BCLC指南和肝癌患者的綜合治療課件

BCLC指南和肝癌患者的綜合治療BCLC指南和肝癌患者的綜合治療內(nèi)容BCLC指南HCC的綜合治療分子靶向藥物HCC的抗病毒治療肝功能和HCC的預(yù)后內(nèi)容BCLC指南消融術(shù)0期

PST0,Child–PughA級(jí)極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個(gè)HCC或3個(gè)結(jié)節(jié)<3cm，PST0晚期(C)

門脈侵犯，

N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術(shù)切除對(duì)癥治療根治療法姑息療法相關(guān)疾病有無(wú)3個(gè)結(jié)節(jié)≤3cm升高正常1個(gè)HCC門脈壓力/

膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級(jí)HCC中期(B)多結(jié)節(jié)，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級(jí)索拉非尼8.FornerA,etal.SeminLiverDis2010;30:61-74.9.BruixJetal.TheLancet2009;373(9664):614-616BCLC分期系統(tǒng)及治療策略（2010）消融術(shù)0期

PST0,Child–PughA級(jí)極早期BCLC分期治療獲益的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)BCLC分期治療獲益的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多項(xiàng)國(guó)際學(xué)會(huì)/組織和研究認(rèn)可BCLC分期AASLD-JNC指南最新推薦BCLC分期（2010年）；BCLC分期已獲得歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）的認(rèn)可；BCLC分期已取得美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）的認(rèn)可;多項(xiàng)國(guó)際學(xué)會(huì)/組織和研究認(rèn)可BCLC分期AASLD-JNC指BCLC分期表示從極早期到終末期

生存期下降趨勢(shì)顯著1.WangJH,etal.EuropeanJournalofCancer2008;44:1000-1006020406080100BCLC(n=3892)0期134（3.4）

A期847（21.8）B期

1469（37.7）C期878（22.6）D期564（14.5）

n（%）]P=0.014其它對(duì)照組：P<0.00103691215生存時(shí)間（年）生存率%備注：p<0.001表示從極早期到終末期生存期下降趨勢(shì)顯著。BCLC分期表示從極早期到終末期

生存期下降趨勢(shì)顯著1.中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)研中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)查發(fā)起機(jī)構(gòu)：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)調(diào)查范圍：中國(guó)32家大型?？苹蚓C合醫(yī)院調(diào)查時(shí)間：2008-8-1～2009-8-1A期B期C期D期53.927.115.32.6按照BCLC分期，肝癌患者分布情況中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)研中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)查A期B期C期D期53分期中國(guó)BCLC各期病人比例BCLCA15.3%BCLCB27.1%BCLCC53.9%BCLCD2.6%中國(guó)肝癌患者治療選擇中國(guó)各期患者治療現(xiàn)狀手術(shù)介入系統(tǒng)藥物57.14%28.28%2.68%62.32%26.96%4.11%33.61%52.29%10.9220.83%58.33%20.83中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)查發(fā)起機(jī)構(gòu)：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)調(diào)查范圍：中國(guó)32家大型?？苹蚓C合醫(yī)院調(diào)查時(shí)間：2008-8-1～2009-8-1分期中國(guó)BCLC各期病人比例BCLCA15.3%BCL

僅16-20%的中國(guó)肝癌患者治療符合BCLC指南治療分期中國(guó)BCLC各期病人比例中國(guó)各期患者治療現(xiàn)狀手術(shù)介入系統(tǒng)藥物BCLCA15.3%9%4%0BCLCB27.1%17%7%1%BCLCC53.9%18%28%5%？？？BCLCD2.6%-2%1%中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)查發(fā)起機(jī)構(gòu)：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)調(diào)查范圍：中國(guó)32家大型?？苹蚓C合醫(yī)院調(diào)查時(shí)間：2008-8-1～2009-8-1

僅16-20%的中國(guó)肝癌患者治療符合BCLC指南治療分期中BCLCA期患者根治性治療5年生存率高

1.Lancet2003;362:1907–17BCLCA期患者根治性治療5年生存率高

1.Lancet但自90年代，術(shù)后生存率未再有明顯提高60年代至90年代，肝癌手術(shù)治療后生存率明顯提高，但90年代至今，盡管診斷、治療、手術(shù)技術(shù)等均有改善，但患者的生存率卻未有明顯進(jìn)步1998-20081988-19971978-19871968-197701224364860728496108120生存時(shí)間（月）020406080100術(shù)后累積生存率（%）復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院數(shù)據(jù)但自90年代，術(shù)后生存率未再有明顯提高60年代至90年代，肝TACE的治療僅在BCLCB期推薦Meta分析表明，對(duì)于中期肝癌，化療栓塞/栓塞的2年生存率優(yōu)于保守治療11.Hepatology.2003;37:429-442.TACE的治療僅在BCLCB期推薦Meta分析表明，對(duì)于中SHARP研究：索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的全球III期隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)

Oriental研究：索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的亞太地區(qū)III期隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)

索拉非尼的問(wèn)世改寫了BCLCC期的治療SHARP研究：索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的全球III期隨機(jī)、

同時(shí)開展兩項(xiàng)III期研究的背景及目的亞太地區(qū)肝炎病毒感染主要為HBV，而歐美以HCV感染為主1,2外科切除、移植、以及其他局部治療的臨床操作與理念在西方國(guó)家與亞太地區(qū)有很大不同1RCTs顯示西方及日本與亞太地區(qū)生存獲益的差別可能反映了研究人群的不同目的：評(píng)估索拉非尼在不同人群中的療效及安全性1.DeVillaandLo.Oncologist.2007;12:1321-1331.2.LlovetJMetal.Lancet.2003;362:1907-1917.AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.同時(shí)開展兩項(xiàng)III期研究的背景及目的亞太SHARP：研究設(shè)計(jì)1:1隨機(jī)分組索拉非尼安慰劑400mgb.i.d.連續(xù)給藥主要終點(diǎn)總生存率(OS)至癥狀進(jìn)展時(shí)間(TTSP)次要終點(diǎn)

至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)總體疾病控制率生存質(zhì)量(QoL)主要入組條件~602例晚期HCC患者ChildPughAstatusECOGPS:0,1,2分層大血管（門脈）侵潤(rùn)和/或肝外轉(zhuǎn)移

ECOG評(píng)分地域LlovetetalNEJM2008;359:378-390SHARP：研究設(shè)計(jì)1:1隨機(jī)分組索拉非尼安慰劑40SHARP：總生存時(shí)間（OS）*有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的O’Brien–Fleming檢驗(yàn)水準(zhǔn)界值為p=0.0077；CI=可信區(qū)間總體生存率時(shí)間（周）1.000.750.500.250

08 16 24 32 40 485664 72 80索拉非尼中位生存時(shí)間：10.7月(95%CI:40.9,57.9)安慰劑中位生存時(shí)間：7.9月(95%CI:29.4,39.4)風(fēng)險(xiǎn)比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058*LlovetetalNEJM2008;359:378-390SHARP：總生存時(shí)間（OS）*有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的OLlovetetalNEJM2008;359:378-390SHARP：至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）無(wú)疾病進(jìn)展生存率時(shí)間（周）1.000.750.500.250

0612 18 24 30 3642 48 54 索拉非尼中位TTP：5.5月(95%CI:18.0,30.0)安慰劑中位TTP：2.8月(95%CI:11.7,17.1)風(fēng)險(xiǎn)比HR:0.58

(95%CI:0.45,0.74)

p=0.000007LlovetetalNEJM2008;359:37SHARP:探索性亞組生存分析索拉非尼更有效安慰劑更有效生存時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)0.51.01.50.0ECOGPS1&2無(wú)肉眼可見(jiàn)的血管浸潤(rùn)肉眼可見(jiàn)的血管浸潤(rùn)無(wú)肉眼可見(jiàn)的血管/肝外轉(zhuǎn)移肉眼可見(jiàn)的血管/肝外轉(zhuǎn)移肝外轉(zhuǎn)移無(wú)肝外轉(zhuǎn)移ECOGPS0LlovetetalNEJM2008;359:378-390SHARP:探索性亞組生存分析索拉非尼更有效安慰劑更有效生SHARP研究總結(jié)與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長(zhǎng)晚期HCC患者生存期中位OS：10.7月vs7.9月HR0.69，p=0.00058總生存時(shí)間延長(zhǎng)44%與安慰劑組相比，索拉非尼延長(zhǎng)延長(zhǎng)晚期HCC患者TTP中位TTP：5.5月vs2.8月HR0.58，P=0.000007TTP延長(zhǎng)73%索拉非尼具有良好的耐受性SHARP研究總結(jié)與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長(zhǎng)晚期HCC患Oriental研究：研究設(shè)計(jì)2:1隨機(jī)分組（n=226）索拉非尼安慰劑400mgb.i.d.持續(xù)給藥主要入組條件晚期HCC患者

ChildPughAstatusECOGPS:0,1,2分層大血管（門脈）侵潤(rùn)和/或肝外轉(zhuǎn)移

ECOG評(píng)分地域療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)：總生存（OS）至癥狀進(jìn)展時(shí)間（TTSP）至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）總體疾病控制率總體應(yīng)答率安全性觀察指標(biāo)：不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良反應(yīng)試驗(yàn)室檢測(cè)患者來(lái)自亞太地區(qū)23個(gè)中心：中國(guó)大陸（占2/3）、臺(tái)灣、韓國(guó)Oriental研究：研究設(shè)計(jì)2:1隨機(jī)分組（n=亞太研究：總生存時(shí)間（OS）

AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.0.250.500.751.0000248101214162022618生存率入組時(shí)間（月）風(fēng)險(xiǎn)比

HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼

中位生存時(shí)間:6.5月

(95%CI:5.6-7.6)安慰劑

中位生存時(shí)間:4.2月

(95%CI:3.7-5.5)亞太研究：總生存時(shí)間（OS）AdaptedfromC亞太研究:至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.索拉非尼

中位TTP:2.8月

(95%CI:2.6-3.6)安慰劑

中位TTP:1.4月

(95%CI:1.3-1.5)無(wú)疾病進(jìn)展率0.250.500.751.0000248101214162022618風(fēng)險(xiǎn)比

(S/P):0.57

95%CI:0.42-0.79

P<0.001入組時(shí)間（月）亞太研究:至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）Adaptedfrom亞太研究：亞組分析00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0總生存的風(fēng)險(xiǎn)比安慰劑組獲益索拉非尼組獲益1/20ECOG評(píng)分MVI和/或EHS肝外轉(zhuǎn)移(EHS)大血管侵潤(rùn)（MVI）年齡≥65是否AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.是否是否是否亞太研究：亞組分析00.20.40.60.81.01.21.亞太研究：結(jié)論AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.索拉非尼延長(zhǎng)亞太晚期HCC患者的總生存

中位總生存：6.5月

vs4.2月HR0.68,P=0.014總生存延長(zhǎng)47%索拉非尼延長(zhǎng)亞太晚期HCC患者的至疾病進(jìn)展時(shí)間

中位至疾病進(jìn)展時(shí)間：2.8月vs

1.4月HR0.57,P<0.001至疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)74％索拉非尼的不良反應(yīng)容易控制，耐受性良好

亞太研究：結(jié)論AdaptedfromChengAet亞太研究與SHARP

研究的比較亞太研究與SHARP

研究的比較亞太研究(n=226)SHARP1(n=602)中位年齡（范圍），年51(23-86)67(21-89)性別（男）,%8587ECOG評(píng)分

(0/1/2),%26/69/5 54/38/8大血管侵潤(rùn),%3538肝外轉(zhuǎn)移,%6951BCLC分期

(B/C),%4/9617/82肝炎病毒感染狀態(tài)

(HBV/HCV),%73/818/28腫瘤數(shù)量,%111442353132012

≥43513轉(zhuǎn)移部位,%

肺5021

淋巴結(jié)3226基線特征顯示亞太患者疾病分期更晚1.LlovetetalNEJM2008;359:378-390AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.亞太研究(n=226)SHARP1中位年齡（范圍），年51療效相似－2：

顯著延長(zhǎng)OS及TTP亞太研究SHARP研究OS的風(fēng)險(xiǎn)比P值OS延長(zhǎng)百分比0.68(0.50,0.93)0.69(0.55,0.87)0.01447％<0.00144％TTP的風(fēng)險(xiǎn)比P值TTP延長(zhǎng)百分比0.57(0.42,0.79)0.58(0.45,0.74)<0.00174％<0.00173％療效相似－2：

顯著延長(zhǎng)OS及TTP亞太研究SHARP研究O《美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）肝癌臨床實(shí)踐指南》《美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）肝癌臨床治療指南》《巴塞羅那（BCLC）肝癌分期和治療策略》《亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）肝癌治療指南》日本肝臟病學(xué)會(huì)（JSH）共識(shí)肝癌治療策略》《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識(shí)（中國(guó)）》

多個(gè)國(guó)內(nèi)外指南/共識(shí)推薦索拉非尼為治療選擇《美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）肝癌臨床實(shí)踐指南》《美國(guó)肝病28病毒在肝癌和肝硬化的發(fā)生發(fā)展中

起重要作用病毒感染(HBV和HCV)是肝硬化、肝癌形成的主要因素180%的肝癌由肝硬化發(fā)展而來(lái)3中國(guó)是乙肝大國(guó)，90%以上的肝癌患者有乙肝、肝硬化背景。1.WursthornK,etal.BestPractResClinGastroenterol.2008;22(6):1063-79.2.JosepMLlovet,etal.Lancet2003;362:1907-17.3.LevreroM.Oncogene.2006;25(27):3834-47.病毒在肝癌和肝硬化的發(fā)生發(fā)展中

起重要作用病毒感染(HBV和29肝炎病毒水平影響肝癌患者預(yù)后血清高HBVDNA水平是肝癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素11.ChumaM,etal.JGastroenterol.2009;44(9):991-9.HVG（n=30）LVG（n=34）P值1年復(fù)發(fā)率26.7%9.4%—3年復(fù)發(fā)率71.1%42.2%0.016HVG：HBVDNA水平＞104copies/ml，未接受抗病毒治療LVG：HBVDNA水平≤104copies/ml，未接受抗病毒治療LVGHVGHCC累積復(fù)發(fā)率(%)隨訪時(shí)間(年)肝炎病毒水平影響肝癌患者預(yù)后血清高HBVDNA水平是肝癌復(fù)30應(yīng)當(dāng)盡早開始抗病毒治療1.Ruo-YuMiao，etal.WorldJGastroenterol2010June21;16(23):2931-2942包含12項(xiàng)研究、1223例患者的meta分析顯示抗病毒治療可以減少HBV/HCV相關(guān)肝癌患者的復(fù)發(fā)率和死亡率1應(yīng)當(dāng)盡早開始抗病毒治療1.Ruo-YuMiao，eta31肝功能影響肝癌患者預(yù)后肝功能越差患者的預(yù)后越差1肝功能失代償者自然死亡率高2CP分級(jí)n生存5年(%)10年(%)中位(月)A1787512460.9B46922630.9C5015012.9CP分級(jí):Child-Pugh分級(jí)1.HobyungChung,etal.HepatologyResearch34(2006)124–1292.D’AmicoG,Garcia-TsaoG,etal.Naturalhistoryandprognosticindicatorsofsurvivalincirrhosis:asystematicreviewof118studies.JNatlCancerInst.2008May21;100(10):698-711.生存率時(shí)間(月)B(469)A(1787)C(50)p<0.0001肝功能影響肝癌患者預(yù)后肝功能越差患者的預(yù)后越差1CP分級(jí)n32肝癌是一種全身性疾病綜合治療索拉非尼保護(hù)肝功能患者獲得最大生存獲益BCLCC期以索拉非尼為基石的綜合治療＋＋抗病毒肝癌是一種全身性疾病索保護(hù)肝功能患BCLCC期以索拉非尼為謝謝！謝謝！34BCLC指南和肝癌患者的綜合治療BCLC指南和肝癌患者的綜合治療內(nèi)容BCLC指南HCC的綜合治療分子靶向藥物HCC的抗病毒治療肝功能和HCC的預(yù)后內(nèi)容BCLC指南消融術(shù)0期

PST0,Child–PughA級(jí)極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個(gè)HCC或3個(gè)結(jié)節(jié)<3cm，PST0晚期(C)

門脈侵犯，

N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術(shù)切除對(duì)癥治療根治療法姑息療法相關(guān)疾病有無(wú)3個(gè)結(jié)節(jié)≤3cm升高正常1個(gè)HCC門脈壓力/

膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級(jí)HCC中期(B)多結(jié)節(jié)，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級(jí)索拉非尼8.FornerA,etal.SeminLiverDis2010;30:61-74.9.BruixJetal.TheLancet2009;373(9664):614-616BCLC分期系統(tǒng)及治療策略（2010）消融術(shù)0期

PST0,Child–PughA級(jí)極早期BCLC分期治療獲益的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)BCLC分期治療獲益的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多項(xiàng)國(guó)際學(xué)會(huì)/組織和研究認(rèn)可BCLC分期AASLD-JNC指南最新推薦BCLC分期（2010年）；BCLC分期已獲得歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）的認(rèn)可；BCLC分期已取得美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）的認(rèn)可;多項(xiàng)國(guó)際學(xué)會(huì)/組織和研究認(rèn)可BCLC分期AASLD-JNC指BCLC分期表示從極早期到終末期

生存期下降趨勢(shì)顯著1.WangJH,etal.EuropeanJournalofCancer2008;44:1000-1006020406080100BCLC(n=3892)0期134（3.4）

A期847（21.8）B期

1469（37.7）C期878（22.6）D期564（14.5）

n（%）]P=0.014其它對(duì)照組：P<0.00103691215生存時(shí)間（年）生存率%備注：p<0.001表示從極早期到終末期生存期下降趨勢(shì)顯著。BCLC分期表示從極早期到終末期

生存期下降趨勢(shì)顯著1.中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)研中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)查發(fā)起機(jī)構(gòu)：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)調(diào)查范圍：中國(guó)32家大型?？苹蚓C合醫(yī)院調(diào)查時(shí)間：2008-8-1～2009-8-1A期B期C期D期53.927.115.32.6按照BCLC分期，肝癌患者分布情況中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)研中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)查A期B期C期D期53分期中國(guó)BCLC各期病人比例BCLCA15.3%BCLCB27.1%BCLCC53.9%BCLCD2.6%中國(guó)肝癌患者治療選擇中國(guó)各期患者治療現(xiàn)狀手術(shù)介入系統(tǒng)藥物57.14%28.28%2.68%62.32%26.96%4.11%33.61%52.29%10.9220.83%58.33%20.83中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)查發(fā)起機(jī)構(gòu)：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)調(diào)查范圍：中國(guó)32家大型?？苹蚓C合醫(yī)院調(diào)查時(shí)間：2008-8-1～2009-8-1分期中國(guó)BCLC各期病人比例BCLCA15.3%BCL

僅16-20%的中國(guó)肝癌患者治療符合BCLC指南治療分期中國(guó)BCLC各期病人比例中國(guó)各期患者治療現(xiàn)狀手術(shù)介入系統(tǒng)藥物BCLCA15.3%9%4%0BCLCB27.1%17%7%1%BCLCC53.9%18%28%5%？？？BCLCD2.6%-2%1%中國(guó)肝癌治療現(xiàn)狀調(diào)查發(fā)起機(jī)構(gòu)：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)調(diào)查范圍：中國(guó)32家大型?？苹蚓C合醫(yī)院調(diào)查時(shí)間：2008-8-1～2009-8-1

僅16-20%的中國(guó)肝癌患者治療符合BCLC指南治療分期中BCLCA期患者根治性治療5年生存率高

1.Lancet2003;362:1907–17BCLCA期患者根治性治療5年生存率高

1.Lancet但自90年代，術(shù)后生存率未再有明顯提高60年代至90年代，肝癌手術(shù)治療后生存率明顯提高，但90年代至今，盡管診斷、治療、手術(shù)技術(shù)等均有改善，但患者的生存率卻未有明顯進(jìn)步1998-20081988-19971978-19871968-197701224364860728496108120生存時(shí)間（月）020406080100術(shù)后累積生存率（%）復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院數(shù)據(jù)但自90年代，術(shù)后生存率未再有明顯提高60年代至90年代，肝TACE的治療僅在BCLCB期推薦Meta分析表明，對(duì)于中期肝癌，化療栓塞/栓塞的2年生存率優(yōu)于保守治療11.Hepatology.2003;37:429-442.TACE的治療僅在BCLCB期推薦Meta分析表明，對(duì)于中SHARP研究：索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的全球III期隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)

Oriental研究：索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的亞太地區(qū)III期隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)

索拉非尼的問(wèn)世改寫了BCLCC期的治療SHARP研究：索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的全球III期隨機(jī)、

同時(shí)開展兩項(xiàng)III期研究的背景及目的亞太地區(qū)肝炎病毒感染主要為HBV，而歐美以HCV感染為主1,2外科切除、移植、以及其他局部治療的臨床操作與理念在西方國(guó)家與亞太地區(qū)有很大不同1RCTs顯示西方及日本與亞太地區(qū)生存獲益的差別可能反映了研究人群的不同目的：評(píng)估索拉非尼在不同人群中的療效及安全性1.DeVillaandLo.Oncologist.2007;12:1321-1331.2.LlovetJMetal.Lancet.2003;362:1907-1917.AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.同時(shí)開展兩項(xiàng)III期研究的背景及目的亞太SHARP：研究設(shè)計(jì)1:1隨機(jī)分組索拉非尼安慰劑400mgb.i.d.連續(xù)給藥主要終點(diǎn)總生存率(OS)至癥狀進(jìn)展時(shí)間(TTSP)次要終點(diǎn)

至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)總體疾病控制率生存質(zhì)量(QoL)主要入組條件~602例晚期HCC患者ChildPughAstatusECOGPS:0,1,2分層大血管（門脈）侵潤(rùn)和/或肝外轉(zhuǎn)移

ECOG評(píng)分地域LlovetetalNEJM2008;359:378-390SHARP：研究設(shè)計(jì)1:1隨機(jī)分組索拉非尼安慰劑40SHARP：總生存時(shí)間（OS）*有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的O’Brien–Fleming檢驗(yàn)水準(zhǔn)界值為p=0.0077；CI=可信區(qū)間總體生存率時(shí)間（周）1.000.750.500.250

08 16 24 32 40 485664 72 80索拉非尼中位生存時(shí)間：10.7月(95%CI:40.9,57.9)安慰劑中位生存時(shí)間：7.9月(95%CI:29.4,39.4)風(fēng)險(xiǎn)比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058*LlovetetalNEJM2008;359:378-390SHARP：總生存時(shí)間（OS）*有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的OLlovetetalNEJM2008;359:378-390SHARP：至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）無(wú)疾病進(jìn)展生存率時(shí)間（周）1.000.750.500.250

0612 18 24 30 3642 48 54 索拉非尼中位TTP：5.5月(95%CI:18.0,30.0)安慰劑中位TTP：2.8月(95%CI:11.7,17.1)風(fēng)險(xiǎn)比HR:0.58

(95%CI:0.45,0.74)

p=0.000007LlovetetalNEJM2008;359:37SHARP:探索性亞組生存分析索拉非尼更有效安慰劑更有效生存時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)0.51.01.50.0ECOGPS1&2無(wú)肉眼可見(jiàn)的血管浸潤(rùn)肉眼可見(jiàn)的血管浸潤(rùn)無(wú)肉眼可見(jiàn)的血管/肝外轉(zhuǎn)移肉眼可見(jiàn)的血管/肝外轉(zhuǎn)移肝外轉(zhuǎn)移無(wú)肝外轉(zhuǎn)移ECOGPS0LlovetetalNEJM2008;359:378-390SHARP:探索性亞組生存分析索拉非尼更有效安慰劑更有效生SHARP研究總結(jié)與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長(zhǎng)晚期HCC患者生存期中位OS：10.7月vs7.9月HR0.69，p=0.00058總生存時(shí)間延長(zhǎng)44%與安慰劑組相比，索拉非尼延長(zhǎng)延長(zhǎng)晚期HCC患者TTP中位TTP：5.5月vs2.8月HR0.58，P=0.000007TTP延長(zhǎng)73%索拉非尼具有良好的耐受性SHARP研究總結(jié)與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長(zhǎng)晚期HCC患Oriental研究：研究設(shè)計(jì)2:1隨機(jī)分組（n=226）索拉非尼安慰劑400mgb.i.d.持續(xù)給藥主要入組條件晚期HCC患者

ChildPughAstatusECOGPS:0,1,2分層大血管（門脈）侵潤(rùn)和/或肝外轉(zhuǎn)移

ECOG評(píng)分地域療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)：總生存（OS）至癥狀進(jìn)展時(shí)間（TTSP）至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）總體疾病控制率總體應(yīng)答率安全性觀察指標(biāo)：不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良反應(yīng)試驗(yàn)室檢測(cè)患者來(lái)自亞太地區(qū)23個(gè)中心：中國(guó)大陸（占2/3）、臺(tái)灣、韓國(guó)Oriental研究：研究設(shè)計(jì)2:1隨機(jī)分組（n=亞太研究：總生存時(shí)間（OS）

AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.0.250.500.751.0000248101214162022618生存率入組時(shí)間（月）風(fēng)險(xiǎn)比

HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼

中位生存時(shí)間:6.5月

(95%CI:5.6-7.6)安慰劑

中位生存時(shí)間:4.2月

(95%CI:3.7-5.5)亞太研究：總生存時(shí)間（OS）AdaptedfromC亞太研究:至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.索拉非尼

中位TTP:2.8月

(95%CI:2.6-3.6)安慰劑

中位TTP:1.4月

(95%CI:1.3-1.5)無(wú)疾病進(jìn)展率0.250.500.751.0000248101214162022618風(fēng)險(xiǎn)比

(S/P):0.57

95%CI:0.42-0.79

P<0.001入組時(shí)間（月）亞太研究:至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）Adaptedfrom亞太研究：亞組分析00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0總生存的風(fēng)險(xiǎn)比安慰劑組獲益索拉非尼組獲益1/20ECOG評(píng)分MVI和/或EHS肝外轉(zhuǎn)移(EHS)大血管侵潤(rùn)（MVI）年齡≥65是否AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.是否是否是否亞太研究：亞組分析00.20.40.60.81.01.21.亞太研究：結(jié)論AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.索拉非尼延長(zhǎng)亞太晚期HCC患者的總生存

中位總生存：6.5月

vs4.2月HR0.68,P=0.014總生存延長(zhǎng)47%索拉非尼延長(zhǎng)亞太晚期HCC患者的至疾病進(jìn)展時(shí)間

中位至疾病進(jìn)展時(shí)間：2.8月vs

1.4月HR0.57,P<0.001至疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)74％索拉非尼的不良反應(yīng)容易控制，耐受性良好

亞太研究：結(jié)論AdaptedfromChengAet亞太研究與SHARP

研究的比較亞太研究與SHARP

研究的比較亞太研究(n=226)SHARP1(n=602)中位年齡（范圍），年51(23-86)67(21-89)性別（男）,%8587ECOG評(píng)分

(0/1/2),%26/69/5 54/38/8大血管侵潤(rùn),%3538肝外轉(zhuǎn)移,%6951BCLC分期

(B/C),%4/9617/82肝炎病毒感染狀態(tài)

(HBV/HCV),%73/818/28腫瘤數(shù)量,%111442353132012

≥43513轉(zhuǎn)移部位,%

肺5021

淋巴結(jié)3226基線特征顯示亞太患者疾病分期更晚1.LlovetetalNEJM2008;359:378-390AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.亞太研究(n=226)SHARP1中位年齡（范圍），年51療效相似－2：

顯著延長(zhǎng)OS及TTP亞太研究SHARP研究OS的風(fēng)險(xiǎn)比P值OS延長(zhǎng)百分比0.68(0.50,0.93)0.69(0.55,0.87)0.01447％<0.00144％TTP的風(fēng)險(xiǎn)比P值TTP延長(zhǎng)百分比0.57(0.42,0.79)0.58(0.45,