應(yīng)當報送資料項目22。12.屬注冊分類1中“新的復方制劑”，一般應(yīng)提供與單藥比較的重復給藥毒性試驗資料，如重復給藥毒性試驗顯示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料項目27。13.屬注冊分類1中“新的復方制劑”，如其動物藥代動力學研究結(jié)果顯示無重大改變的，可免報資料項目23～25。化藥化藥133化學藥品注冊分類及申報資料要求附件2：四、申報資料項目表及說明

14.屬注冊分類2的，其藥理毒理研究所采用的給藥途徑應(yīng)當與臨床擬用途徑一致。一般情況下應(yīng)當提供與原途徑比較的藥代動力學試驗和/或相關(guān)的毒理研究資料（如重復給藥毒性試驗和/或局部毒性試驗）。17.局部用藥除按所屬注冊分類及項目報送相應(yīng)資料外，應(yīng)當報送資料項目21，必要時應(yīng)當進行局部吸收試驗。18.對于存在明顯安全性擔憂（如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）的緩、控釋制劑，一般應(yīng)當提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動物藥代動力學研究資料。化藥化學藥品注冊分類及申報資料要求化藥134

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。+

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。+

19、急性毒性試驗資料及文獻資料。+

20、長期毒性試驗資料及文獻資料。

+

23、致突變試驗資料及文獻資料。+

24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。+

25、致癌試驗資料及文獻資料。+

27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。+

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。*

22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。*

26、依賴性試驗資料及文獻資料。*

化藥化藥135

注冊分類1

未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。

指國家藥品標準中未收載的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其制劑，其單一成份的含量應(yīng)當占總提取物的90%以上。

藥理、毒理要求同化學藥品中藥注冊分類1中藥136

制劑選擇原則

比較不同制劑/劑型（PK）優(yōu)勢腸道內(nèi)腸道外-血管內(nèi)、肌內(nèi)、外用根據(jù)目標確定制劑/劑型疾病特點與需求-人群、部位-緩急、輕重

-長、短

-安全、有效完全創(chuàng)新完全創(chuàng)新137

原則

研究用藥

制劑？原料藥？盡量使用接近臨床使用的藥物盡量為后續(xù)制劑研究提供空間原則138

原則

須使用制劑進行研究的（同時考察原料藥）制劑中使用的輔料或溶酶對原料藥吸收特征可產(chǎn)生明顯影響-原料藥須在某輔料/溶酶中溶解

-含特殊溶酶的注射劑

-含特殊賦形劑的外用制劑

-含特殊輔料的特殊劑型

原則139

原則

-可用原料藥進行研究的制劑中使用的輔料或溶酶對原料藥的吸收特征不產(chǎn)生明顯影響

-口服制劑（無特殊輔料）

-無特殊輔料/溶酶的注射制劑（通常水或生理鹽水可溶解）

-無特殊輔料/賦形劑的外用制劑原則140制劑無特殊輔料

水、生理鹽水淀粉、阿拉伯膠含特殊輔料或載體

β-環(huán)糊精、納米載體

乳化劑、聚氧乙烯基蓖麻油

…

制劑研發(fā)與申報-課件141

創(chuàng)新制劑申報問題淺析創(chuàng)新制劑申報問題淺析142

創(chuàng)新制劑

適應(yīng)證：腫瘤制劑選擇：局部注射

疾病特點？臨床治則？

潛在隱患？創(chuàng)新制劑143

擬開發(fā)一類創(chuàng)新制劑

適應(yīng)證：慢性全身性疾病制劑選擇：外用制劑

安全√

療效？研發(fā)重點：

制劑優(yōu)勢-吸收程度？

-已有藥物背景

-本藥物優(yōu)勢？

擬開發(fā)一類創(chuàng)新制劑144

一類創(chuàng)新制劑

適應(yīng)證：急癥制劑選擇：注射劑

安全性：

臨床可接受性：安全窗窄靶器官-腎臟等

評價-安全？一類創(chuàng)新制劑145

原途徑改變的制劑

化藥2類中藥、天然藥物7類

途徑/制劑創(chuàng)新途徑/制劑創(chuàng)新146

途徑與有效性

給藥途徑對ADME的可能影響?

-藥效影響？

硫酸鎂口服-導瀉靜注-鎮(zhèn)靜

途徑與有效性147

途徑與安全性

硫酸慶大霉素不同給藥途徑比較

-致耳毒性、發(fā)生率

83例靜滴和77例肌注-常規(guī)劑量

隨訪期間--肌注比靜滴聽力損害嚴重（高頻區(qū)）夜間給藥聽力損傷的可能性更大

亞硝胺:途徑不同

誘發(fā)的腫瘤部位不同途徑與安全性148

改變途徑的制劑

研發(fā)思路

化學藥品

–2類：

中藥、天然藥物–7類

制劑選擇原則

理化特性疾病需求比較優(yōu)勢順應(yīng)性佳

改變途徑的制劑制劑選擇原則149

改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。

藥理毒理研究給藥途徑應(yīng)與臨床擬用途徑一致。一般情況下應(yīng)當提供與原途徑比較的藥代動力學試驗和/或相關(guān)的毒理研究資料（如重復給藥毒性試驗和/或局部毒性試驗）。

化藥2類改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑?；?類150

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。+

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。+

19、急性毒性試驗資料及文獻資料。+

20、長期毒性試驗資料及文獻資料。+

23、致突變試驗資料及文獻資料?！?

？

24、生殖毒性試驗資料及文獻資料?！?/p>

+

？

25、致癌試驗資料及文獻資料。+

？27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。+

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。*

22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。*

26、依賴性試驗資料及文獻資料。*

化藥2類16、藥理毒理研究資料綜述。+化藥2類151

關(guān)于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知國食藥監(jiān)注[2008]7號

附件：1．化學藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）

一、化學藥品注射劑劑型選擇的必要性、合理性（一）選擇注射途徑給藥劑型的必要性、合理性

（二）注射劑不同劑型選擇合理性的評價原則

二、化學藥品注射劑規(guī)格的合理性、必要性

（一）未在國內(nèi)外上市的藥物規(guī)格確定的一般原則（二）在國外和/或國內(nèi)已上市藥物規(guī)格確定的一般原則

……

152

化學藥品注射劑非臨床安全性評價的技術(shù)要求

注射劑由于暴露量和絕對生物利用度高，安全風險相對較大。在劑型選擇的必要性與合理性得以滿足的前提下，其安全性評價是非臨床評價的重點。

化學藥品注射劑非臨床153

化學藥品注射劑非臨床安全性評價的技術(shù)要求

（二）由其他給藥途徑改為注射途徑由于藥物暴露、組織分布的改變或新的代謝產(chǎn)物和/或雜質(zhì)的產(chǎn)生，可能帶來新的安全性擔憂。在原給藥途徑下的有效性、安全性和藥代動力學特征明確的前提下，首先應(yīng)進行注射給藥與原給藥途徑比較藥代研究，根據(jù)藥代特征變化，結(jié)合原給藥途徑已有的安全性信息，合理設(shè)計與原給藥途徑比較毒理試驗……

化學藥品注射劑非臨床安全性評價的技術(shù)要求

154

改變給藥途徑的優(yōu)勢

例如：

-生物利用度（提高療效）（首過效應(yīng)）-安全性范圍（PK優(yōu)化）-臨床順應(yīng)性

化藥2類立題依據(jù)改變給藥途徑的優(yōu)勢化藥2類立題依據(jù)155

FDA在

2008年9月批準了全球第一種經(jīng)皮吸收的治療化療引起的惡心嘔吐的5-HT-3受體阻斷劑格拉司瓊IV、PO→外用

貼片-一貼可連續(xù)5天，附著在皮膚表面連續(xù)釋放，減輕惡心、嘔吐等癥狀可借鑒的經(jīng)驗FDA在2008年9月批準了全球第一種經(jīng)皮吸收的治療156

研究思路可分步

比較生物利用度或藥動學分析兩者的差異

藥理、毒理研究

化藥2類化藥2類157

研究分析：藥動學/生物利用度無明顯差異基本代謝特征一致

減免藥效或比較研究？毒理搭橋研究

敏感動物的重復給藥毒性試驗？

化藥2類化藥2類158

研究分析

生物利用度或藥動學有差異

全面的藥理、毒理研究

化藥2類化藥2類159

化藥2類申報問題淺析化藥2類申報問題淺析160

口服軟膏（腔道用藥）疾病感染特點：局部/全身？劑型特性與吸收：局部/全身？給藥部位與裝置操作：難/易？臨床的順應(yīng)性：接受程度？疾病特點

口服軟膏（腔道用藥）疾161

口服→注射液

氟喹諾酮類潛在：光毒性文獻：光不穩(wěn)定較口服高20倍，易產(chǎn)生降解產(chǎn)物（結(jié)構(gòu)/毒性不清）國內(nèi)臨床：口服已發(fā)現(xiàn)光毒性生物利用度：口服BA>90%同類藥物：已有更安全的注射液藥物特點口服→注射液藥162

口服氣霧劑

支氣管哮喘

目的：快速起效

考慮：

局部吸收與藥效？與原制劑藥效比較？技術(shù)支持口服163

口服制劑

栓劑

適應(yīng)證：感冒發(fā)熱

用藥人群：成人

臨床順應(yīng)性臨164

片劑→注射劑

-長期用藥

-給藥途徑

長期靜脈給藥

-藥理毒理：無特點

-臨床：有更安全的同類藥臨床順應(yīng)性片劑→注射劑臨165

FDA批準諾華（07）首個治療婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的唑來膦酸輸液劑

原僅口服劑型上市，每日口服，6個月1次/年，15分鐘靜脈滴注。

3年，7700多婦女關(guān)鍵性骨折研究-增加骨強度和減少脊柱和髖、腕、臂、腿等骨折。是唯一已證實可減少關(guān)鍵部位骨折的藥。減少70%脊柱骨折和41%髖骨折的發(fā)生。其減少脊柱骨折作用可維持3年。

可借鑒的經(jīng)驗FDA批準諾華（07）可166

中藥7類申報問題淺析中藥7類申報問題淺析167

7.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑?？赡艿墨@益？

-藥物理化性質(zhì)

-生物利用度

-安全性中藥分類77.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。中藥分168關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的通知（國食藥監(jiān)注[2007]743號）

改變給藥途徑

要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同非臨床藥代動力學研究

有效成份:全面研究其藥代動力學參數(shù)多成份:探索藥代動力學特征必要時研究主要成份之間的相互影響。非臨床有效性研究

全面考察藥理作用及其量效關(guān)系。

應(yīng)增加口服或其他非注射途徑進行對照關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的通知169關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑非臨床安全性研究

必須在GLP實驗室進行輔料超過常規(guī)用量-非臨床安全性

未經(jīng)SFDA按注射途徑批準生產(chǎn)或進口輔料，應(yīng)提供依據(jù)，必要時提供非臨床安全性關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑170

與原給藥途徑的比較研究與同類注射劑的比較