藥物化學(xué)簡單整理

整理夏千喜2015.1安徽藥物化學(xué)緒論藥效團(tuán)：符合某一受體對配體分子識別所提出的主要三維空間性質(zhì)要求的分子結(jié)構(gòu)要素。具有某一特定藥效團(tuán)的分子，也就具有了與某一特定受體結(jié)合的主要性質(zhì)，就會(huì)顯現(xiàn)出某種生理活性。脂水分配系數(shù)：P是藥物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配達(dá)到平衡時(shí)濃度之比值，即P＝CO/CW，常用logP表示，logP＝log（CO/CW）。脂溶性利于透過細(xì)胞膜；水溶性利于在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)。logP是構(gòu)成整個(gè)分子的所有官能團(tuán)的親水性和疏水性的總和。生物電子等排體：電子等排體是指外層電子數(shù)目相等的原子、離子、分子，以及具有相似立體和電子構(gòu)型的基團(tuán).生物電子等排體是指既符合電子等排體的定義，又具有相似的或相反生物學(xué)作用的化合物。前藥：(P172他汀類P289類環(huán)磷酰胺)藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的在體外無活性或活性較小、在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的轉(zhuǎn)化釋放出活性藥物而發(fā)揮藥效的化合物。軟藥：軟藥是容易代謝失活的藥物，使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先設(shè)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外，從而避免藥物的蓄積毒性。硬藥：指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征的化合物，該化合物在生物體內(nèi)不發(fā)生代謝或轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生某些毒性代謝產(chǎn)物。第一章麻醉藥麻醉藥：指通過抑制神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致痛覺消失，從而起到麻醉作用的藥物；分全身麻醉藥和局部麻醉藥。局麻藥分類：芳酸酯類（普魯卡因）、酰胺類（利多卡因）、氨基酮類（電子等排體-CH2-代替酯基中的-O-，由于氨基酮類結(jié)構(gòu)中的酮羰基較酯基和酰胺基穩(wěn)定，因此麻醉作用持久，穿透力強(qiáng)，用作表面麻醉；達(dá)克羅寧）、氨基醚類（醚鍵代替酯或酰胺基，更穩(wěn)定，麻醉作用強(qiáng)而持久；奎尼卡因）、氨基甲酸酯類（地派冬）；局麻藥構(gòu)效關(guān)系：結(jié)構(gòu)三部分：親酯性部分（I）、中間連接部分（II、III）、親水性部分（IV）；（I）苯環(huán)作用最強(qiáng)，引入給電子基活性增強(qiáng)；反之減弱；（II、III）與麻藥作用持效時(shí)間及作用強(qiáng)度有關(guān)：持效時(shí)間：酮>酰胺>硫代酯>酯;麻醉作用：硫代酯>酯>酮>酰胺。C：2~3,3最強(qiáng)；（IV）多為叔胺，哌啶作用最強(qiáng)；N原子上，C:3~5全麻藥的分類（給藥途徑）：吸入麻醉藥（恩氟烷）、靜脈麻醉藥（氯胺酮）；鹽酸普魯卡因(芳酸酯類；應(yīng)用范圍：浸潤麻醉、傳導(dǎo)麻醉及封閉療法)的合成：鹽酸利多卡因(酰胺類)的合成：鹽酸氯胺酮(靜脈麻藥)的合成：吸入麻醉藥的化學(xué)藥物：吸入性麻醉藥通常是一類化學(xué)性質(zhì)不活潑的氣體或易揮發(fā)的液體，化學(xué)結(jié)構(gòu)類型有：脂肪烴類、鹵烴類、醚類及無機(jī)化合物等；第二章鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥即抗精神失常藥(均為為中樞神經(jīng)抑制劑)鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。不同劑量產(chǎn)生不同作用.無明確界限，而只有量的差別。鎮(zhèn)靜催眠藥:巴比妥類、苯二氮卓類(地西泮，又名安定，阿普唑侖，有三氮唑結(jié)構(gòu))、新型非苯二氮卓類[環(huán)吡咯酮類(做匹克隆)、咪唑并吡啶類(唑吡坦)、吡唑并嘧啶類(扎來普隆)]苯二氮卓類構(gòu)效關(guān)系：A環(huán)部分：I.7-位引入吸電子\可增強(qiáng)活性；NO2>Br>CF3>ClII.A環(huán)被其它雜環(huán)（吡啶、噻吩）取代，仍有較好的生理活性。B環(huán)部分：1,3-二氫-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮(七元亞胺-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu))是產(chǎn)生生理活性的必需部分。1-位引入-CH3可增強(qiáng)活性，當(dāng)1-位-CH3代謝脫去時(shí)，仍保留活性；2-位C=O若用2個(gè)H或S原子代替，則活性下降；1，2-位雜環(huán)稠合，可保留活性；3-位的一個(gè)H可被-OH取代，但活性稍有下降而毒性極低。4，5-位雙鍵為活性必需；5-位苯基為必需基團(tuán)。C環(huán)部分：5-位苯環(huán)的鄰位引入一取代的F或Cl原子可增大活性。地西泮的合成：癲癇：由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高產(chǎn)生陣法性放電所致的慢性、反復(fù)性和突發(fā)性的大腦功能失調(diào)癥?？拱d癇藥(中樞抑制作用)：環(huán)內(nèi)酰脲類(巴比妥類及其同型物(苯巴比妥)、乙內(nèi)酰脲類及其同型物(苯妥英鈉)、丁二酰胺類)、苯二氮卓類(地西泮)、三環(huán)類(卡馬西平)、脂肪羧酸類(丙戊酸鈉)、GABA類似物(鹵加比)、其它類。巴比妥酸本身并無治療作用，只有其5位次甲基上的兩個(gè)氫原子被其它基團(tuán)取代后才呈現(xiàn)活性；有雙二酰亞胺結(jié)構(gòu)，存在多種酮和烯醇式互變異構(gòu)。此類藥物在空氣中較穩(wěn)定，遇酸、氧化劑、還原劑通常情況下不會(huì)裂環(huán)。鈉鹽易吸收CO2析出沉淀。RI、R2若飽和，則藥效時(shí)間長，若為支鏈烷烴或不飽和烴基時(shí)，氧化代謝迅速，作用時(shí)間短。苯妥英鈉(乙內(nèi)酰脲類)的合成：第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥發(fā)熱體溫高于常值.前列腺素(PG)是引起發(fā)熱的一種物質(zhì)。由體內(nèi)的花生四烯酸(AA)經(jīng)過環(huán)氧化(COX)代謝產(chǎn)生。解熱作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，抑制環(huán)氧化酶(COX)，阻斷前列腺素(PG)的生物合成。使發(fā)熱的體溫降至正常。疼痛組織受損或炎癥時(shí)，局部釋放緩激肽作用于痛覺感受器.PG增加痛覺感受器對緩激肽的敏感性，使疼痛加重。目前發(fā)現(xiàn)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥都是通過抑制環(huán)氧化酶，阻斷前列腺素的生物合成而發(fā)揮作用。前列腺素對胃黏膜和十二指腸粘膜有保護(hù)作用。臨床上用藥大多缺乏選擇性，既意志力炎癥部位的前列腺素合成，也抑制胃腸粘膜的，長期或大量會(huì)導(dǎo)致消化道潰瘍、出血甚至穿孔。傳統(tǒng)藥的胃腸道副作用與抑制COX-1有關(guān)，抗炎活性與抑制COX-2有關(guān)。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥結(jié)構(gòu)類型；水楊酸類（阿司匹林、賴氨匹林、貝諾酯）、酰化苯胺類（對乙酰氨基酚，又名撲熱息痛，無消炎作用）、吡唑酮類（5-吡唑啉酮(安乃近)、3,5-吡唑烷二酮(保泰松)）、芳基烷酸類（芳基乙酸類(吲哚美辛)、芳基丙酸類(布洛芬(第一個(gè)芳基乙酸類抗炎藥，藥效成分(S)-(+)，消旋體給藥)、萘普生、酮洛芬)）、1,2-苯并噻嗪類（吡羅昔康、美洛昔康）；阿司匹林(其他作用)特異性抑制或減少血小板中的血栓素A2(TXA2)的合成，有抗血小板凝聚及血栓形成作用，可預(yù)防和治療心肌梗塞及動(dòng)脈血栓。α-甲基乙酸(芳基丙酸)合成通法：縮水甘油酯法、腈醇法、磺酸乳酸酯法、氫化還原/羰基化法。第八章心血管藥物：作用于心臟和血管系統(tǒng)，調(diào)節(jié)心臟功能，改善血液循環(huán)，緩解心血管疾?。恢委熜牧λソ?、高血壓、心律失常、冠心病等。藥理作用分類：強(qiáng)心藥(強(qiáng)心苷類(洋地黃毒苷、地高辛)、兒茶酚胺類(多巴胺)、磷酸二酯酶III抑制劑(氨力農(nóng)、米力農(nóng))、鈣增敏劑(匹莫苯))、抗心律不齊藥、抗高血壓藥、抗心絞痛藥、調(diào)血脂藥；離子通道藥物及作用(鈣通道阻滯劑(1,4-二氫吡啶類(硝苯地平)、苯基烷胺類(鹽酸維拉帕米)、苯并硫卓類(鹽酸地爾硫卓，(2S順式異構(gòu)活性最高))、其他(芐普地爾))—治療高血壓、心絞痛、心律失常；鈉通道阻滯劑(IA奎尼丁、普魯卡因胺、鹽酸美西律、鹽酸普羅帕酮)—治療心律失常；鉀通道阻滯劑(胺碘酮)—治療心律失常；鉀通道開放劑(米諾地爾)—治療高血壓和心絞痛；)作用于腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥：Mg-ATP酶抑制劑(利血平，用于高血壓危象治療)作用于腎上腺素能受體的藥物：α2受體激動(dòng)劑、α1受體阻滯劑、β受體阻滯劑。影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)：(腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是人體內(nèi)重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)。RAS既存在于循環(huán)系統(tǒng)中，也存在于血管壁、心臟、中樞、腎臟和腎上腺等組織中，共同參與對靶器官的調(diào)節(jié)。在正常情況下，它對心血管系統(tǒng)的正常發(fā)育，心血管功能穩(wěn)態(tài)、電解質(zhì)和體液平衡的維持，以及血壓的調(diào)節(jié)均有重要作用)AII可通直接過中樞和外周機(jī)制，使外周血管阻力增大；間接使靜脈回流量增加；血壓升高。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑：主要用于治療高血壓、慢性心功能不全、心肌缺血、急性心肌梗死、腎病。(含巰基(卡托普利)、含二羧基、含磷?；?一氧化氮供體藥：(抗心絞痛藥物)(硝酸酯類(硝酸甘油、硝酸異山梨酯)、非硝酸酯類(硝普鈉))調(diào)節(jié)血脂(總膽固醇和甘油三酯含量高)藥：他汀類(羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(美伐他汀、洛伐他丁(美伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀均為無活性的內(nèi)酯前體藥，在血清或組織中的酯酶水解后轉(zhuǎn)化成活性代謝物羥基酸發(fā)揮作用))、苯氧乙酸類(非諾貝特)、煙酸類(煙酸，B族維生素之一，較大劑量。廣譜降脂))二氫吡啶類藥物藥效構(gòu)象：鹽酸維拉帕米的合成：第九章抗過敏藥劑抗?jié)兯庍^敏性疾病和消化潰瘍與子生活型組織組胺有關(guān)。組胺主要由組胺脫羧酶催化組胺脫羧形成，分布于肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞中。過敏反應(yīng):是一種變態(tài)的反應(yīng)性疾病，是人體接觸特殊的過敏源時(shí)發(fā)生的異常反應(yīng)。表現(xiàn)：皮膚紅腫、皮疹、瘙癢、斑塊；過敏性鼻炎、支氣管哮喘、喉頭水腫；血壓下降、心率加快、皮膚蒼白、水腫；休克死亡。H1-受體拮抗劑:用于治療變態(tài)反應(yīng)性疾病如過敏性哮喘，鼻炎和蕁麻疹以及暈動(dòng)癥即抗過敏藥。(乙二胺類(曲吡那敏)、氨基醚類(苯海拉明，有鎮(zhèn)靜性)、丙胺類(氯苯那敏，馬來酸氯苯那敏，又名撲爾敏)、三環(huán)類(賽庚啶、氯雷他定)、哌嗪類西替利嗪；哌啶類咪唑斯汀)H2-受體拮抗劑:用于胃潰瘍的治療，與質(zhì)子泵抑制劑一起構(gòu)成抗消化性潰瘍藥，即抗?jié)兯帯?H2受體拮抗劑：西咪替丁(第一代)、雷尼替丁(第二代))質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑H2-受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系:1、堿性或堿性基團(tuán)取代的芳雜環(huán)為活性必要基團(tuán)；和受體產(chǎn)生離子鍵相互作用2、具有平面極性“脒脲基團(tuán)”，可與受體發(fā)生氫鍵鍵合的相互作用3、易曲撓的四原子鏈起連接作用，以含硫?yàn)榧?。第十一章抗生?β-內(nèi)酰胺類(分子中含有由四個(gè)原子組成β-內(nèi)酰胺環(huán))(青霉素類(天然GKNVX、半合成衍生物)、頭孢類、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素(氨曲南)及β-內(nèi)酰胺抑制劑(克拉維酸，又名棒酸、舒巴坦，又名青霉烷砜，口服吸收少))、四環(huán)素類(酸堿下均不穩(wěn)定，耐藥、毒副作用、與鈣離子形成絡(luò)合物：牙齒變色、骨骼生長抑制)、氨基糖苷類(水溶性高脂溶性低難吸收注射給藥對腎臟有毒性(鏈霉菌、慶大霉素、卡那霉素))、大環(huán)內(nèi)酯類(紅霉素A)、其它類(氯霉素類：氯霉素，對格蘭仕陰、陽性菌均抑制特異性阻止細(xì)菌蛋白合成))青霉素G——對酸不穩(wěn)定1對強(qiáng)酸不穩(wěn)定，發(fā)生裂解2對稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排3堿性或酶，水解4生產(chǎn)、貯存、使用過程，開環(huán)聚合青霉素V——對酸穩(wěn)定β-內(nèi)酰胺抗生素過敏反應(yīng)及過敏源：外源性：生物合成時(shí)帶入殘留蛋白多肽；內(nèi)源性：生產(chǎn)、貯存和使用開環(huán)自身聚合生成的高分子聚合物。青霉素衍生物的構(gòu)效關(guān)系：（1）6位的側(cè)鏈酰胺基團(tuán)決定其抗菌譜。改變其極性，使之易于透過細(xì)胞膜可以擴(kuò)大抗菌譜。如在芳環(huán)乙酰氨基的α位上引入NH2、-COOH、-SO3H等親水性基團(tuán)，可以擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)親水性有利于對革蘭陰性菌的抑制作用并能增強(qiáng)對青霉素結(jié)合蛋白的親和力。（2）在側(cè)鏈引入立體位阻較大基團(tuán)或在6位引入甲氧基等可保護(hù)β內(nèi)酰胺環(huán)不被β-內(nèi)酰胺酶進(jìn)攻，而得到耐酶抗生素。（3）羧基是基本活性基團(tuán)?？衫们八幵韺Ⅳ然瞥甚?，以增加口服吸收和改善藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。（4）青霉烷酸分子中的3個(gè)手性碳的構(gòu)型對其活性至關(guān)重要。只有絕對構(gòu)型為，5R，6R具有活性；但噻唑環(huán)上的2個(gè)甲基不是保持活性的必要基團(tuán)。優(yōu)點(diǎn)：強(qiáng)效的抗生素；缺點(diǎn)：不穩(wěn)定、不耐酸、不口服、不耐酶、耐藥性、抗菌譜窄、易過敏頭孢類：(六元?dú)浠玎厚壓?，環(huán)張力小于青霉素母核的“四元環(huán)駢五元環(huán)”，更穩(wěn)定，過敏反應(yīng)發(fā)生率低)(1)7位酰胺基取代基:抗菌譜的決定基團(tuán)，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可擴(kuò)大抗菌譜,提高抗菌活性，增加對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性。(2)7位氫原子:以甲氧基取代可增加β-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。環(huán)中的S原子:影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提高抗菌活性。(3)3位取代基:提高抗菌活性，影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)。抗生素耐藥性：是細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶使β-內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位前水解而失效。氯霉素的合成：第十二章合成抗菌藥物磺胺類藥物((百浪多息是第一個(gè))磺胺甲噁唑(新諾明)、甲氧芐啶，二者合用組成復(fù)方新諾明，廣泛用于治療呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等)及抗菌增效劑(甲氧芐啶)、喹諾酮類藥物(諾氟沙星、氧氟沙星)、抗結(jié)核藥物(異煙肼、鹽酸乙胺丁醇、利福平)、抗真菌藥物(非多烯(淺表真菌)、多烯類(深部感染)、合成類(唑類：三氮唑、非唑類))磺胺甲噁唑：可以治療尿路感染、外傷及軟組織感染和呼吸道感染等；磺胺類抗菌藥可以治療流行性腦炎、脊髓膜炎、上呼吸道等細(xì)菌性感染；磺胺類抗菌藥作用機(jī)制：能與細(xì)菌生長所必需的對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾細(xì)菌的酶系統(tǒng)對PABA的利用，阻斷細(xì)菌四氫葉酸的合成，從而干擾細(xì)菌的正常生長?；前匪幰种屏硕淙~酸合成酶—×—二氫葉酸。TMP抑制了二氫葉酸還原酶—×—四氫葉酸?；前放cPABA（對氨基苯甲酸）因?yàn)榉肿哟笮　㈦姾煞植枷嗨菩钥梢愿偁幎淙~酸合成酶。人體可以從食物中攝取二氫葉酸，故不受影響。非多烯類抗生素對淺表真菌有效，多烯類抗生素包括兩性霉素B和制菌霉素；金剛烷胺類的抗生病毒藥包括金剛烷胺、金剛乙烷，是治療A型流感的首選藥物。HIV蛋白酶抑制劑屬多肽類化合物，臨床上蛋白酶抑制劑常與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療HIV感染磺胺類抗菌藥構(gòu)效關(guān)系：（1）對氨基苯磺酰胺基是必需的基本結(jié)構(gòu)，即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處于對位（2）芳伯氨基上的取代基對抑菌活性有較大的影響（3）磺胺類藥物的抗菌活性和解離常數(shù)Pka值有密切關(guān)系，當(dāng)Pka值為6-7.4時(shí)抗菌作用最強(qiáng)。喹諾酮類藥物構(gòu)效關(guān)系：A環(huán)是抗菌作用必需的基本結(jié)構(gòu)，變化較??；其中3位COOH和4位C=O是抗菌活性不可缺少的部分。而B環(huán)可作較大改變，可以是苯環(huán)、吡啶環(huán)和嘧啶環(huán)等。1位取代基對抗菌活性的影響較大。若為脂肪烴基，以乙基或與乙基體積相近的取代基（如氟乙基）取代活性較好；若為脂環(huán)烴基，以環(huán)丙基取代活性最好；若為芳烴基，以2,4-二氟苯基和4-羥基苯基為佳。2位引入取代基，其活性減弱或消失；2位為氮原子時(shí)(如西諾沙星)，藥代動(dòng)力學(xué)性能有改善。5位取代基中以氨基為最好，可提高吸收或組織分布，其它基團(tuán)取代則活性下降。6位引入氟原子，可使活性顯著增強(qiáng)，原因是6位氟原子的引入可使藥物增加對DNA旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合力，而且對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性也增加。7位引入五元或六元雜環(huán)，抗菌活性明顯增強(qiáng)，以哌嗪基為最好。8位以氟原子取代為最佳，可以增加口服吸收，體內(nèi)活性增強(qiáng)。關(guān)于喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系敘