第五章循證醫(yī)學(xué)用證的個(gè)體化原則

第五章循證醫(yī)學(xué)用證的個(gè)體化原則在臨床及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的成果，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的評(píng)價(jià)(criticalappraisal),被確認(rèn)是最佳證據(jù)之后，是否可以在任何地方都能采用呢？一種最佳證據(jù)是否可用于同一疾病的各種類型病人呢？即使是最佳證據(jù)是否病人都接受呢？臨床醫(yī)生又是否樂(lè)于應(yīng)用呢？如此等等，無(wú)不在循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，涉及最佳證據(jù)被推廣應(yīng)用的患者個(gè)體化原則與方法。任何源于臨床試驗(yàn)或疾病觀察性研究證據(jù)，都是反映出被研究疾病的共性規(guī)律。即使是真實(shí)性好，有重要的臨床實(shí)用價(jià)值的證據(jù)，將其應(yīng)用于臨床實(shí)踐時(shí)，務(wù)必要符合患者個(gè)體特點(diǎn)和疾病的特征。此外要考慮社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、心理以及環(huán)境諸多因素的綜合影響，合適者才能應(yīng)用。因此，循證醫(yī)學(xué)的實(shí)踐實(shí)際上是將最佳證據(jù)應(yīng)用于具體病人的理論與實(shí)踐相結(jié)合的問(wèn)題。第一節(jié)最佳證據(jù)具備的特性循證醫(yī)學(xué)所謂的臨床最佳證據(jù)，自然要涉及臨床醫(yī)學(xué)的廣泛領(lǐng)域，如像病因?qū)W、病理學(xué)、診斷、預(yù)防、預(yù)后、康復(fù)等等方面，應(yīng)用于循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐的證據(jù)，必須要應(yīng)用臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)，且需具備以下三個(gè)特征：一、真實(shí)性(validity)對(duì)于擬采用的證據(jù)，首先分析是來(lái)自什么樣的研究設(shè)計(jì)方案，有否恰當(dāng)?shù)膶?duì)照組；其次要分析研究對(duì)象的診斷標(biāo)準(zhǔn)及其納入和排除標(biāo)準(zhǔn)是否明確；第三要分析組間的臨床基線是否可比、干預(yù)措施和方法是否科學(xué)有效和安全；第四分析終點(diǎn)指標(biāo)是否確切、有何偏倚因素存在及其采取了什么防止和處理方法、依從性如何？第五資料收集、整理、統(tǒng)計(jì)分析是否合適？結(jié)果與結(jié)論是否真實(shí)和可靠。這些都是涉及證據(jù)真實(shí)性的關(guān)鍵因素。如果上述因素都被考慮和分析，就有助于對(duì)證據(jù)真實(shí)性的評(píng)價(jià)，不同的研究設(shè)計(jì)所產(chǎn)生的證據(jù)，在級(jí)別與水平上有很大差異。見(jiàn)表3-1。二、重要性(importance)當(dāng)擬采用的證據(jù)被確認(rèn)為“真實(shí)性好”之后，即要評(píng)價(jià)其有無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值。如系診斷性試驗(yàn)，則反映在對(duì)疾病的診斷方面究竟提高了多少敏感度、特異度及準(zhǔn)確度，臨床診斷預(yù)測(cè)價(jià)值及似然比值如何？如系治療性研究的證據(jù)，則在治療方面究竟提高多大療效、安全性、利弊比值及成本效果究竟如何；在影響疾病的預(yù)后方面有害和有利于預(yù)后的因素是哪些，各有多大的貢獻(xiàn)等等。這些都應(yīng)有明確的定性和量化的指標(biāo)以佐證其臨床重要性的程度。三、實(shí)用性(applicability)任何最佳證據(jù)的應(yīng)用和推廣，都必須結(jié)合病人的實(shí)際病況、醫(yī)療條件、醫(yī)務(wù)人員的知識(shí)技能水平，患者的接受程度以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況的承受能力等。鑒于當(dāng)前臨床研究的最佳證據(jù)來(lái)源于發(fā)達(dá)國(guó)家者為多，據(jù)ISI2001年資料庫(kù)中納人世界上175個(gè)國(guó)家3200種醫(yī)學(xué)雜志的365000篇文獻(xiàn)中，大約90%來(lái)自歐洲(41%)、美國(guó)(35.2%)和西太平洋地區(qū)(15.1%，引自2004年WHO報(bào)告，Worldreportonknowledgeforbetterhealth)。由于人種、社會(huì)環(huán)境、經(jīng)濟(jì)水平、病種及醫(yī)療條件，乃至生物因素在不同國(guó)家差異頗大。因此，引用國(guó)外醫(yī)學(xué)研究成果時(shí)，更要考慮不同的國(guó)情、種族以及病人的病情特點(diǎn)，切不可生搬硬套。要對(duì)具體的問(wèn)題作具體的分析，方可做出有關(guān)最佳證據(jù)是否適用的決策。第二節(jié)生物學(xué)依據(jù)任何最佳研究成果可否應(yīng)用于個(gè)體患者的診治實(shí)際，首先應(yīng)該考慮其生物學(xué)的依據(jù)(biologicevidence)o例如某一藥物的治病效應(yīng)，從發(fā)病的生物學(xué)機(jī)制上是作用在哪個(gè)環(huán)節(jié)？為何有效？為何無(wú)效甚至發(fā)生不良反應(yīng)等，均應(yīng)有生物學(xué)依據(jù)。然而，對(duì)于中醫(yī)藥學(xué)有關(guān)效應(yīng)的現(xiàn)代生物學(xué)依據(jù)卻是頗為難得的。在病原生物學(xué)方面，對(duì)于感染性疾病具有十分重要的意義。例如：結(jié)核病的病原生物體是結(jié)核桿菌；病毒性肝炎的病原生物體分別是甲、乙、丙、丁等型的肝炎病毒；乙型肝炎病毒所致的慢性肝炎與肝癌有較強(qiáng)的相關(guān)性等等，這些都為病原生物學(xué)依據(jù)。在感染性疾病的抗生素治療方面，例如同一種有效的抗生素治療同一細(xì)菌所致的感染性疾病，其敏感菌株與耐藥菌株就會(huì)呈現(xiàn)出不同的治療效果，就要涉及抗生素作用有關(guān)菌株致抗菌的生物學(xué)的機(jī)制。在人種或不同的民族往往有著某些生物學(xué)方面的差異。在循證醫(yī)學(xué)應(yīng)用最佳證據(jù)的個(gè)體化實(shí)踐中，要予以注意。例如：黑人的高血壓發(fā)病率較其他人種高且危害重，治療高血壓臨床證明有效的B-受體阻滯劑、血管緊張素抑制劑，對(duì)黑人的高血壓治療較利尿劑的療效差；血管緊張素酶抑制劑引起的血管性水腫顯著，較其他人種的發(fā)生率高。反之，我國(guó)大涼山地區(qū)的彝族人群經(jīng)調(diào)查高血壓患病率卻很低。因此，在疾病防治中要注意人種與民族的生物學(xué)特點(diǎn)。可見(jiàn)，在循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐中應(yīng)用有關(guān)證據(jù)，了解其生物學(xué)依據(jù)是重要的。第三節(jié)病理生理學(xué)依據(jù)任何證據(jù)的應(yīng)用，都須要考慮患者的病理生理的特點(diǎn)。例如：2003年在我國(guó)流行的急性傳染性非典型肺炎（SARS），部份中毒癥狀及肺部炎變損害明顯，呼吸功能明顯障礙者，適時(shí)適量地應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素治療，取得了較好的臨床效果，挽救了不少病人的生命，此為有效的臨床證據(jù)。然而，對(duì)于那些中毒癥狀以及肺部損害不重、呼吸功能影響較輕的患者，應(yīng)用激素則應(yīng)審慎，以避免帶來(lái)不良的后果。因此，應(yīng)用任何有效藥物的時(shí)候，一定要考慮病人的具體病理、生理狀況，是否與“最佳證據(jù)”的臨床資料相吻合。任何最佳證據(jù)的應(yīng)用，一定要仔細(xì)分析證據(jù)中納入患者（研究對(duì)象）病理生理?yè)p害的基本狀況及其臨床病情的復(fù)雜性。因?yàn)榕R床研究的成果，就研究對(duì)象而言，相對(duì)較為單純，因而即使是最佳證據(jù)，對(duì)臨床的總體代表性而言，往往有一定的限制。如果面對(duì)的對(duì)象病情較重或有某些（種）并發(fā)癥或并存癥，則就不會(huì)那樣簡(jiǎn)單了。例如：對(duì)輕、中型高血壓病患者降壓的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，證明了饑受體阻滯劑及血管緊張素酶II受體阻滯劑有良好的降壓效果。如果患者是一位重癥高血壓患者（BP>180/120mmHg），或者伴有心腦靶器官損傷者，此時(shí)宜注意被引用的資料（證據(jù)）中有無(wú)輕、中、重型病例的分層比較證據(jù)，如有重型或伴有有關(guān)并發(fā)癥且又與該患者病情相似，那么相應(yīng)的證據(jù)就有被采用的價(jià)值。否則，應(yīng)另作考慮。對(duì)于臨床病理?yè)p害重、病情險(xiǎn)惡的病種及病人的救治，做RCT就很難進(jìn)行了，因此，最佳證據(jù)往往源于臨床觀察或治療的總結(jié)。在估價(jià)疾病預(yù)后和對(duì)有關(guān)危險(xiǎn)因素的干預(yù)，借以改善患者的預(yù)后，提高病人的生存質(zhì)量，這就要求將多種相關(guān)因素的研究證據(jù)，結(jié)合患者疾病的病理生理特點(diǎn)進(jìn)行具體分析和評(píng)價(jià)，以估計(jì)可能發(fā)生某一事件的概率并有針對(duì)性的指導(dǎo)干預(yù)，從而防止或降低不良事件的發(fā)生，以達(dá)到改善患者預(yù)后的目的。第四節(jié)社會(huì)-心理及經(jīng)濟(jì)特點(diǎn)在不同的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)環(huán)境里，對(duì)有關(guān)疾病的診斷及治療性研究的最佳證據(jù)，當(dāng)其用于具體患者常有著很大差異。例如在發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)對(duì)冠心病的診斷可以應(yīng)用冠脈造影的“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行診斷，可以采用冠脈搭橋手術(shù)或安置支架進(jìn)行有效的治療。然而其費(fèi)用之昂貴加之要求高檔的儀器設(shè)備和醫(yī)技手段，非一般不發(fā)達(dá)地區(qū)或平民所能承擔(dān)和接受。反之，在發(fā)展中國(guó)家或貧困地區(qū)對(duì)一些急性傳染病、呼吸道感染、地方病、婦幼疾患、營(yíng)養(yǎng)不良、急性腹瀉等防治性研究，這些成果在發(fā)展中國(guó)家及貧困地區(qū)實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)有用，而在發(fā)達(dá)國(guó)家則未必都有重要價(jià)值。因此，在應(yīng)用最佳研究證據(jù)的時(shí)候，即使某些有效的診治措施符合于患者的實(shí)際，自然還要考慮社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素。我國(guó)目前還是個(gè)發(fā)展中國(guó)家，經(jīng)濟(jì)發(fā)展又不平衡，貧富差距又大，絕大多數(shù)人民還處于不富有的經(jīng)濟(jì)狀況，“看病貴，看病難”恐怕近期不易解決，因此，循證醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐決策的用證，要充分考慮病人的社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況?；颊呤欠裨敢饨邮堋白罴炎C據(jù)”，醫(yī)生是否能認(rèn)真負(fù)責(zé)地實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)，這就會(huì)涉及到患者以及醫(yī)生的心理狀態(tài)及依從性的問(wèn)題。如果醫(yī)生高度負(fù)責(zé)，對(duì)先進(jìn)的研究成果接受的敏感性高，就會(huì)更好地應(yīng)用最佳證據(jù)為自己的患者處治。在這種情況下，建立良好醫(yī)患關(guān)系，患者愿意接受治療，依從性好，自然會(huì)取得良好的效果，否則是難以奏效的。因此，在最佳證據(jù)用于具體的患者的時(shí)候，一定要盡一切努力地改善患者對(duì)接受治療的依從性，辦法是要了解患者的心理與所處的社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況，要給患者進(jìn)行接受治療的醫(yī)學(xué)知識(shí)教育，要傾聽(tīng)患者對(duì)治療的意見(jiàn)和解除可能存在的顧慮；在治療中要給患者提供方便的服務(wù)，盡量地減少患者及其家屬對(duì)接受醫(yī)療的種種不便。不斷地加強(qiáng)交流，從而保持與發(fā)展良好的心理狀態(tài)和營(yíng)造和諧的醫(yī)患合作關(guān)系，這是實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)的重要基礎(chǔ)之一。第五節(jié)應(yīng)用研究證據(jù)要權(quán)衡利弊最佳證據(jù)是否可以用于對(duì)個(gè)體患者的醫(yī)療決策，自然要考慮擬采用的診治措施能給患者帶來(lái)多大的利益，同時(shí)還要考慮它們被應(yīng)用后可能產(chǎn)生哪些不良反應(yīng)及其對(duì)患者可能造成的危害及其程度。因此，擬對(duì)患者采用的診治措施，必須對(duì)利、弊關(guān)系作客觀的評(píng)估。只有利大于弊方可采用。所謂“利大”，指的是對(duì)患者擬用的新的診治措施，其臨床意義顯著，能為患者帶來(lái)大的益處。顯著的臨床意義或稱價(jià)值，一定有其量化的指標(biāo)。常用者，在病因及危險(xiǎn)因素方面：有相對(duì)危險(xiǎn)度(relativerisk，RR)、歸因危險(xiǎn)度(attributerisk，AR)、病因?qū)W分?jǐn)?shù)(etiologicfraction，EF)、比值比(oddsratio,OR)等；在診斷學(xué)試驗(yàn)方面：有敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、患病率、預(yù)測(cè)值、似然比等指標(biāo)以及與相關(guān)診斷措施的比較值；在治療方面：有治愈率、有效率、病死率、絕對(duì)危險(xiǎn)降低率(absoluteriskreduction，ARR)、相對(duì)危險(xiǎn)降低率(relativeriskreduction，RRR)、與對(duì)照組比較，需要治療多少病例才取得1例最佳效果(numberneededtotreat，NNT)等。關(guān)于藥物不良反應(yīng)(adversedrugreaction，ADR)，在循證醫(yī)學(xué)個(gè)體化的實(shí)踐中，要予以高度重視，需要掌握其不良反應(yīng)及其嚴(yán)重程度、重要事件(如致殘、致死)發(fā)生率有多大？試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，其不良反應(yīng)的危險(xiǎn)度增高了多大？治療多少病例才發(fā)生一例重要的不良事件(NNH)等。有了這些指標(biāo)和數(shù)據(jù)，就可以比較試驗(yàn)組和對(duì)照組的利弊比(LHH)，通常用1/NNT:1/NNH比值表示，如1/NNT越大，1/NNH越小，則對(duì)患者獲益就更大，則效果就更佳(表5-1，表5-2)。這些指標(biāo)的意義及其應(yīng)用將在本教材第十一章中會(huì)作全面解釋。SS-L干預(yù)致莫科訊的帶標(biāo)T效機(jī)效L事件率(eventtbCcfER)中崢率(即)如有敕.治惑率等切不匿底應(yīng)發(fā)生率2.的對(duì)危鞍降15率絕時(shí)宛險(xiǎn)堆高率riskMdiuctkjn.ARR)(absoljl：^ri^kinc:r?aftfi-.ARb3,相寄危險(xiǎn)降帆率相對(duì)危險(xiǎn)埒布輕(whth'eriskHsluttiomRR!?〕(reLatiTeriskinjcrg電?RRTJ4.需霍治療步少瞞例才能供很1例蛆隹結(jié)果需相也療等少麗才會(huì)導(dǎo)致發(fā)生1例環(huán)良.及應(yīng)needed,MMT?tnumbernmied傾岫平初urn的邪#比8［袁u.HHittflrL'NWT1/NNHi/L(i1/201/301/dflL叫1泗1%1/1-001/101.00.3.j.:0.20.1“II/?20Ld0.660.34L3Q3心0,筆1/303Z131,0Ol.7Ew1X5?.d0l4■fl-30.aI/OLU1.3luO□.GCL7j”A551/502L51.71-31.0＞：J：上&35l/BO6-03.02.0LS1?L■—3.63,31.84L2o.rL/fiD4.4Sr631.Cl.-lLI1-0a.aL.f?9aQ4.3xu-J-31.4LG1-31.2].DviwDO■0恥L7I1.3Li在治療性研究證據(jù)中，應(yīng)用NNT及NNH數(shù)據(jù)分別計(jì)算各自的倒數(shù)值，查表5-2則可獲利弊比值，如1/NNT=1/50，1/NNH=1/100，則利弊比等于2。在循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，涉及上述有關(guān)指標(biāo)的意義判斷和應(yīng)用，應(yīng)結(jié)合專業(yè)及臨床的實(shí)際，聯(lián)系有關(guān)疾病和相應(yīng)有效治療措施的有或無(wú)，以評(píng)價(jià)分析利弊的程度來(lái)決定采用或不宜采用的有關(guān)最新證據(jù)。第六節(jié)個(gè)體化干預(yù)的效果預(yù)測(cè)“最佳證據(jù)”應(yīng)用于循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐對(duì)個(gè)體患者之干預(yù)，究竟會(huì)產(chǎn)生什么效果？可能達(dá)到什么結(jié)局？這是患者和醫(yī)生都十分關(guān)注并期望回答的實(shí)際問(wèn)題?，F(xiàn)在讓我們從一實(shí)例的探討中去理解，并期望讀者在自己的臨床實(shí)踐中舉一反三?；颊?，男性，70歲，患高血壓病有20年病程，一直在用藥物進(jìn)行治療，但血壓維持在150/90mmHg左右，療效欠滿意。3年前又發(fā)現(xiàn)糖尿病（2型），接受胰島素治療，血糖維持6.0?6.5mmol/L，且血脂代謝紊亂，甘油三脂2.5mmol/L，血膽固醇6.5mmol/L，HDLch，0.8mmol/L，LDLch3.8mmol/L。肝、腎功能正常?；颊哂钟?8年的吸煙史，現(xiàn)10支/日。戒煙困難。查體：體型稍胖，身高172cm，體重74kg，BP150/94mmHg。心臟無(wú)異常體征，雙肺正常，肝脾不大，下肢不腫。心電圖正常。患者就醫(yī)的目的：1）詢問(wèn)根據(jù)現(xiàn)況發(fā)生冠心病或腦卒中的危險(xiǎn)度有多大？2）如何進(jìn)行有效的治療以降低發(fā)生心腦血管病的危險(xiǎn)性？根據(jù)數(shù)十年來(lái)的大量的流行病學(xué)研究結(jié)果所獲得的可靠證據(jù)，明確了心腦血管病發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素歸納如表5-3：表5-3心腦血管病的危險(xiǎn)因素高血壓吸煙肥胖（BMIN30）缺乏體力活動(dòng)血脂紊亂糖尿病微量蛋白尿或測(cè)球小球過(guò)濾率GFR＜60ml/min年齡（男性＞55歲，女性＞65歲）早發(fā)心血管疾病家族史（男＜55歲，女＜65歲）從該表所列的心腦血管病的危險(xiǎn)因素中，本病例具有發(fā)生心腦血管病的危險(xiǎn)因素為：高血壓、吸煙、血脂紊亂、糖尿病、年齡＞55歲共5項(xiàng)。雖然患者現(xiàn)在尚無(wú)心腦血管病的臨床證據(jù)，但發(fā)生的概率在未來(lái)是頗高的。然而這僅僅是定性的結(jié)論。是否有定量化的預(yù)測(cè)指標(biāo)呢？如果有，那么我們進(jìn)行有針對(duì)性的干預(yù)后，是否可以表明發(fā)生心腦血管病的危險(xiǎn)度會(huì)降低呢？現(xiàn)在讓我們分別引用我國(guó)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院國(guó)家“十五”攻關(guān)課題總結(jié)的有關(guān)缺血性心腦血管疾病（ICVD）綜合危險(xiǎn)度評(píng)估工具表5—4,可為本例患者進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)本表，該患者年齡＞59歲計(jì)4分，SBP計(jì)2分，體重指數(shù)（BMI：74kg/1.72m2=25）計(jì)1分，膽固醇計(jì)1分，吸煙計(jì)2分，糖尿病計(jì)1分，總分為11分。從第三步表中可查出未來(lái)10年發(fā)生ICVD的危險(xiǎn)度為12.8%。國(guó)外的定量評(píng)估ICVD工具中，頗有重要參考價(jià)值，并可用于對(duì)尚未發(fā)生缺血性心腦血管病的患者的預(yù)測(cè)，或作干預(yù)后估價(jià)危險(xiǎn)度下降的效果預(yù)測(cè)，這里，要推薦新西蘭高脂血癥及高血壓管理指南中所列“估計(jì)心血管病的危險(xiǎn)與治療益處（estimatingcardiovascularriskandtreatmentbenefit）。在該資料中，確定心血管事件為：新發(fā)的心絞痛、心肌梗死、冠心病死亡、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、充血性心衰或外周血管綜合征。研究者根據(jù)最為主要的有關(guān)危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果，來(lái)預(yù)測(cè)未來(lái)五年內(nèi)發(fā)生上述心腦血管事件的危險(xiǎn)度。如經(jīng)過(guò)干預(yù)后，視這些可控危險(xiǎn)因素的變化，以確定治療將帶來(lái)的益處。為了形象化的指導(dǎo)干預(yù)實(shí)踐，他們繪制了多維圖（見(jiàn)文末彩圖1（a），1（b））ICVD預(yù)測(cè)危險(xiǎn)度與干預(yù)效果圖。圖中主要的變量為：性別、年齡、有無(wú)糖尿病、吸煙與否、血壓水平、總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇（HDL-Ch）的比例，共6大項(xiàng)。圖中以不同顏色的小方塊圖示所查病例發(fā)生ICVD的危險(xiǎn)程度。矗X映01性心血宥瓶〔KVD】￡?含危瞼度停情工具31—步.評(píng)分年*分也收堀氏即4S90<120T：tao^i2?o-40-4411皓T日2140-15925D~5J31M—179S55—S94^LM&體魔尚羸A9iWV』0oaa624—27.鳥(niǎo)1恐耳2>2M1我熾5MB0否02是1第二掌鄲用,1&即富將命年I*MUE樣垂冊(cè)故期職PS醉瞄蛔唐的年It平曹噓隆%JI低誠(chéng)隆3fi—391.00.3AO—4+L4<U45?酒iL9(L55G—542L60.755?翎3M1.DI。年TCVD*&對(duì)也險(xiǎn)?舌林布趨丹ID^ICYD￡■(U<-l0.304.510.02a.?3LI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