環(huán)境與腫瘤課件

1從癌癥村說(shuō)起2陜西的癌癥村——2000年華縣瓜坡鎮(zhèn)馬泉村龍嶺村（自然村）30戶自1974年村上發(fā)現(xiàn)第一例食道癌患者至2000年，短短的26年間，全組共死亡55人，其中死于癌癥的就有30人1974年以來(lái)，該村民小組共死亡58人，死于癌癥的29人

3華縣龍嶺村70年代，死亡者平均年齡為60歲；80年代，死亡者平均年齡50歲；90年代，死亡者平均年齡為45歲。2000年3月，38歲的婦女馬惠珍和年僅17歲的小伙子萬(wàn)成被西安幾家大醫(yī)院確診患了癌癥。5華縣龍嶺村80%患食道癌，最早懷疑的飲用水——山泉水又懷疑空氣污染。村北面3.4公里處的幾個(gè)工廠排放的煙塵，有可能落在龍嶺。村民們說(shuō)每天早晨都能聞到刺鼻的嗆味，這在未建那幾個(gè)廠之前是從來(lái)沒(méi)有的。6華縣龍嶺村2001年，中國(guó)地質(zhì)科學(xué)院的林景星教授曾帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)，通過(guò)對(duì)龍嶺村的土壤、糧食、蔬菜、水果等農(nóng)產(chǎn)品的取樣檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，村里的土壤、蔬菜等都受到鉛、砷等劇毒元素的污染。7華縣龍嶺村村里人丁最興旺的時(shí)候是在上世紀(jì)70年代，有30多戶人家，將近157口人現(xiàn)在的華縣龍嶺村，平常就是十二三個(gè)人8中國(guó)癌癥村地圖調(diào)查記者鄧飛發(fā)布過(guò)一幅廣為流傳谷歌地圖，顯示100多個(gè)中國(guó)的“癌癥村”。最近報(bào)告表明這個(gè)數(shù)字可能超過(guò)了400。絕大多數(shù)都在富裕的東部沿海，有跡象表明，污染帶和癌癥將轉(zhuǎn)移到內(nèi)陸地區(qū)。

陜西兩個(gè)村上榜：華縣瓜坡鎮(zhèn)龍嶺村和商洛市賀嘴頭村10中國(guó)癌癥村2009年4月，《鳳凰周刊》以《中國(guó)百處致癌危地》作為封面故事，講述了我國(guó)百處致癌危地。同年，華中師范大學(xué)地理系學(xué)生孫月飛在題為《中國(guó)癌癥村的地理分布研究》的論文中指出——“據(jù)資料顯示，有197個(gè)癌癥村記錄了村名或得已確認(rèn)，有2處分別描述為10多個(gè)村莊和20多個(gè)村莊，還有9處區(qū)域不能確認(rèn)癌癥村數(shù)量，這樣，中國(guó)癌癥村的數(shù)量應(yīng)該超過(guò)247個(gè)，涵蓋中國(guó)大陸的27個(gè)省份。12中國(guó)癌癥村江蘇：鹽城市阜寧縣古河鎮(zhèn)洋橋村，鹽城市鹽都區(qū)龍崗鎮(zhèn)新崗村，無(wú)錫市廣益鎮(zhèn)廣豐村，鎮(zhèn)江市丹徒區(qū)（高橋鎮(zhèn)高橋村、黃墟鎮(zhèn)土門村等）江西：南昌市新建縣望城鎮(zhèn)璜溪墾殖場(chǎng)，玉山縣巖瑞鎮(zhèn)關(guān)山橋村，余干縣新生鄉(xiāng)柏葉房村14中國(guó)癌癥村湖北：襄樊市朱集鎮(zhèn)翟灣村，通山縣通羊鎮(zhèn)衢潭村河北：涉縣（固新村等至少6、7個(gè)村莊），磁河兩岸諸多村莊（西南留村等8個(gè)村莊），唐山市遷西縣吳莊村安徽：淮北市杜集區(qū)石臺(tái)鎮(zhèn)劉莊，宿州市楊莊鄉(xiāng)湖南：益陽(yáng)市南縣廠窖鎮(zhèn)全固村，隆回縣金湖村15中國(guó)癌癥村海南：樂(lè)東黎族自治縣鶯歌海新村陜西：華縣瓜坡鎮(zhèn)龍嶺村，商洛市賀嘴頭村

浙江：蕭山區(qū)南陽(yáng)鎮(zhèn)（塢里村、赭山街村）山東：肥城市肖家店村，寧陽(yáng)縣華豐鎮(zhèn)前呂村內(nèi)蒙：包頭打拉亥16中國(guó)癌癥村云南：宣威市來(lái)賓鎮(zhèn)虎頭村天津：西堤頭鎮(zhèn)西堤頭村和劉快莊村重慶：梁平縣碧山鎮(zhèn)黃橋村，合川龍市鎮(zhèn)飛龍村

福建：閩侯縣上街鎮(zhèn)新洲村臺(tái)灣：臺(tái)中縣大肚鄉(xiāng)王田村上海:金山區(qū)漕涇鎮(zhèn)增豐村17商洛市商州區(qū)賀嘴頭村處于南秦河與丹江交匯的三角地帶，全村共有280戶，885人。從1991年到2003年的12年間，賀嘴頭村全村共有46人因癌癥死亡，高峰期時(shí)幾乎一個(gè)月死亡一名村民，多以罹患食道癌、胃癌為主。18商洛市商州區(qū)賀嘴頭村當(dāng)年參與調(diào)查的解放軍第四五一醫(yī)院腫瘤科主任雷培森說(shuō)：我們?nèi)タ?，水有一股酸臭味，這個(gè)情況，我們就和有關(guān)單位進(jìn)行了研究，我們認(rèn)為，這個(gè)村的發(fā)病率高，可能與局部的水質(zhì)污染有關(guān)。20商洛市商州區(qū)賀嘴頭村2010年前后，在當(dāng)?shù)卣苿?dòng)下，商洛市酒精有限責(zé)任公司、商洛市造紙廠、淀粉廠，以及冶煉廠等一批企業(yè)相繼停產(chǎn)或遷往別處，并協(xié)調(diào)資金給賀嘴頭村全體村民在丹江邊上打了一口深井?！埃ㄒ郧埃┐虻木邪踪|(zhì)，燒的水里邊白色的東西太多，（現(xiàn)在）這水沒(méi)有?！?/p>

21商洛市商州區(qū)賀嘴頭村企業(yè)遷走了，村中因癌去世的人數(shù)在逐年下降但環(huán)境的恢復(fù)絕非易事23腫瘤病因現(xiàn)在普遍認(rèn)為，絕大多數(shù)腫瘤是環(huán)境因素與細(xì)胞的遺傳物質(zhì)相互作用引起的?！碍h(huán)境因素”是指諸如香煙、膳食成分、環(huán)境污染物、藥物、輻射和感染原等。然而，個(gè)體自身因素如遺傳特性、年齡、性別、免疫和營(yíng)養(yǎng)狀況等，在腫瘤的發(fā)生中起重要作用。同樣暴露于特定的環(huán)境，有些人患腫瘤，而另一些人卻能活過(guò)正常壽命期。腫瘤的病因非常復(fù)雜，常常是一種致癌因素可誘發(fā)多種腫瘤，而一種腫瘤又可能有多種病因?？偟膩?lái)說(shuō)，大多數(shù)腫瘤的病因還沒(méi)有被完全了解，盡管在這個(gè)領(lǐng)域已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展。24環(huán)境致癌因素(外因)化學(xué)因素外源性：吸煙、飲食、工業(yè)污染、職業(yè)接觸、藥物內(nèi)源性：過(guò)氧化產(chǎn)物、自由基、雌激素物理因素：電離輻射、紫外線輻射、石棉等生物因素：致癌性病毒(HBV、HPV、EBV)、幽門螺桿菌

WHO估計(jì)，人類惡性腫瘤的80~90%與環(huán)境因素有關(guān)，其中最重要的是環(huán)境化學(xué)因素。2627化學(xué)因素吸煙膳食：著名的流行病學(xué)家Doll認(rèn)為，20%~60%的癌癥與膳食有關(guān)。藥物因素被污染的飲用水和含酒精飲料空氣污染物：汽車尾氣排出的苯并（a）芘——肺癌。有學(xué)者提出大氣中苯并（a）芘含量每增加1個(gè)單位，肺癌死亡率將增加5％。職業(yè)因素28膳食與惡性腫瘤的關(guān)系1、食物中含有致癌物或被致癌物污染在生產(chǎn)、加工、保存與烹飪過(guò)程中受致癌物污染，如：儲(chǔ)存的蔬菜水果有高濃度的亞硝胺；黃曲霉菌污染米、麥；熏腸含苯并（a）芘。

2、由于膳食不平衡導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)失調(diào)，從而失去了正常食物營(yíng)養(yǎng)成分的保護(hù)作用。（1）營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)的間接致癌作用（2）過(guò)多營(yíng)養(yǎng)的間接致癌作用30①揮發(fā)性鹵代有機(jī)物：主要有三鹵甲烷（trihalomethanes，THMs），包括三氯甲烷、一溴二氯甲烷、二溴一氯甲烷和三溴甲烷；②非揮發(fā)性鹵代有機(jī)物：主要有鹵代乙酸（haloaceticacids，HAAs），如二氯乙酸、三氯乙酸、溴乙酸、二溴乙酸等；此外還有鹵代醛、鹵代酚、鹵代腈，鹵代酮、鹵代羥基呋喃酮（如3-氯-4-二氯甲基-5-羥基-2(5氫)呋喃，簡(jiǎn)稱MX）等。氯化消毒副產(chǎn)物30西安交大醫(yī)學(xué)院李宇飛31①有機(jī)前體物（organicprecursor）：指水中能與氯形成消毒副產(chǎn)物的有機(jī)物，主要有腐殖酸、富里酸、藻類及其代謝物、蛋白質(zhì)等，排入水中的污染物也是消毒副產(chǎn)物前體物的重要來(lái)源。②加氯量、溴離子濃度、溫度、pH等，投加到水中的氯量越大，接觸時(shí)間越長(zhǎng)，則生成的三鹵甲烷類物質(zhì)越多。氯化消毒副產(chǎn)物的形成31西安交大醫(yī)學(xué)院李宇飛32致突變性或致癌性致畸性神經(jīng)毒性作用對(duì)生殖和生長(zhǎng)發(fā)育也有一定的影響氯化消毒副產(chǎn)物對(duì)健康的影響32西安交大醫(yī)學(xué)院李宇飛33臭氧消毒副產(chǎn)物臭氧作為飲水消毒劑不會(huì)生成氯化消毒副產(chǎn)物，但能生成甲醛、溴酸鹽等具有潛在毒性的消毒副產(chǎn)物。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均表明，溴酸鹽具有明顯的遺傳毒性，溴酸鹽對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的致癌性已有充足證據(jù)，國(guó)際癌癥研究所將溴酸鹽列為對(duì)人可能的致癌物（2B類）。33西安交大醫(yī)學(xué)院李宇飛34藻類及其代謝產(chǎn)物與健康危害藻類在代謝過(guò)程中，產(chǎn)生藻毒素，藍(lán)藻可產(chǎn)生40多種毒素，其中尤以銅綠微囊藻產(chǎn)生的微囊藻毒素（microcystin,MC）存在最普遍；藻類及其代謝產(chǎn)物是氯化消毒副產(chǎn)物的前體物質(zhì)，在自來(lái)水消毒過(guò)程中可與氯作用生成三氯甲烷等多種有害副產(chǎn)物，增加水的致突變活性。34西安交大醫(yī)學(xué)院李宇飛35微囊藻毒素是有毒藍(lán)藻釋放的肝毒性代謝物，能破環(huán)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)，同時(shí)也是一種促癌劑。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)某些地區(qū)肝癌的發(fā)生與水中受微囊藻毒素污染有密切關(guān)系。

藻類及其代謝產(chǎn)物與健康危害35西安交大醫(yī)學(xué)院李宇飛36職業(yè)接觸環(huán)境確認(rèn)致癌的生產(chǎn)過(guò)程有鋁生產(chǎn)、金胺制造、靴鞋制造及修理、家具制造、油漆工、橡膠行業(yè)、鑄鐵和鑄鋼等。37化學(xué)致癌物分類1999年國(guó)際腫瘤研究所公布了他們歷年對(duì)833種化學(xué)物、混合物、物理和生物因素對(duì)人類致癌危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)結(jié)果。確認(rèn)為人致癌物（1組）75種可疑致癌物（2A組）59種潛在致癌物（2B組）227種38化學(xué)致癌物1類：對(duì)人致癌，95種

苯、黃曲毒素、放射性物質(zhì)、砷、石棉、鉻、BaP、甲醛、氯乙烯2A類：對(duì)人很可能致癌，64種氯霉素、多氯聯(lián)苯、硫酸二甲酯、環(huán)氧氯丙烷、苯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯2B類：對(duì)人可能致癌，234種四氯化碳、氯丁二烯、氯丹、對(duì)氯苯胺、DDT、敵敵畏、肼、鉛3類：對(duì)人的致癌性尚無(wú)法分類，即可疑對(duì)人致癌，493種咖啡因、食用色素4類：對(duì)人很可能不致癌，僅1種39化學(xué)致癌物及其特性化學(xué)致癌物種類繁多、結(jié)構(gòu)多樣、性質(zhì)不同多環(huán)芳烴類、芳香胺類、亞硝胺類、雜環(huán)胺類、霉菌毒素、生物堿、某些重金屬、其它有機(jī)化物親電子性是大多數(shù)化學(xué)致癌物的共同特性大多數(shù)致癌物具有共同的性質(zhì)，即形成親電子衍生物。在細(xì)胞內(nèi)，親電子致癌物極易與親核的細(xì)胞大分子，如核酸和蛋白質(zhì)相互作用40化學(xué)致癌物的代謝活化前致癌物親電子終致癌物DNA損傷突變/癌變中間代謝產(chǎn)物排出體外41實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人的致癌物代謝途徑酶系統(tǒng)典型的底物催化的反應(yīng)主要作用同工酶誘導(dǎo)性多態(tài)細(xì)胞色素P450多環(huán)芳烴，亞硝胺類，芳香胺，雜環(huán)胺，黃曲霉毒素，苯N-或C-氧化反應(yīng)(還原)激活(解毒)>40種可誘導(dǎo)多態(tài)微粒體黃素單氧化酶2-萘胺N-或S-氧化反應(yīng)解毒5種？多態(tài)過(guò)氧化物酶類芳香胺類氧化反應(yīng)激活多種可誘導(dǎo)多態(tài)NADPHP450還原酶二硝基芘，鉻還原反應(yīng)解毒(激活)1種可誘導(dǎo)？N-乙?；D(zhuǎn)移酶4-氨基聯(lián)苯，2-氨基呋喃，雜環(huán)胺類N-或O-乙?；磻?yīng)激活或解毒>2種？多態(tài)磺基轉(zhuǎn)移酶4-氨基聯(lián)苯，2-氨基呋喃，雜環(huán)胺類O-硫酸酯化反應(yīng)激活(解毒)>2種？多態(tài)谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶親電子代謝產(chǎn)物谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)解毒(激活)>10種可誘導(dǎo)多態(tài)UDP-葡糖醛酰轉(zhuǎn)移酶4-氨基聯(lián)苯，2-萘胺，雜環(huán)胺類N-或O-葡糖醛酰結(jié)合反應(yīng)解毒>10種可誘導(dǎo)多態(tài)環(huán)氧化物水解酶多環(huán)芳烴環(huán)氧化物還原反應(yīng)解毒3種可誘導(dǎo)多態(tài)42親電子致癌物與細(xì)胞大分子反應(yīng)(1)與DNA反應(yīng)取代磷酰氧陰離子形成磷酸三酯或引起脫嘌呤或脫嘧啶，導(dǎo)致DNA鏈斷裂和染色體重排形成致癌物-堿基加合物引起基因突變非隨機(jī)性：每一類致癌物都有其選擇性的堿基攻擊對(duì)象和特定的結(jié)合部位，取決于致癌物性質(zhì)、核酸序列和細(xì)胞類型(2)與蛋白質(zhì)反應(yīng)與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的成分或受體結(jié)合與調(diào)控基因表達(dá)的核蛋白結(jié)合與白蛋白、血紅蛋白等血液中蛋白質(zhì)結(jié)合43化學(xué)致癌的基本原理(1)體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)目前普遍認(rèn)為，化學(xué)致癌物與DNA反應(yīng)引起的體細(xì)胞突變(somaticmutation,相對(duì)于germlinemutation)，是啟動(dòng)細(xì)胞癌變的最主要原因。44支持體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)的證據(jù)致癌物可與DNA共價(jià)結(jié)合形成加合物，形成加合物的能力與致癌強(qiáng)度密切相關(guān)；加合物持續(xù)存在或錯(cuò)誤修復(fù)可引起突變。大多數(shù)化學(xué)致癌物同時(shí)具有致突變性質(zhì)。遺傳性DNA修復(fù)缺陷者腫瘤發(fā)生率顯著高于正常人?；瘜W(xué)致癌物誘發(fā)的實(shí)驗(yàn)性腫瘤與人的腫瘤一樣，往往在調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的基因上有點(diǎn)突變。45化學(xué)致癌的基本原理(2)其它可能的機(jī)制化學(xué)致癌物與病毒聯(lián)合作用化學(xué)致癌物引起DNA損傷，有利于致癌性病毒的整合；引起RNA損傷，后者被逆轉(zhuǎn)錄到DNA導(dǎo)致基因突變或基因表達(dá)改變?；瘜W(xué)致癌物修飾DNA聚合酶，使DNA復(fù)制和修復(fù)的忠實(shí)性降低，導(dǎo)致突變。非遺傳機(jī)制損傷調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的蛋白質(zhì)；tRNA或RNA聚合酶損傷，蛋白質(zhì)合成出錯(cuò)；抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)。46腫瘤的遺傳易感性因素(內(nèi)因)高度外顯的遺傳綜合征與腫瘤易感性抑癌基因胚系突變癌基因胚系突變

DNA修復(fù)缺陷和基因組不穩(wěn)定性基因多態(tài)與腫瘤易感性致癌物代謝基因多態(tài)

DNA修復(fù)基因多態(tài)其它相關(guān)基因多態(tài)47腫瘤發(fā)生的內(nèi)因和外因如上所述，大多數(shù)人類腫瘤是環(huán)境因素引起的。然而，同樣暴露于特定致癌物，有些人發(fā)病而其他人則不發(fā)??；此外，有些腫瘤具有明顯的家族聚集現(xiàn)象。這些事實(shí)提示，腫瘤的發(fā)生還與個(gè)人的遺傳因素有關(guān)。目前認(rèn)為，環(huán)境因素是腫瘤發(fā)生的始動(dòng)因素，而個(gè)人的遺傳特征決定腫瘤的易感性。48癌基因(Oncogene)能在體外引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤的基因.細(xì)胞內(nèi)的原癌基因高度保留，從酵母到人都存在，這些基因與細(xì)胞生長(zhǎng)，增殖，分化有關(guān)，并受到精細(xì)和嚴(yán)格的控制。原癌基因具有的生物學(xué)功能：在正常細(xì)胞中，負(fù)責(zé)調(diào)控基因表達(dá)、DNA復(fù)制、細(xì)胞分裂和細(xì)胞死亡的基因。49癌基因致癌機(jī)制(Mechanisms)

點(diǎn)突變?cè)┗騬as

編碼189個(gè)氨基酸的蛋白是一個(gè)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中起著開(kāi)關(guān)作用的蛋白，當(dāng)rasgene突變時(shí)，ras蛋白一直處于開(kāi)的狀態(tài)，細(xì)胞生長(zhǎng)。

rasproto-oncogene11261189glygln

arg(GC),k-rasoncogene50癌基因的種類

(TypesofOncogene)ablbclerbfosmycrassissrc等100多種。51癌基因的腫瘤誘發(fā)機(jī)制

(MechanismofOncogene)癌基因突變

ras的第12個(gè)密碼子突變，G－Targ－val,ras蛋白與GTP結(jié)合，促進(jìn)了細(xì)胞的生長(zhǎng)。ras附近插入了啟動(dòng)子，啟動(dòng)癌基因表達(dá)。ras的CCGG甲基化程度降低，癌基因異常高表達(dá)。52ras癌基因家族

根據(jù)不同時(shí)期，不同組織的癌基因表達(dá)，將ras基因家族分為三類：H-ras11p15.5胃癌膀胱癌宮頸癌N-ras1p13.2白血病肝癌K-ras12p12.1胰腺癌肺癌結(jié)腸癌

(Familymembersofras)53腫瘤抑制基因一類與細(xì)胞周期調(diào)控有關(guān)的基因，當(dāng)這些基因正常表達(dá)時(shí)，具有抑制細(xì)胞分裂的功能。這些基因的失活或缺失，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞非正常的分裂，正常細(xì)胞有可能轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。1968年Harris實(shí)驗(yàn)：癌細(xì)胞系X正常細(xì)胞

無(wú)惡性表型細(xì)胞正常癌細(xì)胞（染色體部分丟失）

54高外顯度的癌遺傳綜合征抑癌基因胚系突變(germlinemutation)是強(qiáng)烈的腫瘤遺傳易感性因素；此外，DNA修復(fù)基因胚系突變也是強(qiáng)烈的腫瘤遺傳易感性因素。這些基因胚系突變通過(guò)孟德?tīng)柗绞竭z傳，形成所謂的“遺傳性癌綜合征”。這些遺傳性癌綜合征外顯度極高，易感基因攜帶者發(fā)生特定腫瘤和其它部位腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，比正常人高數(shù)十倍至數(shù)百倍。55與抑癌基因有關(guān)的常染色體顯性腫瘤遺傳易感綜合征遺傳綜合征染色體/基因腫瘤類型Li-Fraumeni綜合征17q13/p53肉瘤、白血病以及乳腺、腦、腎上腺皮質(zhì)、肺、前列腺等腫瘤家族性成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤13q14/Rb成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、骨肉瘤；乳腺、前列腺、膀胱和肺癌家族性結(jié)腸腺瘤樣息肉病(Gardner綜合征)5q21/Apc結(jié)腸腺瘤和腺癌、腦腫瘤、纖維瘤、其他胃腸道腫瘤、肉瘤、腎上腺皮質(zhì)、甲狀腺、垂體及其他內(nèi)分泌腫瘤、肝胚細(xì)胞瘤遺傳性黑素瘤9p21/p16黑素瘤、胰腺腫瘤雙側(cè)聽(tīng)神經(jīng)多發(fā)性纖維瘤病22q11-12/Merlin腦膜瘤、神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、聽(tīng)神經(jīng)瘤vonHippel-Linndau病3p25/VHL腎細(xì)胞壁癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜成血管細(xì)胞瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤vonRecklinghausen多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病17q11.2/NF-1視神經(jīng)瘤、腦瘤、神經(jīng)原性和非神經(jīng)原性肉瘤、Wilms瘤、非淋巴細(xì)胞白血病、黑素瘤、肝細(xì)胞瘤Wilms瘤/Drash綜合征11p13/WT-1Wilms瘤、泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)育異常、腎小球硬化56與DNA修復(fù)基因相關(guān)的遺傳性腫瘤易感綜合征遺傳因素染色體/基因腫瘤類型遺傳性非息肉病結(jié)腸癌(HNPCC)2p16/MSH23p21/MLH12q31-33/PMS17p22/PMS2結(jié)腸癌、內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌、內(nèi)膜癌、其他胃腸道腫瘤、卵巢腫瘤、泌尿生殖道腫瘤等家族性乳腺/卵巢癌17q21/BRCA113q14/BRCA2乳腺癌、卵巢癌Muir-Torre綜合征2p16/MSH23p21/MLH1結(jié)腸癌、內(nèi)膜癌、其他胃腸道腫瘤、卵巢腫瘤、泌尿生殖道腫瘤、皮脂腺瘤運(yùn)動(dòng)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(A-T)11q22-23/ATM淋巴瘤、白血病、Hodgkin氏病和腦、胃、卵巢或其他上皮腫瘤Bloom綜合征5q26.1/BLM白血病、淋巴瘤、胃腸道、皮膚及其他上皮腫瘤Fanconi貧血9q22.3(FACC)20q?白血病、肝腫瘤、雄激素治療后腦瘤、婦科腫瘤、胃腸道腫瘤著色性干皮病(XP)XPA~XPG皮膚基底細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤、舌鱗狀細(xì)胞癌57遺傳多態(tài)致癌物代謝基因細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控基因

DNA修復(fù)基因其它相關(guān)基因腫瘤易感性58多態(tài)性致癌物代謝酶細(xì)胞色素P450(CYPs))基因座底物(致癌物)相關(guān)的腫瘤

CYP1A1B(a)P,PAHs等肺乳腺結(jié)腸CYP1A2AFT,芳香胺,雜環(huán)胺等肝結(jié)腸CYP2A6亞硝胺肺CYP2D6亞硝胺等肺肝胃CYP2E1亞硝胺,苯,氯乙烯等肺食管肝CYP3A4AFT,芳香胺,雜環(huán)胺等肝膀胱結(jié)腸59多態(tài)性致癌物代謝酶谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶

(GSTs)N-乙?；D(zhuǎn)移酶

(NATs)基因座底物(致癌物)相關(guān)的腫瘤GSTM1BPDE,BPO等肺乳腺結(jié)腸膀胱GSTP1BPDE等肺膀胱食管(腺癌)GSTT1鹵代烷烴類肺乳腺結(jié)腸基因座底物(致癌物)相關(guān)的腫瘤NAT-2芳香胺類膀胱結(jié)腸乳腺NAT-1芳香胺類膀胱結(jié)腸60化學(xué)致癌的多階段過(guò)程啟動(dòng)階段(initiation)促進(jìn)階段(promotion)進(jìn)展階段(progression)61啟動(dòng)階段啟動(dòng)階段是由致癌物造成的一系列基因損傷引起的，這種基因損傷是永久性的和可遺傳的結(jié)構(gòu)和功能的改變，它賦予轉(zhuǎn)化細(xì)胞具有惡性生長(zhǎng)的潛力。致癌物與DNA相互作用引起的體細(xì)胞突變是啟動(dòng)細(xì)胞癌變的最主要的原因。62原癌基因和抑癌基因原癌基因和抑癌基因的發(fā)現(xiàn)，為致癌物引起的DNA損傷與細(xì)胞生長(zhǎng)失控之間建立了直接聯(lián)系。實(shí)驗(yàn)證明：

化學(xué)致癌物可激活原癌基因

化學(xué)致癌物可使抑癌基因失活不同類型的致癌物誘發(fā)的基因突變譜不同，與DNA加合物模式密切相關(guān)63促進(jìn)階段促進(jìn)階段的基本特征，是基因表達(dá)異常和細(xì)胞的異常增殖，使已啟動(dòng)的細(xì)胞克隆不斷擴(kuò)展為可辨別的癌細(xì)胞群。促進(jìn)階段是癌變的限速步驟，是可逆的、漫長(zhǎng)的過(guò)程。促癌物(promoter)：本身沒(méi)有基因毒性，但具有特別強(qiáng)的能力促使細(xì)胞增殖和促使調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的基因表達(dá)發(fā)生顯著改變，與致癌物一道使用可顯著增加腫瘤誘發(fā)率，加速腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。64進(jìn)展階段經(jīng)啟動(dòng)和促進(jìn)的癌細(xì)胞群進(jìn)一步生長(zhǎng)擴(kuò)展，從局灶性的原位癌轉(zhuǎn)變成具有侵襲性的腫塊。這個(gè)階段的特征是DNA損傷更加嚴(yán)重而廣泛。在這個(gè)過(guò)程中，有一系列與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)有關(guān)的基因擴(kuò)增和高表達(dá)、細(xì)胞表面分子表達(dá)改變、基因剪接改變以及血管新生等。由于癌細(xì)胞基因組不穩(wěn)定，經(jīng)啟動(dòng)和促進(jìn)的癌細(xì)胞可自發(fā)地進(jìn)入進(jìn)展階段，然而持續(xù)暴露于致癌物包括化療藥物可加速這個(gè)過(guò)程。65化學(xué)致癌物檢測(cè)和危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)化學(xué)致癌物的檢測(cè)目的：確定特定致癌物對(duì)人類癌癥的風(fēng)險(xiǎn)方法：實(shí)驗(yàn)室方法、流行病學(xué)方法已知的和可疑的人類致癌物WHO國(guó)際癌癥研究中心(IARC)資料美國(guó)環(huán)境保護(hù)局(EPA)資料66已知的和可疑的人類致癌物及職業(yè)器官腫瘤類型致癌物職業(yè)口腔鱗癌吸煙、飲酒、鎳化合物鞋和靴制造、家具制造、異丙醇生產(chǎn)食管鱗癌吸煙、吸煙、—肺鱗癌、小細(xì)胞和大細(xì)胞癌、腺癌吸煙、砷、石棉、晶體硅、苯并(a)芘、鈹、二(氯)甲醚、1,3-丁二烯、六價(jià)鉻化合物、煤焦油、瀝青、鎳化合物、煤煙、芥子氣鋁生產(chǎn)、煤的氣化、焦炭生產(chǎn)、赤鐵礦開(kāi)采、油漆胸膜間皮瘤石棉—胃腺癌煙熏食品、鹽腌食品和酸漬食品橡膠工業(yè)肝肝細(xì)胞癌、血管肉瘤黃曲霉毒素、氯乙烯、吸煙、飲酒—結(jié)腸腺癌雜環(huán)胺類、石棉模具制造腎腎細(xì)胞癌吸煙—膀胱移行細(xì)胞癌吸煙、4-氨基聯(lián)苯、聯(lián)苯胺、2-萘胺品紅、金胺生產(chǎn)前列腺腺癌鎘—皮膚鱗癌、基底細(xì)胞癌砷、苯并(a)芘、煤焦油、瀝青、礦物油、煤煙煤的氣化、焦炭生產(chǎn)骨髓白血病苯、吸煙、環(huán)氧乙烷、抗腫瘤藥橡膠工業(yè)67空氣污染與肺癌上海（1973~1975）：肺癌死亡率市中心區(qū)27.26／10萬(wàn)郊區(qū)14.27／10萬(wàn)農(nóng)村8.5／10萬(wàn)沈陽(yáng)（1979）：肺癌標(biāo)化死亡率

市區(qū)20.63／10萬(wàn)農(nóng)村5.94／10萬(wàn)68空氣污染與肺癌云南宣威（1973~1979）：肺癌調(diào)整死亡率

城關(guān)鎮(zhèn)（縣城）174.21／10萬(wàn)

來(lái)賓鎮(zhèn)128.31／10萬(wàn)熱水鎮(zhèn)2.08／10萬(wàn)空氣中的致癌物：BaP、石棉、砷、鉻、鉛、鎳、氡等69肺癌的病因因素環(huán)境因素

吸煙是肺癌最重要的危險(xiǎn)因素其他環(huán)境致癌因素

遺傳易感因素基因-環(huán)境交互作用70苯并[a]芘(benzo[a]pyrene,BP)BP-7,8-環(huán)氧化物BP-7,8-二醇

BP-7,8-二醇-9,10-環(huán)氧化物

CYP1A1CYP1A1環(huán)氧化物水解酶

71CYP1A1基因與肺癌CYP1A1基因變異是中國(guó)人的肺癌遺傳易感性因素72全世界的惡性腫瘤2002年惡性腫瘤新發(fā)病例約為1090萬(wàn)，發(fā)病率前三位：肺癌（12.4%）、乳腺癌（10.6%）、結(jié)直腸癌（9.2%）2002年惡性腫瘤死亡病例約670萬(wàn)，主要死因前三位：肺癌（17.6%）、胃癌（10.4%）、肝癌（8.9%）估計(jì)到2015年，發(fā)病人數(shù)可達(dá)1500萬(wàn)，死亡人數(shù)達(dá)900萬(wàn)，2/3將發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家73中國(guó)的惡性腫瘤惡性腫瘤發(fā)病率死亡率從20世紀(jì)70年代以來(lái)一直↑，至90年代的20年間，癌癥死亡率↑29.42%，年齡調(diào)整死亡率↑11.56%主要惡性腫瘤：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌以及乳腺癌等1990年我國(guó)因惡性腫瘤造成的傷殘調(diào)整生命年（DALY）占總疾病負(fù)擔(dān)的8.7%，并推測(cè)2020年此比例將↑至18.7%（WHO)741930-2001年美國(guó)男性幾種主要惡性腫瘤年齡調(diào)整死亡率（/10萬(wàn)）75癌癥部位1972～1975年1990～1992年兩個(gè)時(shí)期變化％男女合計(jì)男女合計(jì)男女合計(jì)胃27.1412.9819.7930.1213.8021.7610.986.329.95食管25.5013.3019.7920.3510.0115.02－20.20－24.74－21.32肝18.306.9919.0926.149.3617.8342.8433.9141.17肺9.944.5912.6321.968.7415.19120.9390.41111.85子宮頸10.287.173.251.64－68.39－69.00結(jié)/直腸5.304.115.295.293.864.54－0.19－6.08－2.78白血病3.002.414.673.893.183.5329.6731.9530.26鼻咽3.071.622.712.110.931.53－30.27－42.56－34.62乳腺3.242.342.991.49－7.72－10.24中華腫瘤雜志1997;19(1):3-9中國(guó)1973～1975年和1990～1992年癌癥死亡率（/10萬(wàn)）76癌癥部位地區(qū)分布鼻咽癌華南五省相對(duì)高發(fā)，主要分布于廣東（肇慶、佛山、廣州）、廣西、湖南、福建、江西等省食管癌極為集中，河南、河北、山西三省交界地區(qū)，四川川北地區(qū)、大別山、閩南和廣東東北地區(qū)，江蘇蘇北地區(qū)，新疆哈薩克族聚居地區(qū)胃癌主要集中在西北和沿海各省，尤以甘肅、青海、寧夏、上海、江蘇、浙江、福建及遼東半島、山東半島地區(qū)更為突出肝癌東南沿海地區(qū)、吉林長(zhǎng)白山地區(qū)