難溶性藥物增溶技術(shù)研究進展課件

藥物的溶解度藥物的溶解度是藥物研究開發(fā)中必需要考慮的重要理化性質(zhì)之一。在藥物設(shè)計初期必須進行溶解度篩選。在制藥領(lǐng)域，約有40%的藥物由于水難溶性，使其在胃腸道溶解速率較慢，致使吸收受限。藥物的溶解度藥物的溶解度是藥物研究開發(fā)中必需要考慮的重要理化1藥物的吸收化合物只有被溶解，才能透過胃腸道的生物膜藥物的吸收化合物只有被溶解，才能透過胃腸道的生物膜2傳統(tǒng)增溶方法混合溶液、增溶劑、助溶劑。可以有效增加藥物的溶解度，但有些助溶劑的加入會影響藥物的吸收、生理活性、毒性、刺激性、穩(wěn)定性，增加制劑的刺激性或毒性。傳統(tǒng)增溶方法混合溶液、增溶劑、助溶劑。3增溶新技術(shù)合成水溶性前藥微粉化技術(shù)固體分散體技術(shù)環(huán)糊精包合技術(shù)微乳技術(shù)脂質(zhì)體技術(shù)增溶新技術(shù)合成水溶性前藥4合成水溶性前體藥物前藥是在口服后經(jīng)體內(nèi)化學(xué)或酶代謝，能釋放出有藥效活性的代謝物或原藥的化合物。藥物通過修飾成酯或進行分子結(jié)構(gòu)修飾形成以共價鍵結(jié)合親水性大分子的前體藥物，可增加難溶性藥物的水溶性。合成水溶性前體藥物前藥是在口服后經(jīng)體內(nèi)化學(xué)或酶代謝，能釋放出5研究實例JunOhwada,SawakoOzawa等。目的：合成喜樹堿衍生物的PH敏感性的水溶前藥，并進行質(zhì)量鑒定。喜樹堿研究實例JunOhwada,SawakoOzawa等。6研究實例研究實例7研究實例圖三：CPT-11的主要缺點研究實例圖三：CPT-11的主要缺點8研究實例研究實例9研究實例研究實例10研究實例結(jié)果前藥具有更高的水溶性>10mg/ml，在PH4以下能夠保持穩(wěn)定，在體內(nèi)生理PH條件下能快速生成喜樹堿的類似物。表現(xiàn)出了更高的抗癌活性和更廣的抗癌譜。研究實例結(jié)果前藥具有更高的水溶性>10mg/ml，在PH411微粉化技術(shù)微粉化技術(shù)是20世紀(jì)70年代以后為適應(yīng)現(xiàn)代高新技術(shù)的發(fā)展而派生的一種物料加工新技術(shù)，采用微粉化技術(shù)降低粒徑是提高難溶性藥物溶解度行之有效的方法。微粉化技術(shù)微粉化技術(shù)是20世紀(jì)70年代以后為適應(yīng)現(xiàn)代高新技術(shù)12研究實例微粉化原料藥的比卡魯胺片的溶出度研究潘俊芳，方通等方法：采用氣流微粉化將比魯卡胺原料藥制成薄膜衣片，采用機械粉碎機將原料藥制成普通片，與進口片進行溶出度比較。

研究實例微粉化原料藥的比卡魯胺片的溶出度研究13研究實例研究實例14研究實例結(jié)果：微粉化自制片達到進口片的效果，未經(jīng)微粉化自制片溶出度極差。研究實例結(jié)果：微粉化自制片達到進口片的效果，未經(jīng)微粉化自制片15固體分散體技術(shù)固體分散體(soliddispersion，SD)系指藥物以微粒、微晶或分子狀態(tài)等形式均勻分散在固態(tài)載體物質(zhì)中的體系。制成固體分散體后，藥物一般由晶體狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形態(tài)，通過水溶性聚合物增加了藥物的潤濕性和分散性，再加上聚合物的膠束增溶作用和藥物與聚合物分子間的一些相互作用，使藥物溶解度和溶出速率增加，生物利用度得以提高。固體分散體技術(shù)固體分散體(soliddispersion，16研究實例EffectofpolymertypeonthedissolutionprofileofamorphoussoliddispersionscontainingfelodipineHajimeKonno,TetsurouHanda方法比較PVP（聚乙烯吡咯烷酮）、HPMC（羥丙基甲基纖維素）、HPMCAS（醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯）-非洛地平固體分散體的增溶特性。研究實例Effectofpolymertypeon17研究實例AddedpolymerSolubilityoffelodipineintestfluidpH6.8Withoutpolymer1

mg/mLPVP1

mg/mLHPMCAS1

mg/mLHPMCSolubility(μg/mL)0.94(0.08)0.98(0.09)1.01(0.11)1.00(0.10)非洛地平研究實例AddedpolymerSolubilityof18研究實例研究實例19研究實例研究實例20研究實例結(jié)論HPMCAS在增溶非洛地平和抑制其結(jié)晶的能力最強，PVP的能力最差。研究實例結(jié)論HPMCAS在增溶非洛地平和抑制其結(jié)晶的能力最21環(huán)糊精包合技術(shù)難溶性藥物與環(huán)糊精形成包合物后，藥物分子被包合于環(huán)糊精分子空腔中，由于藥物分散度的提高和包合物良好的可潤濕性，藥物溶解度得以提高，其體外溶出特性和人體生物利用度也從而得到改善。環(huán)糊精包合技術(shù)難溶性藥物與環(huán)糊精形成包合物后，藥物分子被包合22

研究實例BoYang,JunLin等研究了β-環(huán)糊精對蒿甲醚的增溶機制結(jié)果蒿甲醚的溶解度明顯增加，抗瘧疾能力增強。Chart1.

ThestructureofATM.

研究實例BoYang,JunLin等Chart123研究實例Chart2.

ThestructureofHPβCD.研究實例Chart2.

Thestructureof24研究實例Figure1.

Phase-solubilitydiagramfortheHPβCD/ATMhost–guestsystemat25

°C.研究實例Figure1.

Phase-solubility25微乳技術(shù)微乳是由表面活性劑、助表面活性劑、油相和水相在適當(dāng)比例條件下自發(fā)形成的澄清透明體系，其乳滴的粒徑只有10~100nm。O/W型微乳是水難溶性藥物的良好載體，它對藥物的增溶不僅是表面活性劑的作用，更具有其內(nèi)核油相的作用。微乳技術(shù)微乳是由表面活性劑、助表面活性劑、油相和水相在適當(dāng)比26研究實例汪圣華，趙姍等考察自微乳載藥系統(tǒng)(SMEDDS)對丹參酮的增溶和吸收的影響，以指導(dǎo)丹參酮-SMEDDS處方的選擇。結(jié)果:丹參總酮在SMEDDS溶液中的溶解度是水中的10倍，膠束中的2.5倍。結(jié)論:SMEDDS能顯著增加丹參酮的溶解度和在大鼠小腸的吸收，且SMEDDS處方中MCT能促進丹參酮的增溶和吸收。研究實例汪圣華，趙姍等27脂質(zhì)體技術(shù)脂質(zhì)體是一種主要由磷脂雙分子膜包裹水泡囊性的載體，脂質(zhì)體是雙分子類脂組成的封閉膜性微球，其結(jié)構(gòu)類似于生物膜。脂質(zhì)體可以將脂溶性藥物包裹在泡囊疏水基團的夾層中，從而增加藥物溶解度；同時，脂質(zhì)體具有一定的靶向性，可以改變被包封藥物的體內(nèi)分布，提高藥物治療指數(shù)，降低藥物毒性。脂質(zhì)體技術(shù)脂質(zhì)體是一種主要由磷脂雙分子膜包裹水泡囊性的載體，28結(jié)語制劑增溶新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，并表現(xiàn)了非常好的應(yīng)用前景。但針對某一藥物，應(yīng)根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)、劑量、劑型、臨床需求和制劑成本等因素綜合考慮，選擇適宜增溶技術(shù)，改善水難溶性藥物的溶解度和溶出速率，以提高其生物利用度和療效。結(jié)語制劑增溶新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，并表現(xiàn)了非常好的應(yīng)用前景。29參考文獻[1]張波，張東娜，王洪權(quán)，等。難溶性藥物的增容技術(shù)的研究進展[J]。解放軍藥學(xué)學(xué)報，2009，25（5）：425[2]李華龍，尹東東，王杏林。難溶性藥物的制劑增溶技術(shù)及應(yīng)用[J]。天津藥學(xué)，2010，22（1）：60[3]馬世堂，劉培勛，徐陽，等。難溶性藥物增溶研究進展[J].HeraldofMedcine,2009,28(8):1052[4]JunOhwada,SawakoOzawa,MasamiKohchi,etal.SynthesisandbiologicalactivitiesofapH-dependentlyactivatedwater-solubleprodrugofanovelhexacycliccamptothecinanalog[J].Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2009(19):2772[5]潘俊芳，方通，王龍，等。微粉化原料藥的比卡魯胺片的溶出度研究[J]。藥物分析雜志，2008，28（10）：1658[6]HajimeKonno,TetsurouHanda,DavidE.Alonzo,etal.Effectofpolymertypeonthedissolutionprofileofamorphoussoliddispersionscontainingfelodipine[J].EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics.2008(70):493[7]Yong-ZhongDu,Jia-GuoXu,LingWang,etal.Preparationandcharacteristicsofhydroxypropyl-β-cyclodextrinpolymericnanocapsulesloadingnimodipine[J].EuropeanJournal,2009(45):1397[8]汪圣華，趙姍，楊榮平，等。自微乳載藥系統(tǒng)（SMEDDS）用于丹參酮的增溶及吸收研究[J].中國中藥雜志，2010，35（9）：1119參考文獻[1]張波，張東娜，王洪權(quán)，等。難溶性藥物的增30Theend!Thankyou.Theend!31藥物的溶解度藥物的溶解度是藥物研究開發(fā)中必需要考慮的重要理化性質(zhì)之一。在藥物設(shè)計初期必須進行溶解度篩選。在制藥領(lǐng)域，約有40%的藥物由于水難溶性，使其在胃腸道溶解速率較慢，致使吸收受限。藥物的溶解度藥物的溶解度是藥物研究開發(fā)中必需要考慮的重要理化32藥物的吸收化合物只有被溶解，才能透過胃腸道的生物膜藥物的吸收化合物只有被溶解，才能透過胃腸道的生物膜33傳統(tǒng)增溶方法混合溶液、增溶劑、助溶劑?？梢杂行г黾铀幬锏娜芙舛?，但有些助溶劑的加入會影響藥物的吸收、生理活性、毒性、刺激性、穩(wěn)定性，增加制劑的刺激性或毒性。傳統(tǒng)增溶方法混合溶液、增溶劑、助溶劑。34增溶新技術(shù)合成水溶性前藥微粉化技術(shù)固體分散體技術(shù)環(huán)糊精包合技術(shù)微乳技術(shù)脂質(zhì)體技術(shù)增溶新技術(shù)合成水溶性前藥35合成水溶性前體藥物前藥是在口服后經(jīng)體內(nèi)化學(xué)或酶代謝，能釋放出有藥效活性的代謝物或原藥的化合物。藥物通過修飾成酯或進行分子結(jié)構(gòu)修飾形成以共價鍵結(jié)合親水性大分子的前體藥物，可增加難溶性藥物的水溶性。合成水溶性前體藥物前藥是在口服后經(jīng)體內(nèi)化學(xué)或酶代謝，能釋放出36研究實例JunOhwada,SawakoOzawa等。目的：合成喜樹堿衍生物的PH敏感性的水溶前藥，并進行質(zhì)量鑒定。喜樹堿研究實例JunOhwada,SawakoOzawa等。37研究實例研究實例38研究實例圖三：CPT-11的主要缺點研究實例圖三：CPT-11的主要缺點39研究實例研究實例40研究實例研究實例41研究實例結(jié)果前藥具有更高的水溶性>10mg/ml，在PH4以下能夠保持穩(wěn)定，在體內(nèi)生理PH條件下能快速生成喜樹堿的類似物。表現(xiàn)出了更高的抗癌活性和更廣的抗癌譜。研究實例結(jié)果前藥具有更高的水溶性>10mg/ml，在PH442微粉化技術(shù)微粉化技術(shù)是20世紀(jì)70年代以后為適應(yīng)現(xiàn)代高新技術(shù)的發(fā)展而派生的一種物料加工新技術(shù)，采用微粉化技術(shù)降低粒徑是提高難溶性藥物溶解度行之有效的方法。微粉化技術(shù)微粉化技術(shù)是20世紀(jì)70年代以后為適應(yīng)現(xiàn)代高新技術(shù)43研究實例微粉化原料藥的比卡魯胺片的溶出度研究潘俊芳，方通等方法：采用氣流微粉化將比魯卡胺原料藥制成薄膜衣片，采用機械粉碎機將原料藥制成普通片，與進口片進行溶出度比較。

研究實例微粉化原料藥的比卡魯胺片的溶出度研究44研究實例研究實例45研究實例結(jié)果：微粉化自制片達到進口片的效果，未經(jīng)微粉化自制片溶出度極差。研究實例結(jié)果：微粉化自制片達到進口片的效果，未經(jīng)微粉化自制片46固體分散體技術(shù)固體分散體(soliddispersion，SD)系指藥物以微粒、微晶或分子狀態(tài)等形式均勻分散在固態(tài)載體物質(zhì)中的體系。制成固體分散體后，藥物一般由晶體狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形態(tài)，通過水溶性聚合物增加了藥物的潤濕性和分散性，再加上聚合物的膠束增溶作用和藥物與聚合物分子間的一些相互作用，使藥物溶解度和溶出速率增加，生物利用度得以提高。固體分散體技術(shù)固體分散體(soliddispersion，47研究實例EffectofpolymertypeonthedissolutionprofileofamorphoussoliddispersionscontainingfelodipineHajimeKonno,TetsurouHanda方法比較PVP（聚乙烯吡咯烷酮）、HPMC（羥丙基甲基纖維素）、HPMCAS（醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯）-非洛地平固體分散體的增溶特性。研究實例Effectofpolymertypeon48研究實例AddedpolymerSolubilityoffelodipineintestfluidpH6.8Withoutpolymer1

mg/mLPVP1

mg/mLHPMCAS1

mg/mLHPMCSolubility(μg/mL)0.94(0.08)0.98(0.09)1.01(0.11)1.00(0.10)非洛地平研究實例AddedpolymerSolubilityof49研究實例研究實例50研究實例研究實例51研究實例結(jié)論HPMCAS在增溶非洛地平和抑制其結(jié)晶的能力最強，PVP的能力最差。研究實例結(jié)論HPMCAS在增溶非洛地平和抑制其結(jié)晶的能力最52環(huán)糊精包合技術(shù)難溶性藥物與環(huán)糊精形成包合物后，藥物分子被包合于環(huán)糊精分子空腔中，由于藥物分散度的提高和包合物良好的可潤濕性，藥物溶解度得以提高，其體外溶出特性和人體生物利用度也從而得到改善。環(huán)糊精包合技術(shù)難溶性藥物與環(huán)糊精形成包合物后，藥物分子被包合53

研究實例BoYang,JunLin等研究了β-環(huán)糊精對蒿甲醚的增溶機制結(jié)果蒿甲醚的溶解度明顯增加，抗瘧疾能力增強。Chart1.

ThestructureofATM.

研究實例BoYang,JunLin等Chart154研究實例Chart2.

ThestructureofHPβCD.研究實例Chart2.

Thestructureof55研究實例Figure1.

Phase-solubilitydiagramfortheHPβCD/ATMhost–guestsystemat25

°C.研究實例Figure1.

Phase-solubility56微乳技術(shù)微乳是由表面活性劑、助表面活性劑、油相和水相在適當(dāng)比例條件下自發(fā)形成的澄清透明體系，其乳滴的粒徑只有10~100nm。O/W型微乳是水難溶性藥物的良好載體，它對藥物的增溶不僅是表面活性劑的作用，更具有其內(nèi)核油相的作用。微乳技術(shù)微乳是由表面活性劑、助表面活性劑、油相和水相在適當(dāng)比57研究實例汪圣華，趙姍等考察自微乳載藥系統(tǒng)(SMEDDS)對丹參酮的增溶和吸收的影響，以指導(dǎo)丹參酮-SMEDDS處方的選擇。結(jié)果:丹參總酮在SMEDDS溶液中的溶解度是水中的10倍，膠束中的2.5倍。結(jié)論:SMEDDS能顯著增加丹參酮的溶解度和在大鼠小腸的吸收，且SMEDDS處方中MCT能促進丹參酮的增溶和吸收。研究實例汪圣華，趙姍等58脂質(zhì)體技術(shù)脂質(zhì)體是一種主要由磷脂雙分子膜包裹水泡囊性的載體，脂質(zhì)體是雙分子類脂組成的封閉膜性微球，其結(jié)構(gòu)類似于生物膜。脂質(zhì)體可以將脂溶性藥物包裹在泡囊疏水基團的夾層中，從而增加藥物溶解度；同時，脂質(zhì)體具有一定的靶向性，可以改變被包封藥物的體內(nèi)分布，提高藥物治療指數(shù)，降低藥物毒性。脂質(zhì)體技術(shù)脂質(zhì)體是一種主要由磷脂雙分子膜包裹水泡囊性的載體，59結(jié)語制劑增溶新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，并表現(xiàn)了非常好的應(yīng)用前景。但針對某一藥物，應(yīng)根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)、劑量、劑型、臨床需求和制劑成本等因素綜合考慮，選擇適宜增溶技術(shù)，改善水難溶性藥物的溶解度和溶出速率，以提高其生物利用度和療效。結(jié)語制劑增溶新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，并表現(xiàn)了非常好的應(yīng)用前景。60參考文獻[1]張波，張東娜，王洪權(quán)，等。難溶性藥物的增容技術(shù)的研究進展[J]。解放軍藥學(xué)學(xué)報，2009，25（5）：425[2]李華龍，尹東東，王杏林。難溶性藥物的制劑增溶技術(shù)及應(yīng)用[J]。天津藥學(xué)，2010，22（1）：60[3]馬世堂，劉培勛，徐陽，等。難溶性藥物增溶研究進展[J].HeraldofMedcine,2009,28(8):1052[4]JunOhwada,SawakoOzawa,MasamiKohchi,etal.Sy