抗VEGF藥物治療wAMD給藥間隔探索-精課件

抗VEGF藥物治療wAMD給藥間隔探索抗VEGF藥物治療wAMD給藥間隔探索抗VEGF藥物上市為wAMD治療開創(chuàng)了新時(shí)代阿柏西普(FDA批準(zhǔn)）激光治療198220002004200620082011201220132014維速達(dá)爾PDT貝伐單抗Off-label雷珠單抗(FDA批準(zhǔn)）19752002康柏西普(CFDA批準(zhǔn)）wAMD的治療過去缺乏可以穩(wěn)定和提高患者視力的手段，大批患者因此喪失視力直至抗VEGF藥物的問世抗VEGF藥物上市為wAMD治療開創(chuàng)了新時(shí)代阿柏西普激光治核心期治療，視力均顯著提高[1]Brown,DMetal.NEJM2006.355;14:1432-44；[2]Rosenfeld,PJetal.NEJM2006.355;14:1419-1431；[3]MartinDFetal.Ophthalmology2012.119;7:1388-98；[4]SchmidtErfurth,Uetal.Ophthalmology2014;121:193-201；[5]XiaoxinLietal.Ophthalmology2014;121:1740-1747；[6]XuXunetal.(Dataonfile)

核心期治療，視力均顯著提高[1]Brown,DMet核心期治療，視力均顯著提高[1]Brown,DMetal.NEJM2006.355;14:1432-44；[2]Rosenfeld,PJetal.NEJM2006.355;14:1419-1431；[3]MartinDFetal.Ophthalmology2012.119;7:1388-98；[4]SchmidtErfurth,Uetal.Ophthalmology2014;121:193-201；[5]XiaoxinLietal.Ophthalmology2014;121:1740-1747；[6]XuXunetal.(Dataonfile)

核心期治療，視力均顯著提高[1]Brown,DMet延長(zhǎng)期最佳給藥方案一直在探索中長(zhǎng)效/持續(xù)作用&減少治療負(fù)擔(dān)仍然是臨床最重要的未滿足需求延長(zhǎng)期最佳給藥方案一直在探索中長(zhǎng)效/持續(xù)作用&減少治療負(fù)SAILOR：3+季度隨訪PIER：3+Q3MEXCITE：3+Q3M1.Ophthalmology2009.116;9:1731-392.AmericanJournalofOphthalmology2008.145;2:239-483.FortLauderdale,Florida,USA.3–7May2009.PosterD1115單抗藥物Q3M無(wú)法維持視力SAILOR：3+季度隨訪PIER：3+Q3MEXCITE阿柏西普治療間隔探索：延長(zhǎng)期PRN給藥AMD

II期CLEARIT-2研究?jī)H2.0mg4+PRN組，視力提高顯著；其余給藥方案，視力提高欠佳阿柏西普治療間隔探索：延長(zhǎng)期PRN給藥AMDII期CLE阿柏西普III期研究方案更為保守：延長(zhǎng)期Q8W~180中心1217受試者~180中心1240受試者阿柏西普III期研究方案更為保守：延長(zhǎng)期Q8W~180中心VIEW延展研究：第二年接受改良的Q3METDRS字母數(shù)+10.4+10.2開放標(biāo)簽，所有患者接受固定IAI2mgq12q8weeks，如果滿足重復(fù)給藥標(biāo)準(zhǔn)可接受每月IAI（Capped-PRN）數(shù)據(jù)顯示，48%-54%的患者在第二年每季度一次注射阿柏西普可維持視力改良的季度給藥固定給藥改良的季度給藥固定給藥VIEW延展研究：第二年接受改良的Q3METDRS字母數(shù)阿柏西普FDA說明書更新（201808）基于VIEW研究第2年數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿柏西普AMD推薦給藥方案修改

前3個(gè)月每4周玻璃腔體內(nèi)注射一次，然后每8周給藥一次

盡管EYLEA可以每4周給藥，但是大多數(shù)患者并未顯示出比每8周給藥更好的療效一些患者可能需要在前12周（3個(gè)月）后每4周（每月）給藥一次舊有內(nèi)容新增內(nèi)容盡管不如推薦的每8周給藥方案有效，但在有效治療一年后，患者也可以接受每12周給藥一次患者應(yīng)進(jìn)行定期評(píng)估阿柏西普FDA說明書更新（201808）基于VIEW研究第2Brolucizumab（RTH258）近一半患者無(wú)法維持Q12W單鏈抗體片段

——“SonofLucentis”兩項(xiàng)III期研究（HAWK和HARRIER）評(píng)估RTH258q12w/q8w對(duì)照阿柏西普q8w48周時(shí)采用q12w的患者%PUDugeletal.,“HAWK&HARRIER:48-weekResultsOf2Multi-Centered,Randomized,Double-MaskedTrialsofBrolucizumabVersusAfliberceptForNeovascularAMD”,presentedat:TheAmericanAcademyofOphthalmology2017AnnualMeetingonNovember10,2017,NewOrleans.Brolucizumab（RTH258）近一半患者無(wú)法維持QAbicipar達(dá)臨床III期試驗(yàn)終點(diǎn)，但前景并不明亮2018年7月，艾爾建和MolecularPartners聯(lián)合宣布Abicipar在兩項(xiàng)wAMD臨床III期試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)：與標(biāo)準(zhǔn)療法Lucentis相比達(dá)到非劣性終點(diǎn)Abicipar組眼內(nèi)炎癥的受試者比例高達(dá)15%以上III期臨床研究視力穩(wěn)定患者比例（%）眼內(nèi)炎患者比例（%）Abicipar雷珠單抗Abicipar雷珠單抗Q8組Q12組Q4組Q8組Q12組Q4組SEQUOIA94.891.396.015.715.30.6CEDAR91.791.295.515.115.40.0Abicipar達(dá)臨床III期試驗(yàn)終點(diǎn)，但前景并不明亮201康柏西普：新一代抗VEGF融合蛋白HongLi,etal.ExperimentalEyeResearch,2012,97:154-159WongTY,etal.Lancet2007;370:204-206多靶點(diǎn)高親和D2：模擬VEGFR-1與VEGF-A、VEGF-B及PlGF的結(jié)合保證與VEGF-A的全面結(jié)合D3：模擬VEGFR-2與VEGF-A的結(jié)合增加親和力，延長(zhǎng)有效作用時(shí)間與暴露量D4：穩(wěn)定二聚化受體與VEGF的結(jié)合，降低等電點(diǎn)延長(zhǎng)半衰期Fc片段：穩(wěn)定二聚體樣結(jié)構(gòu)康柏西普：新一代抗VEGF融合蛋白HongLi,eta類別篩選核心期延長(zhǎng)期結(jié)束時(shí)間（月）—0123456789101112治療組對(duì)照組0.5mgConbercept假注射康柏西普更長(zhǎng)給藥間隔探索*2015年眼底病論壇年會(huì)報(bào)導(dǎo)類別篩選核心期延長(zhǎng)期結(jié)束時(shí)間（月）—012345678910注射Conbercept0.5mg假注射LiuK,etal.AmJOphthalmol.2018Aug24RCT注冊(cè)研究證實(shí)治療間隔最長(zhǎng)注射Conbercept0.5mg假注射LiuK,3個(gè)月較基線12個(gè)月較基線87.6%85.1%3+Q3M可維持/提高大多數(shù)患者視力獲益3個(gè)月較基線12個(gè)月較基線87.6%85.1%3+Q3M3個(gè)月較基線12個(gè)月較基線3+Q3M可維持/提高大多數(shù)患者視力獲益49.4%59.2%3個(gè)月較基線12個(gè)月較基線3+Q3M可維持/提高大多數(shù)患CRT顯著下降P#<0.001#

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CRT顯著下降P#<0.001##注射Conbercept0.5mg假注射*2015年眼底病論壇年會(huì)報(bào)導(dǎo)RCT注冊(cè)研究證實(shí)治療間隔最長(zhǎng)1.7個(gè)字母注射Conbercept0.5mg假注射*2015年眼3個(gè)月較基線12個(gè)月較基線2.5%11.2%僅少部分患者視力下降3個(gè)月較基線12個(gè)月較基線2.5%11.2%僅少部分患者延長(zhǎng)期CRT整體呈下降趨勢(shì)波動(dòng)幅度逐漸減??；最大波幅<25μmP#<0.001#

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延長(zhǎng)期CRT整體呈下降趨勢(shì)波動(dòng)幅度逐漸減小；最大波幅<PrONTO研究：BCVA下降≥5個(gè)字母，且OCT顯示黃斑內(nèi)有液體積聚CRT增加≥100μm新發(fā)的黃斑出血新發(fā)的經(jīng)典型CNV病變?cè)谇耙淮巫⑸涞?個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間后，OCT顯示黃斑內(nèi)持續(xù)性積液；任何液體增加（在第2年中新增的標(biāo)準(zhǔn)）延長(zhǎng)期視力和CRT的小幅波動(dòng)并沒有達(dá)到PRN給藥標(biāo)準(zhǔn)HARBOR研究：BCVA較上一次訪視下降>5個(gè)字母；或SD-OCT顯示任何疾病活動(dòng)性證據(jù)VIEW1+2研究：OCT顯示新發(fā)或持續(xù)性液體，CRT增加

≥100μm；或與之前視力最好視力相比下降≥5個(gè)ETDRS字母，且OCT顯示積液；FA顯示新的經(jīng)典型CNV；或黃斑出血，或以及自上次治療后12周的強(qiáng)制性“capped”注射常用PRN重復(fù)治療標(biāo)準(zhǔn)（至少符合以下一項(xiàng)）PrONTO研究：延長(zhǎng)期視力和CRT的小幅波動(dòng)并沒有達(dá)到P[1]PhilipJ.Rosenfeld.NEnglJMed2006;355:1419-31[4]UrsulaSchmidt-Erfurth.Ophthalmology2014;121:193-201[2]DavidM.Brown.Ophthalmology2009;116:57–65[5]康柏西普眼用注射液說明書[3]DanielF.Martin.Ophthalmology2012;119:1388–1398*:VIEW研究第二年，所有組別采用cappedPRN給藥抗VEGF治療不能使所有人視力提高[1]PhilipJ.Rosenfeld.NEng更強(qiáng)更持久的融合蛋白新一代融合蛋白藥物——康柏西普是治療wAMD患者的更優(yōu)選擇創(chuàng)新的結(jié)構(gòu)決定了康柏西普的多靶點(diǎn)，高親和力，強(qiáng)效持久的特性康柏西普是唯一RCT研究證實(shí)治療間隔最長(zhǎng)（3+Q3M）的抗VEGF藥物更強(qiáng)更持久的融合蛋白新一代融合蛋白藥物——康柏西普是治療THANKYOU！THANKYOU！抗VEGF藥物治療wAMD給藥間隔探索抗VEGF藥物治療wAMD給藥間隔探索抗VEGF藥物上市為wAMD治療開創(chuàng)了新時(shí)代阿柏西普(FDA批準(zhǔn)）激光治療198220002004200620082011201220132014維速達(dá)爾PDT貝伐單抗Off-label雷珠單抗(FDA批準(zhǔn)）19752002康柏西普(CFDA批準(zhǔn)）wAMD的治療過去缺乏可以穩(wěn)定和提高患者視力的手段，大批患者因此喪失視力直至抗VEGF藥物的問世抗VEGF藥物上市為wAMD治療開創(chuàng)了新時(shí)代阿柏西普激光治核心期治療，視力均顯著提高[1]Brown,DMetal.NEJM2006.355;14:1432-44；[2]Rosenfeld,PJetal.NEJM2006.355;14:1419-1431；[3]MartinDFetal.Ophthalmology2012.119;7:1388-98；[4]SchmidtErfurth,Uetal.Ophthalmology2014;121:193-201；[5]XiaoxinLietal.Ophthalmology2014;121:1740-1747；[6]XuXunetal.(Dataonfile)

核心期治療，視力均顯著提高[1]Brown,DMet核心期治療，視力均顯著提高[1]Brown,DMetal.NEJM2006.355;14:1432-44；[2]Rosenfeld,PJetal.NEJM2006.355;14:1419-1431；[3]MartinDFetal.Ophthalmology2012.119;7:1388-98；[4]SchmidtErfurth,Uetal.Ophthalmology2014;121:193-201；[5]XiaoxinLietal.Ophthalmology2014;121:1740-1747；[6]XuXunetal.(Dataonfile)

核心期治療，視力均顯著提高[1]Brown,DMet延長(zhǎng)期最佳給藥方案一直在探索中長(zhǎng)效/持續(xù)作用&減少治療負(fù)擔(dān)仍然是臨床最重要的未滿足需求延長(zhǎng)期最佳給藥方案一直在探索中長(zhǎng)效/持續(xù)作用&減少治療負(fù)SAILOR：3+季度隨訪PIER：3+Q3MEXCITE：3+Q3M1.Ophthalmology2009.116;9:1731-392.AmericanJournalofOphthalmology2008.145;2:239-483.FortLauderdale,Florida,USA.3–7May2009.PosterD1115單抗藥物Q3M無(wú)法維持視力SAILOR：3+季度隨訪PIER：3+Q3MEXCITE阿柏西普治療間隔探索：延長(zhǎng)期PRN給藥AMD

II期CLEARIT-2研究?jī)H2.0mg4+PRN組，視力提高顯著；其余給藥方案，視力提高欠佳阿柏西普治療間隔探索：延長(zhǎng)期PRN給藥AMDII期CLE阿柏西普III期研究方案更為保守：延長(zhǎng)期Q8W~180中心1217受試者~180中心1240受試者阿柏西普III期研究方案更為保守：延長(zhǎng)期Q8W~180中心VIEW延展研究：第二年接受改良的Q3METDRS字母數(shù)+10.4+10.2開放標(biāo)簽，所有患者接受固定IAI2mgq12q8weeks，如果滿足重復(fù)給藥標(biāo)準(zhǔn)可接受每月IAI（Capped-PRN）數(shù)據(jù)顯示，48%-54%的患者在第二年每季度一次注射阿柏西普可維持視力改良的季度給藥固定給藥改良的季度給藥固定給藥VIEW延展研究：第二年接受改良的Q3METDRS字母數(shù)阿柏西普FDA說明書更新（201808）基于VIEW研究第2年數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿柏西普AMD推薦給藥方案修改

前3個(gè)月每4周玻璃腔體內(nèi)注射一次，然后每8周給藥一次

盡管EYLEA可以每4周給藥，但是大多數(shù)患者并未顯示出比每8周給藥更好的療效一些患者可能需要在前12周（3個(gè)月）后每4周（每月）給藥一次舊有內(nèi)容新增內(nèi)容盡管不如推薦的每8周給藥方案有效，但在有效治療一年后，患者也可以接受每12周給藥一次患者應(yīng)進(jìn)行定期評(píng)估阿柏西普FDA說明書更新（201808）基于VIEW研究第2Brolucizumab（RTH258）近一半患者無(wú)法維持Q12W單鏈抗體片段

——“SonofLucentis”兩項(xiàng)III期研究（HAWK和HARRIER）評(píng)估RTH258q12w/q8w對(duì)照阿柏西普q8w48周時(shí)采用q12w的患者%PUDugeletal.,“HAWK&HARRIER:48-weekResultsOf2Multi-Centered,Randomized,Double-MaskedTrialsofBrolucizumabVersusAfliberceptForNeovascularAMD”,presentedat:TheAmericanAcademyofOphthalmology2017AnnualMeetingonNovember10,2017,NewOrleans.Brolucizumab（RTH258）近一半患者無(wú)法維持QAbicipar達(dá)臨床III期試驗(yàn)終點(diǎn)，但前景并不明亮2018年7月，艾爾建和MolecularPartners聯(lián)合宣布Abicipar在兩項(xiàng)wAMD臨床III期試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)：與標(biāo)準(zhǔn)療法Lucentis相比達(dá)到非劣性終點(diǎn)Abicipar組眼內(nèi)炎癥的受試者比例高達(dá)15%以上III期臨床研究視力穩(wěn)定患者比例（%）眼內(nèi)炎患者比例（%）Abicipar雷珠單抗Abicipar雷珠單抗Q8組Q12組Q4組Q8組Q12組Q4組SEQUOIA94.891.396.015.715.30.6CEDAR91.791.295.515.115.40.0Abicipar達(dá)臨床III期試驗(yàn)終點(diǎn)，但前景并不明亮201康柏西普：新一代抗VEGF融合蛋白HongLi,etal.ExperimentalEyeResearch,2012,97:154-159WongTY,etal.Lancet2007;370:204-206多靶點(diǎn)高親和D2：模擬VEGFR-1與VEGF-A、VEGF-B及PlGF的結(jié)合保證與VEGF-A的全面結(jié)合D3：模擬VEGFR-2與VEGF-A的結(jié)合增加親和力，延長(zhǎng)有效作用時(shí)間與暴露量D4：穩(wěn)定二聚化受體與VEGF的結(jié)合，降低等電點(diǎn)延長(zhǎng)半衰期Fc片段：穩(wěn)定二聚體樣結(jié)構(gòu)康柏西普：新一代抗VEGF融合蛋白HongLi,eta類別篩選核心期延長(zhǎng)期結(jié)束時(shí)間（月）—0123456789101112治療組對(duì)照組0.5mgConbercept假注射康柏西普更長(zhǎng)給藥間隔探索*2015年眼底病論壇年會(huì)報(bào)導(dǎo)類別篩選核心期延長(zhǎng)期結(jié)束時(shí)間（月）—012345678910注射Conbercept0.5mg假注射LiuK,etal.AmJOphthalmol.2018Aug24RCT注冊(cè)研究證實(shí)治療間隔最長(zhǎng)注射Conbercept0.5mg假注射LiuK,3個(gè)月較基線12個(gè)月較基線87.6%85.1%3+Q3M可維持/提高大多數(shù)患者視力獲益3個(gè)月較基線12個(gè)月較基線87.6%85.1%3+Q3M3個(gè)月較基線12個(gè)月較基線3+Q3M可維持/提高大多數(shù)患者視力獲益49.4%59.2%3個(gè)月較基線12個(gè)月較基線3+Q3M可維持/提高大多數(shù)患CRT顯著下降P#<0.001#

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CRT顯著下降P#<0.001##注射Conbercept0.5mg假注射*2015年眼底病論壇年會(huì)報(bào)導(dǎo)RCT注冊(cè)研究證實(shí)治療間隔最長(zhǎng)1.7個(gè)字母注射Conbercept0.5mg假注射*2015年眼3個(gè)月較基線12個(gè)月較基線2.5%11.2%僅少部分患者視力下降3個(gè)月較基線12個(gè)月較基線2.5%11.2%僅少部分患者延長(zhǎng)期CRT整體呈下降趨勢(shì)波動(dòng)幅度逐漸減??；最大波幅<25μmP#<0.001#

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延長(zhǎng)期CRT整體呈下降趨勢(shì)波動(dòng)幅度逐漸減小；最大波幅<PrONTO研究：BCVA下降≥5個(gè)字母，且OCT顯示黃斑內(nèi)有液體積聚