第13章心血管系統(tǒng)疾病的課件

第十三章

心血管系統(tǒng)疾病的分子機(jī)制1/4/20231第十三章 心血管系統(tǒng)疾病的分子機(jī)制12/20/20221第一節(jié) 心血管系統(tǒng)發(fā)育的分子基礎(chǔ)第二節(jié) 心血管結(jié)構(gòu)異常及其相關(guān)基因第三節(jié) 生物活性多肽與心血管疾病第四節(jié) 動脈粥樣硬化的分子基礎(chǔ)第五節(jié)心肌肥厚的分子機(jī)制1/4/20232第一節(jié) 心血管系統(tǒng)發(fā)育的分子基礎(chǔ)第二節(jié) 心血管結(jié)構(gòu)異常及其相第一節(jié) 心血管系統(tǒng)發(fā)育的分子基礎(chǔ)一、心血管系統(tǒng)的胚胎發(fā)生二、心臟形成的分子機(jī)制1/4/20233第一節(jié) 心血管系統(tǒng)發(fā)育的分子基礎(chǔ)一、心血管系統(tǒng)的胚胎發(fā)生12一、心血管系統(tǒng)的胚胎發(fā)生心血管系統(tǒng)是胚胎發(fā)生過程中最早形成并發(fā)揮其生理功能的系統(tǒng)心臟的形態(tài)發(fā)生包括心管的形成、心臟外形的建立和心臟內(nèi)部的分隔三個階段1/4/20234一、心血管系統(tǒng)的胚胎發(fā)生心血管系統(tǒng)是胚胎發(fā)生過程中最早形成并二、心臟形成的分子機(jī)制已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一系列調(diào)控胚胎心臟發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子，如Nkx2-5、GATA4和MEF2等

不同生物心血管系統(tǒng)的早期胚胎發(fā)育過程非常相似，與心血管系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)的基因也具有高度的保守性1/4/20235二、心臟形成的分子機(jī)制已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一系列調(diào)控胚胎心臟發(fā)1.Nkx2-5

基因編碼含發(fā)育同源結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，其序列在不同種屬的脊椎動物間極為保守功能Nkx2-5的表達(dá)對于胚胎心肌細(xì)胞的形成極為重要1/4/202361.Nkx2-5基因編碼含發(fā)育同源結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，其下游靶基因心鈉素腦鈉素肌球蛋白輕鏈轉(zhuǎn)錄因子N-Myc、肌節(jié)發(fā)育同源盒eHAND（heart-andneuralcrestderivatives-expressed）心肌細(xì)胞增強因子MEF2C1/4/20237下游靶基因心鈉素12/20/202272.GATA4基因?qū)儆诤袖\指結(jié)構(gòu)GATA家族，因能識別和結(jié)合于DNA的“GATA”序列而命名功能●參與心肌的分化和發(fā)育●與Nkx2-5的相互作用1/4/202382.GATA4基因?qū)儆诤袖\指結(jié)構(gòu)GATA家族，因能識別3.心臟發(fā)育過程中的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路BMP/Dpp信號通路BMP屬TGF超家族,可以二聚體的形式結(jié)合到II型跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體上，然后磷酸化Smad家族的轉(zhuǎn)錄因子，使其進(jìn)入核中，在其它的DNA結(jié)合蛋白的參與下，作用于特異的靶基因，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。BMP是促進(jìn)心臟分化必需的信號分子1/4/202393.心臟發(fā)育過程中的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路BMP/Dpp信號通路Wnt/Wingless信號通路Wnt信號在限定BMP誘導(dǎo)心臟發(fā)生的區(qū)域方面有重要作用Wingless在果蠅中相當(dāng)于WntWnt/Wingless信號途徑分為經(jīng)典和非經(jīng)典兩類信號通路經(jīng)典Wnt信號通路

阻斷心臟發(fā)生作用非經(jīng)典Wnt信號通路

誘導(dǎo)心臟發(fā)生1/4/202310Wnt/Wingless信號通路Wnt信號在限定BMP誘導(dǎo)經(jīng)典的Wnt/Wingless信號通路1/4/202311經(jīng)典的Wnt/Wingless信號通路12/20/20221非經(jīng)典的Wnt/Wingless信號通路1/4/202312非經(jīng)典的Wnt/Wingless信號通路12/20/20224.FGF信號通路作用有助于中胚層的形成和塑形FGF信號通路在中胚層的形成和塑形過程中發(fā)揮重要作用

1/4/2023134.FGF信號通路作用有助于中胚層的形成和塑形FGF信號FGF和BMP信號通路影響心肌細(xì)胞分化b1/4/202314FGF和BMP信號通路影響心肌細(xì)胞分化b12/20/20224.Notch信號通路Notch信號通過鄰近細(xì)胞之間的相互作用來精確調(diào)控各譜系細(xì)胞分化，無論果蠅還是脊椎動物Notch受體介導(dǎo)的信號都在心臟發(fā)生早期起了重要作用

作用Notch蛋白是膜蛋白，含跨膜區(qū)和大的胞外、胞內(nèi)區(qū)配體是單次跨膜蛋白DSL（Delta-Serrate-Lag-2）家族

果蠅中是Delta和Serrate；線蟲是Lag-2；脊椎動物是Jagged1/4/2023154.Notch信號通路Notch信號通過鄰近細(xì)胞之間第二節(jié) 心血管結(jié)構(gòu)異常及其相關(guān)基因1.房室間隔缺損相關(guān)基因3號染色體（3p26.1）的細(xì)胞粘附因子缺失GATA4的錯義突變或移碼突變8號染色體末端（8p21.3-pter）的缺失

房室間隔缺損（atrioventricularseptaldefect,AVSD）是Down綜合征中最常見的心臟畸形，包括房室管缺損或心內(nèi)膜墊缺損

1/4/202316第二節(jié) 心血管結(jié)構(gòu)異常及其相關(guān)基因1.房室間隔缺損相關(guān)基因32.馬凡綜合征相關(guān)基因原纖維1（fibrillin1，F(xiàn)BN1),已發(fā)現(xiàn)135種FBN1基因突變馬凡綜合征（Marfansyndrome）是一種常染色體單基因顯性遺傳的全身性結(jié)締組織病變，主要累及骨骼、眼部和心血管系統(tǒng)。大多數(shù)病人于30歲左右死于心血管系統(tǒng)并發(fā)癥

1/4/2023172.馬凡綜合征相關(guān)基因原纖維1（fibrillin1，F(xiàn)B3.法洛四聯(lián)癥相關(guān)基因22號染色體的缺失Nkx2.5基因突變

法洛四聯(lián)癥（tetralogyofFallot,TOF）屬于一種比較常見的復(fù)雜的先天性心臟病，其病理生理改變包括肺動脈狹窄、室間隔缺損、升主動脈騎跨及右心室肥厚

1/4/2023183.法洛四聯(lián)癥相關(guān)基因22號染色體的缺失法洛法洛四聯(lián)癥的Nkx2.5基因突變1/4/202319法洛四聯(lián)癥的Nkx2.5基因突變12/20/202219第三節(jié) 生物活性多肽與心血管疾病一、心血管系統(tǒng)的內(nèi)分泌功能二、縮血管活性多肽三、縮血管活性多肽舒血管活性多肽1/4/202320第三節(jié) 生物活性多肽與心血管疾病一、心血管系統(tǒng)的內(nèi)分泌功能1一、心血管系統(tǒng)的內(nèi)分泌功能1.分泌生物活性多肽的細(xì)胞心肌細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞心臟和血管不僅是一個血液循環(huán)的動力和管道體系，而且具有重要的內(nèi)分泌功能

1/4/202321一、心血管系統(tǒng)的內(nèi)分泌功能1.分泌生物活性多肽的細(xì)胞心肌細(xì)胞2.生物活性多肽作用方式自分泌、旁分泌、胞內(nèi)分泌和循環(huán)分泌3.生物活性多肽種類縮血管活性多肽和舒血管活性多肽1/4/2023222.生物活性多肽作用方式自分泌、旁分泌、胞內(nèi)分泌和循環(huán)分泌3二、縮血管活性多肽1.內(nèi)皮素（endothelin,ET）內(nèi)皮細(xì)胞（主要）心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞（次要）

來源1/4/202323二、縮血管活性多肽1.內(nèi)皮素（endothelin,ET）受體功能ETAR、ETBR引起血管強烈持久的收縮，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖參與高血壓、動脈粥樣硬化和缺血性心臟病等的發(fā)生和發(fā)展1/4/202324受體功能ETAR、ETBR引起血管強烈持久的收縮，促進(jìn)血管平2.腎素-血管緊張素系統(tǒng)reninangiotensinsystem，RAS

來源有效成分

血管、心臟等組織(合成腎素-血管緊張素)血管緊張素II(AGTII)1/4/2023252.腎素-血管緊張素系統(tǒng)來源有效成分血管、心臟等組織(合成受體血管緊張素I型受體功能收縮血管促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖促進(jìn)醛固酮及去甲腎上腺素分泌●通過心肌細(xì)胞上的不同受體，分別介導(dǎo)正性變力作用和心肌肥大作用1/4/202326受體血管緊張素I型受體功能收縮血管12/20/2022三、舒血管活性多肽1.利鈉利尿肽家族心鈉素（ANP）腦鈉素（BNP）C型ANP（CNP）種類1/4/202327三、舒血管活性多肽1.利鈉利尿肽家族心鈉素（ANP）種類1利鈉利尿舒張血管抑制RAS活性功能1/4/202328利鈉功能12/20/2022282.腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin,AdM）來源功能全身各個系統(tǒng)舒張血管利鈉利尿強力降壓抑制細(xì)胞增殖1/4/2023292.腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin,AdM）來3.降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）來源功能特點心血管系統(tǒng)舒血管舒血管作用可能是內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的1/4/2023303.降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）來源功能特點心血管系統(tǒng)舒血管第四節(jié) 動脈粥樣硬化的分子基礎(chǔ)一、血管平滑肌細(xì)胞增殖與動脈粥樣硬化二、高脂血癥與動脈粥樣硬化三、組織因子與動脈粥樣硬化四、炎癥反應(yīng)與動脈粥樣硬化1/4/202331第四節(jié) 動脈粥樣硬化的分子基礎(chǔ)一、血管平滑肌細(xì)胞增殖與動脈粥動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）動脈壁的內(nèi)層變厚導(dǎo)致脈管狹窄而損害血液流動的一種疾病，是多種因素共同作用的結(jié)果平滑肌細(xì)胞的增生和變性、脂質(zhì)代謝的異常、內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、單核/巨噬細(xì)胞的浸潤等是AS的主要病理特點AS的發(fā)病機(jī)制包括：脂源性學(xué)說、致突變學(xué)說、損傷應(yīng)答學(xué)說和受體缺失學(xué)說等。實際上，AS可能是多種因素共同作用的結(jié)果1/4/202332動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）動一、血管平滑肌細(xì)胞增殖與動脈粥樣硬化血管平滑肌細(xì)胞的異常增殖是多種心血管疾病的重要細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ),也同樣在AS的發(fā)生、發(fā)展過程中起著必不可少的作用

1/4/202333一、血管平滑肌細(xì)胞增殖與動脈粥樣硬化血管平滑肌細(xì)1.抑癌基因?qū)ρ芷交〖?xì)胞增殖的影響P53基因現(xiàn)象在動脈粥樣硬化斑塊中突變結(jié)果蛋白含量增加甲基化修飾改變1/4/2023341.抑癌基因?qū)ρ芷交〖?xì)胞增殖的影響P53基因現(xiàn)象在動2.細(xì)胞生長因子與血管平滑肌細(xì)胞增殖相關(guān)基因IGF-1、TGF、EGF、FGF、PDGF、C-MYC、JUNC-FOX表現(xiàn)表達(dá)升高作用血管平滑肌細(xì)胞增殖1/4/2023352.細(xì)胞生長因子與血管平滑肌細(xì)胞增殖相關(guān)基因IGF-1、TG二、高脂血癥與動脈粥樣硬化相關(guān)基因表現(xiàn)載脂蛋白（apolipoprotein）及受體基因在高脂血發(fā)生過程中，載脂蛋白或LDL受體基因呈現(xiàn)出多位點、多種類的缺陷ApoA-1、ApoA-IV、ApoB等基因突變可以引起家族性高脂血癥、

1/4/202336二、高脂血癥與動脈粥樣硬化相關(guān)基因表現(xiàn)載脂蛋白（apolip三、組織因子與動脈粥樣硬化組織因子（tissuefactor,TF）

是一種低分子量的磷脂依賴性糖蛋白，是體內(nèi)凝血、止血的主要調(diào)節(jié)因子分布血管外膜、臟器漿膜、粘膜和皮膚1/4/202337三、組織因子與動脈粥樣硬化組織因子（tissuefact與高血脂的聯(lián)系高血脂斑塊中有較高的TF活性，TF與血液中的因子VIIa結(jié)合形成復(fù)合物，激活因子IX及X導(dǎo)致凝血。這可能是AS時血栓形成的主要原因之一1/4/202338與高血脂的聯(lián)系高血脂斑塊中有較高的TF活性，TF四、炎癥反應(yīng)與動脈粥樣硬化越來越多地證據(jù)表明非感染性炎癥反應(yīng)與動脈粥樣硬化、特別是早期動脈粥樣硬化的關(guān)系十分密切。一些相關(guān)蛋白成為動脈粥樣硬化形成的研究熱點。

1/4/202339四、炎癥反應(yīng)與動脈粥樣硬化越來越多地證據(jù)表明非感染性C反應(yīng)蛋白（CRP）血清中CRP水平的升高與冠心病、中風(fēng)和心肌梗死等心血管疾病的正相關(guān)性。CRP蛋白可能會上調(diào)VCAM-1、ICAM-1和E-選擇素的基因表達(dá)。也有研究提示，CRP可能會造成血管粥狀斑塊剝落1/4/202340C反應(yīng)蛋白（CRP）血清中CRP水平的升高與冠心第五節(jié)心肌肥厚的分子機(jī)制一、心肌肥厚的病理生理學(xué)特征二、心肌肥厚的分子生物學(xué)基礎(chǔ)1/4/202341第五節(jié)心肌肥厚的分子機(jī)制一、心肌肥厚的病理生理學(xué)特征12/一、心肌肥厚的病理生理學(xué)特征1.心肌肥厚的類型向心性心肌肥厚concentrichypertrophy離心性心肌肥厚eccentrichypertrophy心臟在長期壓力超負(fù)荷的作用下，收縮期室壁張力增加，引起肌原纖維中新形成肌節(jié)并聯(lián)性增生，使心肌纖維增粗，室壁增厚，心腔無明顯擴(kuò)大

心臟在長期容量超負(fù)荷的作用下，舒張期室壁張力增加，使肌原纖維中新形成肌節(jié)串聯(lián)性增生，導(dǎo)致心肌纖維長度增加，心室腔明顯擴(kuò)大，同時伴有心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)-膠原網(wǎng)的變化，又稱為心室重構(gòu)1/4/202342一、心肌肥厚的病理生理學(xué)特征1.心肌肥厚的類型向心性心肌肥厚2.病理生理過程心肌細(xì)胞肥大↓心肌細(xì)胞內(nèi)蛋白的改變↓心肌間質(zhì)細(xì)胞增殖和結(jié)締組織增生1/4/2023432.病理生理過程心肌細(xì)胞肥大12/20/202243二、心肌肥厚的分子生物學(xué)基礎(chǔ)在促進(jìn)心肌肥厚的因素中，一些細(xì)胞生長因子和激素起著重要作用。心臟負(fù)荷、神經(jīng)刺激、缺血損傷等均可以促進(jìn)這些生長因子和激素的合成和分泌，它們通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)體系，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)某些基因表達(dá)，從而產(chǎn)生心肌細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)

1/4/202344二、心肌肥厚的分子生物學(xué)基礎(chǔ)在促進(jìn)心肌肥厚的因素中，1.心肌肥厚過程中的刺激因子作用于G-蛋白偶聯(lián)受體的刺激因子

作用于受體蛋白酪氨酸激酶的生長因子作用于gp130受體的刺激因子ET1endothelin,內(nèi)皮素腎上腺素受體激動劑AGTIIangiotensin血管緊張素IIFGFfibroblastgrowthfactor

成纖維細(xì)胞生長因子IGF-1insulinlikegrowthfactor胰島素樣生長因子胰島素insulin胰島素CT-1cardiotrophine-1心臟營養(yǎng)素-11/4/2023451.心肌肥厚過程中的刺激因子作用于G-蛋白偶聯(lián)受體的刺激因子2.

心肌肥厚過程中的應(yīng)答基因機(jī)體對于這些刺激因子的初始應(yīng)答，涉及到一些表達(dá)產(chǎn)物在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子作用的原癌基因。它們的表達(dá)產(chǎn)物再作用于次級反應(yīng)基因5ˊ端的一些調(diào)控序列上，進(jìn)而調(diào)節(jié)一些與心肌肥厚有關(guān)基因的表達(dá)1/4/2023462.心肌肥厚過程中的應(yīng)答基因機(jī)體對于這些刺激因子的直接應(yīng)答細(xì)胞外刺激信號，應(yīng)答反應(yīng)出現(xiàn)和消失快，持續(xù)時間短暫初始應(yīng)答基因”或“即刻早期反應(yīng)基因次級應(yīng)答基因例如，心肌收縮蛋白基因、膠原蛋白基因接受初始應(yīng)答基因產(chǎn)物的調(diào)控應(yīng)答反應(yīng)較晚,持續(xù)時間長例如，JUN,FOS,MYC,MYB,EGR-1等基因1/4/202347直接應(yīng)答細(xì)胞外刺激信號，應(yīng)答反應(yīng)出現(xiàn)和消失快，持續(xù)時間短暫初3.心肌肥厚過程中的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路MAPK途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖、對抗凋亡JAK/STAT途徑激活下游多種靶基因Ca2+介導(dǎo)的信號途徑與MAPK途徑可以相互作用,調(diào)節(jié)基因表達(dá)1/4/2023483.心肌肥厚過程中的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路MAPK途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖心血管疾病的分子機(jī)制紙試點一覽表1/4/202349心血管疾病的分子機(jī)制紙試點一覽表12/20/202249第十三章

心血管系統(tǒng)疾病的分子機(jī)制1/4/202350第十三章 心血管系統(tǒng)疾病的分子機(jī)制12/20/20221第一節(jié) 心血管系統(tǒng)發(fā)育的分子基礎(chǔ)第二節(jié) 心血管結(jié)構(gòu)異常及其相關(guān)基因第三節(jié) 生物活性多肽與心血管疾病第四節(jié) 動脈粥樣硬化的分子基礎(chǔ)第五節(jié)心肌肥厚的分子機(jī)制1/4/202351第一節(jié) 心血管系統(tǒng)發(fā)育的分子基礎(chǔ)第二節(jié) 心血管結(jié)構(gòu)異常及其相第一節(jié) 心血管系統(tǒng)發(fā)育的分子基礎(chǔ)一、心血管系統(tǒng)的胚胎發(fā)生二、心臟形成的分子機(jī)制1/4/202352第一節(jié) 心血管系統(tǒng)發(fā)育的分子基礎(chǔ)一、心血管系統(tǒng)的胚胎發(fā)生12一、心血管系統(tǒng)的胚胎發(fā)生心血管系統(tǒng)是胚胎發(fā)生過程中最早形成并發(fā)揮其生理功能的系統(tǒng)心臟的形態(tài)發(fā)生包括心管的形成、心臟外形的建立和心臟內(nèi)部的分隔三個階段1/4/202353一、心血管系統(tǒng)的胚胎發(fā)生心血管系統(tǒng)是胚胎發(fā)生過程中最早形成并二、心臟形成的分子機(jī)制已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一系列調(diào)控胚胎心臟發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子，如Nkx2-5、GATA4和MEF2等

不同生物心血管系統(tǒng)的早期胚胎發(fā)育過程非常相似，與心血管系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)的基因也具有高度的保守性1/4/202354二、心臟形成的分子機(jī)制已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一系列調(diào)控胚胎心臟發(fā)1.Nkx2-5

基因編碼含發(fā)育同源結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，其序列在不同種屬的脊椎動物間極為保守功能Nkx2-5的表達(dá)對于胚胎心肌細(xì)胞的形成極為重要1/4/2023551.Nkx2-5基因編碼含發(fā)育同源結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，其下游靶基因心鈉素腦鈉素肌球蛋白輕鏈轉(zhuǎn)錄因子N-Myc、肌節(jié)發(fā)育同源盒eHAND（heart-andneuralcrestderivatives-expressed）心肌細(xì)胞增強因子MEF2C1/4/202356下游靶基因心鈉素12/20/202272.GATA4基因?qū)儆诤袖\指結(jié)構(gòu)GATA家族，因能識別和結(jié)合于DNA的“GATA”序列而命名功能●參與心肌的分化和發(fā)育●與Nkx2-5的相互作用1/4/2023572.GATA4基因?qū)儆诤袖\指結(jié)構(gòu)GATA家族，因能識別3.心臟發(fā)育過程中的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路BMP/Dpp信號通路BMP屬TGF超家族,可以二聚體的形式結(jié)合到II型跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體上，然后磷酸化Smad家族的轉(zhuǎn)錄因子，使其進(jìn)入核中，在其它的DNA結(jié)合蛋白的參與下，作用于特異的靶基因，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。BMP是促進(jìn)心臟分化必需的信號分子1/4/2023583.心臟發(fā)育過程中的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路BMP/Dpp信號通路Wnt/Wingless信號通路Wnt信號在限定BMP誘導(dǎo)心臟發(fā)生的區(qū)域方面有重要作用Wingless在果蠅中相當(dāng)于WntWnt/Wingless信號途徑分為經(jīng)典和非經(jīng)典兩類信號通路經(jīng)典Wnt信號通路

阻斷心臟發(fā)生作用非經(jīng)典Wnt信號通路

誘導(dǎo)心臟發(fā)生1/4/202359Wnt/Wingless信號通路Wnt信號在限定BMP誘導(dǎo)經(jīng)典的Wnt/Wingless信號通路1/4/202360經(jīng)典的Wnt/Wingless信號通路12/20/20221非經(jīng)典的Wnt/Wingless信號通路1/4/202361非經(jīng)典的Wnt/Wingless信號通路12/20/20224.FGF信號通路作用有助于中胚層的形成和塑形FGF信號通路在中胚層的形成和塑形過程中發(fā)揮重要作用

1/4/2023624.FGF信號通路作用有助于中胚層的形成和塑形FGF信號FGF和BMP信號通路影響心肌細(xì)胞分化b1/4/202363FGF和BMP信號通路影響心肌細(xì)胞分化b12/20/20224.Notch信號通路Notch信號通過鄰近細(xì)胞之間的相互作用來精確調(diào)控各譜系細(xì)胞分化，無論果蠅還是脊椎動物Notch受體介導(dǎo)的信號都在心臟發(fā)生早期起了重要作用

作用Notch蛋白是膜蛋白，含跨膜區(qū)和大的胞外、胞內(nèi)區(qū)配體是單次跨膜蛋白DSL（Delta-Serrate-Lag-2）家族

果蠅中是Delta和Serrate；線蟲是Lag-2；脊椎動物是Jagged1/4/2023644.Notch信號通路Notch信號通過鄰近細(xì)胞之間第二節(jié) 心血管結(jié)構(gòu)異常及其相關(guān)基因1.房室間隔缺損相關(guān)基因3號染色體（3p26.1）的細(xì)胞粘附因子缺失GATA4的錯義突變或移碼突變8號染色體末端（8p21.3-pter）的缺失

房室間隔缺損（atrioventricularseptaldefect,AVSD）是Down綜合征中最常見的心臟畸形，包括房室管缺損或心內(nèi)膜墊缺損

1/4/202365第二節(jié) 心血管結(jié)構(gòu)異常及其相關(guān)基因1.房室間隔缺損相關(guān)基因32.馬凡綜合征相關(guān)基因原纖維1（fibrillin1，F(xiàn)BN1),已發(fā)現(xiàn)135種FBN1基因突變馬凡綜合征（Marfansyndrome）是一種常染色體單基因顯性遺傳的全身性結(jié)締組織病變，主要累及骨骼、眼部和心血管系統(tǒng)。大多數(shù)病人于30歲左右死于心血管系統(tǒng)并發(fā)癥

1/4/2023662.馬凡綜合征相關(guān)基因原纖維1（fibrillin1，F(xiàn)B3.法洛四聯(lián)癥相關(guān)基因22號染色體的缺失Nkx2.5基因突變

法洛四聯(lián)癥（tetralogyofFallot,TOF）屬于一種比較常見的復(fù)雜的先天性心臟病，其病理生理改變包括肺動脈狹窄、室間隔缺損、升主動脈騎跨及右心室肥厚

1/4/2023673.法洛四聯(lián)癥相關(guān)基因22號染色體的缺失法洛法洛四聯(lián)癥的Nkx2.5基因突變1/4/202368法洛四聯(lián)癥的Nkx2.5基因突變12/20/202219第三節(jié) 生物活性多肽與心血管疾病一、心血管系統(tǒng)的內(nèi)分泌功能二、縮血管活性多肽三、縮血管活性多肽舒血管活性多肽1/4/202369第三節(jié) 生物活性多肽與心血管疾病一、心血管系統(tǒng)的內(nèi)分泌功能1一、心血管系統(tǒng)的內(nèi)分泌功能1.分泌生物活性多肽的細(xì)胞心肌細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞心臟和血管不僅是一個血液循環(huán)的動力和管道體系，而且具有重要的內(nèi)分泌功能

1/4/202370一、心血管系統(tǒng)的內(nèi)分泌功能1.分泌生物活性多肽的細(xì)胞心肌細(xì)胞2.生物活性多肽作用方式自分泌、旁分泌、胞內(nèi)分泌和循環(huán)分泌3.生物活性多肽種類縮血管活性多肽和舒血管活性多肽1/4/2023712.生物活性多肽作用方式自分泌、旁分泌、胞內(nèi)分泌和循環(huán)分泌3二、縮血管活性多肽1.內(nèi)皮素（endothelin,ET）內(nèi)皮細(xì)胞（主要）心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞（次要）

來源1/4/202372二、縮血管活性多肽1.內(nèi)皮素（endothelin,ET）受體功能ETAR、ETBR引起血管強烈持久的收縮，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖參與高血壓、動脈粥樣硬化和缺血性心臟病等的發(fā)生和發(fā)展1/4/202373受體功能ETAR、ETBR引起血管強烈持久的收縮，促進(jìn)血管平2.腎素-血管緊張素系統(tǒng)reninangiotensinsystem，RAS

來源有效成分

血管、心臟等組織(合成腎素-血管緊張素)血管緊張素II(AGTII)1/4/2023742.腎素-血管緊張素系統(tǒng)來源有效成分血管、心臟等組織(合成受體血管緊張素I型受體功能收縮血管促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖促進(jìn)醛固酮及去甲腎上腺素分泌●通過心肌細(xì)胞上的不同受體，分別介導(dǎo)正性變力作用和心肌肥大作用1/4/202375受體血管緊張素I型受體功能收縮血管12/20/2022三、舒血管活性多肽1.利鈉利尿肽家族心鈉素（ANP）腦鈉素（BNP）C型ANP（CNP）種類1/4/202376三、舒血管活性多肽1.利鈉利尿肽家族心鈉素（ANP）種類1利鈉利尿舒張血管抑制RAS活性功能1/4/202377利鈉功能12/20/2022282.腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin,AdM）來源功能全身各個系統(tǒng)舒張血管利鈉利尿強力降壓抑制細(xì)胞增殖1/4/2023782.腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin,AdM）來3.降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）來源功能特點心血管系統(tǒng)舒血管舒血管作用可能是內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的1/4/2023793.降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）來源功能特點心血管系統(tǒng)舒血管第四節(jié) 動脈粥樣硬化的分子基礎(chǔ)一、血管平滑肌細(xì)胞增殖與動脈粥樣硬化二、高脂血癥與動脈粥樣硬化三、組織因子與動脈粥樣硬化四、炎癥反應(yīng)與動脈粥樣硬化1/4/202380第四節(jié) 動脈粥樣硬化的分子基礎(chǔ)一、血管平滑肌細(xì)胞增殖與動脈粥動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）動脈壁的內(nèi)層變厚導(dǎo)致脈管狹窄而損害血液流動的一種疾病，是多種因素共同作用的結(jié)果平滑肌細(xì)胞的增生和變性、脂質(zhì)代謝的異常、內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、單核/巨噬細(xì)胞的浸潤等是AS的主要病理特點AS的發(fā)病機(jī)制包括：脂源性學(xué)說、致突變學(xué)說、損傷應(yīng)答學(xué)說和受體缺失學(xué)說等。實際上，AS可能是多種因素共同作用的結(jié)果1/4/202381動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）動一、血管平滑肌細(xì)胞增殖與動脈粥樣硬化血管平滑肌細(xì)胞的異常增殖是多種心血管疾病的重要細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ),也同樣在AS的發(fā)生、發(fā)展過程中起著必不可少的作用

1/4/202382一、血管平滑肌細(xì)胞增殖與動脈粥樣硬化血管平滑肌細(xì)1.抑癌基因?qū)ρ芷交〖?xì)胞增殖的影響P53基因現(xiàn)象在動脈粥樣硬化斑塊中突變結(jié)果蛋白含量增加甲基化修飾改變1/4/2023831.抑癌基因?qū)ρ芷交〖?xì)胞增殖的影響P53基因現(xiàn)象在動2.細(xì)胞生長因子與血管平滑肌細(xì)胞增殖相關(guān)基因IGF-1、TGF、EGF、FGF、PDGF、C-MYC、JUNC-FOX表現(xiàn)表達(dá)升高作用血管平滑肌細(xì)胞增殖1/4/2023842.細(xì)胞生長因子與血管平滑肌細(xì)胞增殖相關(guān)基因IGF-1、TG二、高脂血癥與動脈粥樣硬化相關(guān)基因表現(xiàn)載脂蛋白（apolipoprotein）及受體基因在高脂血發(fā)生過程中，載脂蛋白或LDL受體基因呈現(xiàn)出多位點、多種類的缺陷ApoA-1、ApoA-IV、ApoB等基因突變可以引起家族性高脂血癥、

1/4/202385二、高脂血癥與動脈粥樣硬化相關(guān)基因表現(xiàn)載脂蛋白（apolip三、組織因子與動脈粥樣硬化組織因子（tissuefactor,TF）

是一種低分子量的磷脂依賴性糖蛋白，是體內(nèi)凝血、止血的主要調(diào)節(jié)因子分布血管外膜、臟器漿膜、粘膜和皮膚1/4/202386三、組織因子與動脈粥樣硬化組織因子（tissuefact與高血脂的聯(lián)系高血脂斑塊中有較高的TF活性，TF與血液中的因子VIIa結(jié)合形成復(fù)合物，激活因子IX及X導(dǎo)致凝血。這可能是AS時血栓形成的主要原因之一1/4/202387與高血脂的聯(lián)系高血脂斑塊中有較高的TF活性，TF四、炎癥反應(yīng)與動脈粥樣硬化越來越多地證據(jù)表明非感染性炎癥反應(yīng)與動脈粥樣硬化、特別是早期動脈粥樣硬化的關(guān)系十分密切。一些相關(guān)蛋白成為動脈粥樣硬化形成的研究熱點。

1/4/202388四、炎癥反應(yīng)與動脈粥樣硬化越來越多地證據(jù)表明非感染性C反應(yīng)蛋白（CRP）血清中CRP水平的升高與冠心病、中風(fēng)和心肌梗死等心血管疾病的正相關(guān)性。CRP蛋白可能會上調(diào)VCAM-1、ICAM-1和E-選擇素的基因表達(dá)。也有研究提示，CRP可能會造成血管粥狀斑塊剝落1/4/202389C反應(yīng)蛋白（CRP）血清中CRP水平的升高與冠心第五節(jié)心肌肥厚的分子機(jī)制一、心肌肥厚的病理生理學(xué)特征二、心肌肥厚的分子生物學(xué)基礎(chǔ)1/4/202390第五節(jié)心肌肥厚的分子機(jī)制一、心肌肥厚的病理生理學(xué)特征12/一、心肌肥厚的病理生理學(xué)特征1.心肌肥厚的類型向心性心肌肥厚concentrichype