能量代謝的調控

能量代謝的調控一下丘腦食欲調節(jié)神經肽2006-12-89:31:00來源：中華首席醫(yī)學網頻道：隨著肥胖在全球的廣泛流行，人們對能量代謝調控的認識也越來越深入。下丘腦作為攝食中樞在能量代謝的調控過程中起著重要的作用，目前所發(fā)現(xiàn)的各種增強食欲的神經肽和降低食欲的神經肽在人類長期形成的食欲調節(jié)網絡中都扮演了非常重要的角色。然而，這個在人類長期與饑餓斗爭的進化過程中形成的食欲調節(jié)網絡，在物質極大豐富的今天卻暴露了它的不足和缺陷一一即促進能量儲存和減少能量消耗的作用要遠遠大于減少能量儲存和促進能量消耗的作用。正是在這種古老的遺傳和現(xiàn)代的環(huán)境條件下，肥胖的流行才讓人們感受到束手無策，畢竟，要改變遺傳和環(huán)境的影響需要一個長期的進化和文明。但是，科學技術的高速發(fā)展，尤其是生物基因工程技術的發(fā)展使我們看到了根治肥胖的曙光。因此，我們有必要對能量代謝調控的機制深入的了解以加快肥胖治療的步伐，這也是這篇綜述的目的。1增加食欲的神經肽1.1神經肽Y（NPY）NPY最早是在1982年被分離出來的】1］，是一個由36個氨基酸組成的高度保守的多肽，是攝食最強的刺激因子。其神經元在下丘腦弓狀核（ARC）表達并有神經纖維投射到室旁核（PVN）、腹內側核（VMH）及下丘腦外側區(qū)（LH）形成神經環(huán)路。NPY共有6種受體亞型，與攝食關系最密切的是Y1和Y5受體，Y2可能也參與能量調控作用。ARC神經元在禁食、運動量增加、寒冷及妊娠等需要能量的情況下，NPY合成增加。應用腎上腺皮質激素也可使NPY合成增加，因為腎上腺皮質激素的分泌增加，其實質是機體應急時需要能量，尤其是需要保證葡萄糖的利用。腎上腺皮質激素通過與II型糖皮質激素受體結合刺激NPY基因表達增加，同時葡萄糖異生、糖原分解作用均增強以保證碳水化合物的利用】2］。ghrelin是從胃分泌的一種激素，是生長激素釋放激素受體（GHR-S）的內源性配體［3］。與腎上腺皮質激素相似，其分泌增加提示能量缺乏并影響NPY表達。在空腹及想吃肉時ghrelin分泌增加，而在肥胖患者或進食高脂肪食物后其分泌減少［4］。在幼年易肥胖大鼠ghrelin水平及ARC的GHS-RmRNA的表達減少。腦內注射ghrelin可以增加食欲及PVN的c-Fos神經原免疫活性，提示其任務是恢復能量虧空及改善瘦素引起的厭食。小劑量的外周或中樞給予ghrelin均可刺激攝食增加體重并通過減少脂質的利用而增加機體脂肪的含量。由于只有將ghrelin注射到ARC的NPY神經原附近使NPY的表達增加，其增加攝食的作用才表現(xiàn)出來，且這種作用可以被NPY抗體或拮抗劑所阻斷，提示NPY可能介導了ghrelin的刺激攝食作用。但是在NPY基因敲除小鼠［5］，ghrelin受體激動劑的反映正常提示，ghrelin可能尚有其他的作用途徑。與腎上腺皮質激素及ghrelin相反，瘦素和胰島素則是外周提示能量充足的信號［6］，它們通過飽和傳輸機制（saturabletransportmechanism）進入腦內，經特殊的受體起到調節(jié)攝食和能量平衡的作用。經腦內注射瘦素及胰島素研究發(fā)現(xiàn)，其作用的位點也是ARC，可以產生減少攝食、降低體重及脂肪量、刺激能量消耗和激活交感神經系統(tǒng)的作用。同時也發(fā)現(xiàn)NPY的表達降低，因此認為瘦素及胰島素作用在弓狀核NPY神經原上瘦素及胰島素受體，引起NPY減少達到減少攝食及降低體重的作用。然而令人感嘆的是這種瘦素的抑制作用在正常體重的易肥胖大鼠卻顯得非常微弱，而一旦短暫禁食則NPY的刺激攝食的作用又風采依舊，這或許符合人們常說的一句俗語''寧愿撐死，不愿餓死”。除了外周激素的信號，不同的營養(yǎng)成分對NPY的表達也有不同的影響】7］。長期給大鼠各種單一的飲食來觀察大鼠ARC的NPY的表達發(fā)現(xiàn)，單一進食碳水化合物的大鼠其NPY的表達最高，而進食脂肪類食物可能對其NPY的表達并無影響。因此認為NPY可能是機體碳水化合物存儲和利用的反映［8］。NPY升高反映了機體缺乏或無法利用碳水化合物。用2—脫氧葡萄糖阻斷機體葡萄糖的利用則NPYmRNA的水平明顯升高】9］，而此過程并不影響瘦素的水平。在給予葡萄糖應用的最初30min，由于葡萄糖水平升高，因此NPY被抑制，然而90min后葡萄糖明顯降低刺激了NPY的表達［10］。所有這些實驗與NPY的生理任務是一致的，即在進餐前10min，在無瘦素變化的前提下，NPY升高刺激進食。ARC上NPY神經原可以表達葡萄糖激酶提示這種物質可能介導了葡萄糖利用與NPY之間的關系】11］。而NPY對葡萄糖濃度如此敏感可能是與NPY神經原上Na+-K+-ATP泵或ATP激活的K+通道有關］12］。內源性NPY研究的結果與中樞注射研究的結果均表明［13］：NPY增高說明機體處于能量負平衡，NPY起到刺激碳水化合物的吸收和利用的作用以維持葡萄糖的平衡，同時NPY也促進由過量碳水化合物轉變?yōu)橹镜暮铣勺饔?，增強副交感神經系統(tǒng)的活性從而減少能量的消耗和產熱。研究發(fā)現(xiàn)［14］，在NPY引起的攝食增加中，增加碳水化合物的攝入是最主要的。而中樞注射NPY后腎上腺皮質激素和胰島素的分泌隨之改變表明NPY的上述作用可能是通過此兩種激素完成的。當然，NPY的增加攝食的作用是與其他調節(jié)能量平衡的神經系統(tǒng)相互協(xié)調下完成的，也只有這樣才能使能量平衡的調節(jié)更加精細。這些系統(tǒng)包括ARC的黑皮質素(melanocortins)、PVN的CRF、中腦的5-HT、LH的MCH和orexins等。有實驗證實［15］NPY的確可以通過局部的GABA抑制ARC的黑皮質素系統(tǒng)的厭食作用。另外，與NPY共同表達的神經肽AgRP，其實質就是黑皮質素系統(tǒng)的拮抗劑。1.2Agouti相關肽(AgRP)Agouti小鼠是典型的肥胖模型，致肥胖的病因為AgRP。AgRP是由ARC神經原表達的一種神經肽，此神經原同時也能產生NPY［16］OAgRP是中樞黑皮質素系統(tǒng)的拮抗劑，它與黑皮質素系統(tǒng)的激動劑a促黑素細胞激素(a-MSH)競爭性與黑皮質素受體4(MC—4)結合，抑制其厭食的作用，從而引起肥胖［17］，AgRP的這種作用可能是由ARC中的GABA所介導。AgRP的神經纖維從ARC投射到下丘腦的許多區(qū)域形成神經通路，如PVN及LH，同樣在這些區(qū)域的AgRP神經末梢也包含NPY。除了與NPY擁有共同的神經原外，調節(jié)AgRP表達的各種條件也與NPY非常相似。如禁食及哺乳等能量負平衡及能量需求增加的情況下，瘦素和胰島素的水平減少，ghrelin或腎上腺皮質激素水平增加，AgRP及NPY的表達增加】18］。AgRP與腎上腺有著非常相似的生物節(jié)律周期，腎上腺切除可以抑制AgRP及NPY的表達［19］。反之，當瘦素及胰島素水平增高，ghrelin水平降低時，AgRP及NPY的表達受抑制，這些結果均得到了中樞灌注實驗的驗證】20］。與NPY相似之處還表現(xiàn)在，AgRP是葡萄糖代謝和利用的指標，而循環(huán)中脂質對其表達的影響不明顯［21］。與黑皮質素拮抗劑的作用一樣，中樞注射AgRP可以引起攝食增加作用，這種攝食增加的作用比中樞注射NPY所引起的攝食增加作用持續(xù)的時間長，4h內達到高峰并可以維持6天，這種長期的作用與MC4—R無關，說明AgRP產生的持久作用位點，位于信號傳導途徑MC4—R的下游。與NPY一樣，AgRP也介導了ghrelin的增加食欲的作用，它與NPY可能是并行的神經通路，這可以解釋為什么在NPY缺陷的小鼠，各種增加食欲的信號仍然有效的原因。這可能是長期與饑餓斗爭中形成的能量儲存的雙保險通路吧。而中樞瘦素抵抗的出現(xiàn)也是保證能量儲存、減少能量消耗的策略。AgRP的過度表達可以引起小鼠食量增加和肥胖，同時也可使小鼠體長增加，產生高胰島素血癥、晚發(fā)高血糖及胰島過度增生等與MC4-R缺陷小鼠共同的表現(xiàn)［22］。這也是AgRP作為MC4-R拮抗劑的佐證。然而，AgRP缺陷小鼠與NPY缺陷小鼠及AgRP與NPY基因雙敲除小鼠一樣在普通飲食的情況下，其食量和體重均正常】23］，表明這些由ARC產生的合成代謝的多肽在食物充足的情況下并無多大作用，而在饑餓的情況下則其作用強烈。這或許可以解釋單靠節(jié)食減肥容易反彈的原因吧。1.3黑素濃集激素(MCH)MCH是由下丘腦LH及一些散在的未定區(qū)域的神經原所產生的含有19個氨基酸的神經肽，在食欲調節(jié)網絡中起增強食欲的作用。其受體MCHR1為典型的7跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，在下丘腦LH廣泛表達［24］。最初發(fā)現(xiàn)MCH時認為其功能與嗅覺信息的處理有關，后來在ob/ob大鼠發(fā)現(xiàn)其過度表達，表明MCH也具有體重調節(jié)的作用［25］。禁食可以引起MCH的表達，盡管禁食引起瘦素水平降低可能是引起MCH表達的原因，而瘦素注射也可以抑制MCH及MCHR1mRNA的表達，但是在高脂飲食的肥胖大鼠盡管瘦素明顯增高而MCH卻與對照鼠比較差異無顯著性，說明MCH的表達除了瘦素外尚有其他的因素。研究發(fā)現(xiàn)［26］糖皮質激素、雌激素、63腎上腺能受體激動劑及寒冷的環(huán)境均對其表達有影響。實驗表明，高脂或高碳水化合物飲食對MCH的表達均無影響。應用脂肪酸氧化抑制劑或脂肪酸合成抑制劑可以刺激MCH的表達而對注射2-DG無反映，說明MCH可能與脂肪的代謝與利用有關而與碳水化合物的代謝和利用無關［27］。雖然MCH與NPY及AgRP相似，在禁食時增進食欲并可以被瘦素水平增高抑制其表達。但MCH對應用ghrelin不受影響，可以被胰島素及脂肪酸合成抑制劑所激發(fā)，在高脂肥胖鼠與對照鼠之間表達差異無顯著性，與碳水化合物的代謝和利用無關，這些則都是與NPY及AgRP的不同之處，說明雖然都是食欲增強神經肽，但在不同的生理情況下各負其責，NPY可能是反映碳水化合物代謝的缺乏而MCH則可能是反映脂肪酸的缺乏。與NPY相比，MCH雖然引起的攝食增加行為很弱而且持續(xù)時間短，但它卻對引起體重增加的代謝過程影響很大】28］。給寒冷環(huán)境的大鼠應用MCH反義寡聚核苷酸阻斷MCH的表達發(fā)現(xiàn)對攝食影響很小，但可以增加棕色脂肪組織量及解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)的表達而明顯減少體重。MCH還可以抑制TSH的釋放，增加腎上腺皮質激素的分泌。過度表達MCH的轉基因小鼠標準飲食時其體重及攝食量與野生型相比差異無顯著性，但當給予高脂飲食時則表現(xiàn)為食量增加、胰島素抵抗、高瘦素血癥、高血糖及肥胖［29］。而MCH基因敲除小鼠表現(xiàn)為消瘦、食欲減少和代謝增加，其引起體重減少的機制中，增加運動及基礎能量的消耗比攝食行為的改變更重要。由此可以看出MCH調節(jié)能量代謝的過程比引起攝食行為的改變對體重的影響更大。盡管MCH與NPY位于下丘腦的不同部位且在能量代謝的調節(jié)中各負其責，但是二者的神經纖維卻是相互聯(lián)系的】30］。MCH可以刺激NPY的釋放，MCH引起的攝食增加可以被NPY的Y1受體拮抗劑所阻斷。除了NPY，MCH與其他神經肽在功能上也有相互關聯(lián)。MCH與orexins的神經原均位于LH，其突觸相互聯(lián)系，二者對胰島素及瘦素的反應均一致［31］；位于LH的MCH神經原接受來自ARC的黑皮質素神經原纖維的投射，黑皮質素可以抑制MCH的產生。MCH基因敲除小鼠POMC表達降低，可能是對MCH缺失的一種代償性的下調［32］。1.4甘丙肽(GAL)GAL是一個29個氨基酸組成的多肽，在人類及大鼠等許多種屬的下丘腦區(qū)域如PVN、LH、ARC等廣泛存在。其受體分為GALR1、GALR2兩個亞型，存在于整個下丘腦。最初被認知的功能是與生長和泌乳有關，以后的研究發(fā)現(xiàn)GAL也是一種攝食與能量調節(jié)因子】33］。腎上腺皮質激素雖然對NPY及AgRP的攝食反應具有強烈作用，但在PVN對GAL的攝食反應則無影響。而雌激素在PVN及正中隆起對GAL的反應強烈，但對NPY及AgRP則無作用。胰島素對GAL及NPY均有抑制作用，但瘦素對它們的作用則明顯不同。瘦素對NPY基因的表達和釋放產生強烈的抑制，而對ARC的基礎GAL的表達、GAL從下丘腦的釋放及GAL引起的CRF的釋放幾乎沒有作用，僅僅在PVN瘦素對GALmRNA的表達有輕度抑制。之所以有這種不同可能與GAL神經原上瘦素受體極少有關［34］，這也可能正是肥胖大鼠瘦素水平高，NPY表達受抑制而GAL表達卻增高的原因所在。應用脂肪氧化抑制劑可以抑制GAL的表達而NPY不受影響，但應用葡萄糖氧化的拮抗劑則NPY表達增強而GAL不受影響。所有這些不同說明NPY與GAL的作用機制是不同的。研究表明［35］，高脂飲食可以引起PVN而非ARC的GAL升高，高脂飲食所引起的體重增加可以間接的刺激此區(qū)域的GAL的表達而同時升高的瘦素對此無任何影響。進一步的研究表明，PVN的GAL除了對脂肪的攝取和氧化敏感外，也與血漿甘油三酯水平正相關，其反應強烈而且快速，高脂飲食2h即可引起反應，因此這也是獨立于體重及瘦素改變之外的一種反應。阻斷脂肪氧化可以降低PVN的GAL表達，同時脂肪攝入也受到抑制而PVN的GALR1表達增加。注射2-DG對GAL的表達幾乎無改變】36］。說明GAL是機體在脂肪豐富的飲食條件下與脂肪代謝相關的信號。由此我們認為GAL是機體增加脂肪攝入的一種信號。總之，與其他增強食欲的神經肽相比，PVN的GAL具有獨特的功能特性。與NPY、AgRP、MCH不一樣，GAL對禁食、瘦素濃度改變、腎上腺皮質激素、葡萄糖利用以及碳水化合物飲食無反應。這表明在能量匱乏的情況下GAL并非機體所需，GAL是機體適應能量充足、脂肪過剩情況的表現(xiàn)。它是由高脂飲食和高血脂所激發(fā)，其功能是使機體在高脂飲食的情況下維持碳水化合物代謝的平衡［37］，并使機體保持對高脂飲食的食欲，以達到儲存能量的目的。1.5增食欲素(Orexin)增食欲素是由下丘腦LH神經原產生的神經肽［30］，分為A、B兩種亞型，其神經原與MCH神經原相鄰但不重疊，神經纖維投射到包括ARC及PVN在內的下丘腦甚至整個大腦。到目前為止發(fā)現(xiàn)其受體為2種亞型Ox—1和Ox—2。中樞注射實驗表明增食欲素A的促進攝食作用較增食欲素B強，且與兩種受體均結合。其增強攝食作用局限于LH與PVN且白天作用顯著，與MCH和GAL一樣，比NPY引起的增強攝食作用既弱又持續(xù)時間短。與NPY/AgRP相似之處是禁食、糖皮質激素和ghrelin刺激其分泌；不同之處是胰島素刺激增食欲素而抑制NPY/AgRP，肥胖ob/ob鼠增食欲素Mrna表達減少而NPY/AgRP增加，妊娠及哺乳時增食欲素表達減少而NPY增加。增食欲素神經原表面有瘦素受體表達，當瘦素顯著增加的情況下如過度飲食或飲食性肥胖，與NPY/AgRP不同的是增食欲素可以保持穩(wěn)定或急性增加；另外，NPY引起的攝食增加可以被瘦素及與瘦素相關的厭食神經肽完全抑制，而增食欲素則只是部分被抑制，說明增食欲素尚有另外的對瘦素不敏感的通路存在［38］。增食欲素除了受瘦素調節(jié)外，對血糖水平非常敏感，因此，其在LH的神經原被稱為''糖敏感神經原氣在血糖降低時增食欲素明顯升高，有報道認為某些增食欲素對胰島素誘發(fā)的低血糖敏感，也可能與低血糖時ghrelin升高有關［39］。由于增食欲素具有對睡眠覺醒周期的喚醒功能，因此推測這種神經肽對空腹或胰島素引起的低血糖也具有喚醒功能】40］。血脂對增食欲素表達的影響與血糖恰恰相反，高血脂刺激增食欲素的表達，它與GAL的功能相似，可能是一組由脂肪激發(fā)的神經肽［41］。但增食欲素對高脂飲食的反應較快，可能是在高脂飲食中快速增加食欲的神經肽。由此可見，增食欲素是在禁食情況下增加脂肪攝入食欲的一種快速反應神經肽，而增食欲素可以增強運動系統(tǒng)的活性和睡眠喚醒作用［42］，也使我們贊嘆機體頑強的適應惡劣環(huán)境的能力，因為保持覺醒和運動的能力是空腹下覓食的保證。2增加厭食的神經肽2.1中樞黑皮質素系統(tǒng)前阿黑皮質素(POMC)是一種由267個氨基酸組成的前體蛋白，在ARC和垂體前葉均可合成。在垂體前葉POMC被加工成ACTH和P脂蛋白，而在ARC貝hACTH被進一步加工成a—MSH，同時P脂蛋白被裂解成P內啡肽。黑皮質素通過與在腦內表達的5跨膜G蛋白偶聯(lián)受體MC3-R與MC4—R發(fā)揮其分解代謝的生物效應°MC3-R局限于下丘腦和邊緣系統(tǒng)表達，尤以ARC的POMC神經原表達豐富；MC4-R在腦內均有表達，但以下丘腦的PVN和LH表達最為豐富［43］。研究證明［44］，黑皮質素與循環(huán)中瘦素關系非常密切，因此證實黑皮質素介導了瘦素在能量平衡中的作用。POMCmRNA在ARC的表達呈現(xiàn)晝夜節(jié)律，此節(jié)律與瘦素的節(jié)律一致，在POMC神經原上有瘦素受體表達也證實了瘦素對黑皮質素有促進作用。其機制可能是通過非特異性陽離子通道，此通道的激活同時可以引起局部NPY/GABA降低。與瘦素相似，POMC神經原上也表達胰島素及5-HT受體，二者對黑皮質素也具有促進作用［45］。與之相反，腸道激素ghrelin對黑皮質素具有抑制作用，而糖皮質激素的作用尚不清楚。有關營養(yǎng)成分對黑皮質素的影響所作的研究很少，一般認為黑皮質素系統(tǒng)對包括葡萄糖、脂肪等代謝信號無反應。由此分析我們得出這樣的結論，能量過剩使瘦素、胰島素水平升高而ghrelin降低，由此激發(fā)了POMC的表達，其產物a—MSH通過其受體激活交感神經系統(tǒng)，從而減少攝食增加消耗。當能量匱乏時，AgRP水平升高，與a—MSH競爭結合MC4-R，降低其厭食作用。當然，a—MSH不單純是通過交感神經系統(tǒng)而起作用，在其通路的下游，a—MSH可能通過GALP、CART和CRF等起作用來應對日復一日的能量調節(jié)的方方面面。2.2甘丙肽樣肽(GALP)GALP是結構與GAL非常相近的由60個氨基酸組成的與GAL同源序列的多肽，是最近才從豬的下丘腦分離克隆出來的】46］。兩者不同的是GAL通過與GALR1和GALR2同時結合而起作用，GALP則選擇性的與GALR2結合，而且GALP幾乎全部在ARC表達，其神經纖維只投射到PVN［47］。還有一個不同就是GAL對禁食和瘦素無反應而GALP則很明確是瘦素作用的靶點。GALP上有瘦素受體的表達，腦室內注射瘦素可以刺激GALP的合成，這些實驗均證實GALP介導了瘦素的作用】48］。GALP是否像GAL一樣對脂肪飲食或循環(huán)中血脂的水平敏感尚不清楚，唯一有關GALP與營養(yǎng)成分之間關系的證據是由禁食葡萄糖而引起的GALP降低在供給葡萄糖后可以恢復】49］。中樞注射GALP實驗發(fā)現(xiàn)】50］，GALP在大鼠可以產生像GAL一樣的急性刺激攝食的效果，同時還伴有體溫升高，但這個作用在小鼠未被發(fā)現(xiàn)。而無論是大鼠還是小鼠，其長期的影響均表現(xiàn)為劑量依賴的抑制攝食和減少體重。推測與GALR1的一過性結合是導致產生急性刺激攝食效果的原因，選擇性高親和力與GALR2結合是其產生長期作用的原因。也可能還有其他GALP受體參與了其長期作用的機制。由于在ARC某些神經原P0MC與GALP共同表達，而且瘦素可以促進GALP的釋放，因此推測GALP可能介導了瘦素與黑皮質素信號通路下游的某些機制，從而產生降低食欲、刺激體溫、限制體重等分解代謝的作用。但是，由于GALP也可以產生諸如急性攝食刺激作用和抑制TSH分泌的作用，因此其在能量代謝調節(jié)中也具有獨特的地位。2.3可卡因一苯丙胺調節(jié)的轉錄子(CART)CART最初是在急性應用神經興奮劑后進行DD-PCR時發(fā)現(xiàn)的一條顯著的mRNA。CART的蛋白產物存在許多裂解點，提示CARTmRNA表達后被加工成長短不等的片斷，目前在大鼠中已經發(fā)現(xiàn)了所有片斷，而在人類僅發(fā)現(xiàn)短片斷多肽［51］。盡管在下丘腦外多個區(qū)域也有表達，但CARTmRNA在下丘腦的表達最豐富，因此調節(jié)能量平衡可能是其任務之一。通過免疫組化發(fā)現(xiàn)下丘腦的ARC、PVN、LH以及垂體、腎上腺、交感神經節(jié)均有其表達，表明其調節(jié)能量代謝作用的途徑可能是通過下丘腦一垂體一腎上腺軸及交感一腎上腺軸。迄今為止未發(fā)現(xiàn)CART的受體［52］。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素對CART的表達起調控作用［53］，瘦素增高表達增強，瘦素降低表達減弱。禁食時在ARC其表達抑制，而慢慢處于寒冷環(huán)境中則表達增強，在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠以及腎上腺切除的大鼠其表達減少。高脂飲食以及高脂血癥對CART的表達起促進作用，但這是在沒有排除瘦素影響的情況下，因此不能排除高脂飲食引起瘦素增高而激發(fā)CART的表達的可能。當然，CART的作用與其他能量調節(jié)神經肽一樣也是相互協(xié)調的。在ARC，CART神經原除了表達長瘦素受體外，還表達POMC，說明CART與黑皮質素系統(tǒng)關系密切，有可能也是瘦素一黑皮質素信號通路的一部分。但CART對高脂水平有反應而黑皮質素系統(tǒng)卻沒有反應，說明CART在應對高脂飲食時可能有特殊的方式?？傊?，CART是在能量過剩時與瘦素升高有關的一種神經肽，其作用是限制攝食，激活交感神經系統(tǒng)，防止體重增加。2.4促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)促腎上腺皮質激素釋放因子系統(tǒng)在哺乳動物包含CRF和內源性CRF受體配體尿皮質醇［54］。CRF是由41個氨基酸組成的多肽，在下丘腦PVN的小細胞合成，控制著垂體一腎上腺軸，強力調節(jié)ACTH和腎上腺皮質激素的釋放。尿皮質醇屬于CRF神經肽家族，與CRF具有同源性但在顱內的分布卻不同。尿皮質醇I是一個40個氨基酸的多肽，主要在LH及視上核表達并有纖維投射到PVN。尿皮質醇II和尿皮質醇III是最近才發(fā)現(xiàn)的其家族成員［55］，尿皮質醇II由ARC及PVN的大細胞產生，尿皮質醇III主要在PVN周圍區(qū)域產生。其受體為G蛋白偶聯(lián)受體，分為兩亞型CRF1和CRF2。CRF與尿皮質醇I與CRF1結合的親和力高，而尿皮質醇II和尿皮質醇I與CRF2結合的親和力更高，證明其為CRF2內源性配體。另外，CRF和尿皮質醇也與CRF結合蛋白結合，介導CRF和尿皮質醇的作用。作為下丘腦一垂體一腎上腺軸，除了完成應急反應外，CRF通過調控著腎上腺皮質激素的節(jié)律來調控攝食行為，這個調節(jié)可能是通過NPY/AgRP來完成的。其實，饑餓或過飽食有時也可看做是一種應急狀態(tài)吧。營養(yǎng)成分對CRF的調節(jié)尚不清楚，似乎糖代謝和脂肪代謝對其都有或多或少的反應。另外，CRF可以通過激活交感神經系統(tǒng)產生分解代謝的作用，盡管不像黑皮質素系統(tǒng)那樣表現(xiàn)出迅速而強烈的的作用，但畢竟是對能量飽和狀態(tài)有所反應?；蛟S也像CART一樣，CRF也是黑皮質素信號系統(tǒng)的分支。3總結通過對下丘腦調節(jié)食欲神經肽的了解使我們認識到，神經肽對體重及體脂的調節(jié)有其多方面的機制而非單一的引起攝食量的改變，因此，稱其為增加食欲神經肽或厭食神經肽似乎并全面。參加其調節(jié)的也并非中樞單獨的作用，還包括外周眾多的激素以及神經系統(tǒng)的調節(jié)，當然，遺傳和環(huán)境因素的影響也是非常重要的環(huán)節(jié)之一。眾所周知，人類是在長期與饑餓斗爭中進化形成了這種復雜的能量平衡調節(jié)系統(tǒng)。因此，其能量攝取和儲存的功能要遠遠大于能量消耗的功能。這在能量匱乏的當時的確可以保證生命的延續(xù)和物種的進化。然而在物質極大豐富的現(xiàn)代，這種能量平衡調節(jié)系統(tǒng)，卻讓人類經不住美味的誘惑，一步步走向肥胖的深淵。我們不能坐以待斃，因此，我們必須對這個不太適用當今社會的食欲調節(jié)網絡進行充分的了解，以便于我們利用手中的生物武器對其進行''重組"和''改革氣所有神經肽的受體都可以成為我們發(fā)展新藥的作用靶點，這些神經肽的興奮劑或拮抗劑都可以成為我們加強能量消耗和減弱能量儲存的利器。當然，社會的教育、環(huán)境的改善和飲食結構的調整也是必不可少的因素。相信控制甚至根治肥胖并非遙遙無期。［參考文獻］TatemotoK.NeuropeptideY.Completeaminoacidsequenceofthebrainpeptide.ProcNatlAcadSciUSA，1982,79(18)：5485-5489.AkabayashiA，WatanabeY，WahlestedtC，etal.HypothalamicneuropeptideY，itsgeneexpressionandreceptoractivity：relationtocirculatingcorticosteroneinadrenalectomizedrats.BrainRes，1994，665(2)：201-212.KojimaM，HosodaH，DateY，etal.Ghrelinisagrowth-hormone-releasingacylatedpeptidefromstomach.Nature，1999，402：656-660.AriyasuH，TakayaK，HosodaH，etal.Delayedshort-termsecretoryregulationofghrelininobeseanimals：evidencedbyaspecificRIAfortheactiveformofghrelin.Endocrinology，2002，143(9)：3341-3350.TschopM，StatnickMA，SuterTM，etal.GH-releasingpeptide-2increasesfatmassinmicelackingNPY：indicationforacrucialmediatingroleofhypothalamicagouti-relatedprotein.Endocrinology，2002，143(2)：558-568.BaskinDG，F(xiàn)iglewiczDL，SeeleyRJ，etal.Insulinandleptin：dualadipositysignalstothebrainfortheregulationoffoodintakeandbodyweight.BrainRes，1999，848(12)：114-123.ObiciS，RossettiL.Minireview：nutrientsensingandtheregulationofinsulinactionandenergybalance.Endocrinology，2003，144(12)：5172-5178.GiraudoSQ，KotzCM，GraceMK，etal.RathypothalamicNPYmRNAandbrownfatuncouplingproteinmRNAafterhigh-carbohydrateorhigh-fatdiets.AmJPhysio1994,266(5)：R1578-R1583.AkabayashiA，ZaiaCT，SilvaI，etal.NeuropeptideYinthearcuatenucleusismodulatedbyalterationsinglucoseutilization.BrainRes，1993，621(2)：343-348.KaratayevO,ChangGQ，DavydovaZ，etal.Circulatingglucoseandrelationtohypothalamicpeptidesinvolvedineatingandbodyweight.SFN33rdAnnualMeeting，NewOrleans，Louisiana，2003，8-12.LynchRM,TompkinsLS,BrooksHL,etal.Localizationofglucokinasegeneexpressionintheratbrain.Diabetes,2000,49(5)：693-700.LevinBE,Dunn-MeynellAA,RouthVH.CNSsensingandregulationofperipheralglucoselevels.IntRevNeurobiol,2002,51：219-258.BillingtonCJ,BriggsJE,HarkerS,etal.NeuropeptideYinhypothalamicparaventricularnucleus：acentercoordinatingenergymetabolism.AmJPhysiol,1994,266(6)：1765-1770.LeibowitzSF.Macronutrientsandbrainpeptideswhattheydoandhowtheyrespond.CRCPress,2000,389-406.CowleyMA,SmartJL,RubinsteinM,etal.LeptinactivatesanorexigenicPOMCneuronsthroughaneuralnetworkinthearcuatenucleus.Nature,2001,411(6836)：480-484.BaskinDG,HahnTM,SchwartzMW.Leptinsensitiveneuronsinthehypothalamus.Horm-Metab-Res,1999,31(5)：345-350.ChaiBX,NeubigRR,MillhauserGL,etal.Inverseagonistactivityofagoutiandagouti-relatedprotein.Peptides,2003,24(4)：603-609.ChenP,LiC,HaskellCL,etal.Alteredexpressionofagouti-relatedproteinanditscolocalizationwithneuropeptideYinthearcuatenucleusofthehypothalamusduringlactation.Endocrinology,1999,140(6)：2645-2650.LuXY,ShiehKR,KabbajM,etal.Diurnalrhythmofagouti-relatedproteinanditsrelationtocorticosteroneandfoodintake.Endocrinology,2002,143(10)：3905-3915.QuSY,YangYK,LiJY,etal.Agouti-relatedproteinisamediatorofdiabetichyperphagia.Regul-Pept,2001,98(1)：69-75.ChangGQ,KaratayevO,DavydovaZ,etal.Circulatingtriglyceridesimpactonorexigenicpeptidesandneuronalactivityinhypothalamus.Endocrinology,2004,inpress.GrahamM,ShutterJR,SarmientoU,etal.OverexpressionofAgrtleadstoobesityintransgenicmice.Nat-Genet,1997,17(3)：273-274.QianS,ChenH,WeingarthD,etal.Neitheragouti-relatedproteinnorneuropeptideYiscriticallyrequiredfortheregulationofenergyhomeostasisinmice.Mol.CellBiol2002,22(14)：5027-5035.ChambersJ,AmesRS,BergsmaD,etal.Melanin-concentratinghormoneisthecognateligandfortheorphanG-protein-coupledreceptorSLC-1.Nature,1999,400(6741)：261-265.QuD,LudwigDS,GammeltoftS,etal.Aroleformelanin-concentratinghormoneinthecentralregulationoffeedingbehaviour.Nature,1996,380(6571)：243-247.MystkowskiP,SeeleyRJ,HahnTM,etal.Hypothalamicmelanin-concentratinghormoneandestrogen-inducedweightloss.JNeurosci,2000,20(22)：8637-8642.SergeevVG,AkmaevIG.EffectsofblockersofcarbohydrateandlipidmetabolismonexpressionofmRNAofsomehypothalamicneuropeptides.Bull-Exp-Biol-Med,2000,130(8)：766-768.EdwardsCM,AbusnanaS,SunterD,etal.Theeffectoftheorexinsonfoodintake：comparisonwithneuropeptideY,melanin-concentratinghormoneandgalanin.JEndocrino,l1999,160(3)：R7-R12.LudwigDS,TritosNA,MastaitisJW,etal.Melanin-concentratinghormoneoverexpressionintransgenicmiceleadstoobesityandinsulinresistance.JClinInvest2001,107(3)：379-386.BrobergerC,LeceaL,SutcliffeJG.Hypocretin/orexin-andmelanin-concentratinghormone-expressingcellsformdistinctpopulationsintherodentlateralhypothalamus：relationshiptotheneuropeptideYandagoutigene-relatedproteinsystems.JCompNeuro1998,402(4)：460-474.BeckB,RichyS.Hypothalamichypocretin/orexinandneuropeptideYdivergentinteractionwithenergydepletionandleptin.Biochem-Biophys-Res-Commun,1999,258(1)：119-122.ShimadaM,TritosNA,LowellBB,etal.Micelackingmelanin-concentratinghormonearehypophagicandlean.Nature,1998,396(6712)：670-674.WynickD,BaconA.Targeteddisruptionofgalanin：newinsightsfromknock-outstudies.Neuropeptides，2002，36(2)：132-144.CheungCC,HohmannJG,CliftonDK,etal.DistributionofgalaninmessengerRNA-expressingcellsinmurinebrainandtheirregulationbyleptininregionsofthehypothalamus.Neuroscience，2001，103(2)：423-432.LeibowitzSF,DourmashkinJT,ChangGQ,etal.Acutehigh-fatdietparadigmslinkgalanintotriglyceridesandtheirtransportandmetabolisminmuscle.BrainRes，2004.WangJ，AkabayashiA，YuHJ，etal.Hypothalamicgalanin：controlbysignalsoffatmetabolism.BrainRes,1998,804(1)：7-10.NemethPM,RosserBW,ChoksiRM,etal.Metabolicresponsetoahigh-fatdietinneonatalandadultratmuscle.Am-J-Physiol,1992,262(2)：282-286.ZhuY,YamanakaA,KuniiK,etal.Orexin-mediatedfeedingbehaviorinvolvesbothleptin-sensitiveand-insensitivepathways.PhysiolBehav，2002，77(2)：251-257.ToshinaiK,DateY,MurakamiN,etal.Ghrelin-inducedfoodintakeismediatedviatheorexinpathway.Endocrinology,2003,144(4)：1506-1512.YamanakaA，BeuckmannCT，WillieJT，etal.Hypothalamicorexinneuronsregulatearousalaccordingtoenergybalanceinmice.Neuron，2003，38(5)：701-713.WortleyKE，ChangGQ，DavydovaZ，etal.Peptidesthatregulatefoodintak：eorexingeneexpressionisincreasedduringstatesofhypertriglyceridemia.Am-J-Physiol-Regul-Integr-Comp-Physiol,2003,284(6)：1454-1465.HaynesAC，JacksonB，OverendP，etal.Effectsofsingleandchronicintracerebroventricularadministrationoftheorexinsonfeedingintherat.Peptides,1999,20(9)：1099-1105.LiuH，KishiT，RoseberryAG，etal.Transgenicmiceexpressinggreenfluorescentproteinunderthecontrolofthemelanocortin-4receptorpromoter.JNeurosc2003,23(18)：7143-7154.St