胰遍素治療的進展課件

胰島素治療的進展主要內(nèi)容胰島素制劑的進展胰島素臨床應用的進展胰島素泵的臨床應用圍手術期糖尿病治療靈活使用胰島素類似物——諾和銳?30一、胰島素劑型的進展動物胰島素制劑及缺陷常用制劑：短效、中效、長效制劑的缺陷：純度抗原性酸性溶液目前常用的人胰島素制劑餐時短效人胰島素例如諾和靈?R,常規(guī)優(yōu)泌林基礎中效人胰島素－例如諾和靈?N中效優(yōu)泌林預混制劑－例如諾和靈?30R、50R,優(yōu)泌林:30/70可溶性人胰島素的自我聚合:

單體->雙體->六聚體WhittinghamJLetal.Biochemistry1998;37:115162條B鏈20－29位氨基酸間相互作用形成雙體NPH的吸收變異性導致GIR的不穩(wěn)定

葡萄糖輸注率mg/(kg.min)中效人胰島素葡萄糖鉗夾試驗現(xiàn)有人胰島素制劑的缺點短效胰島素在皮下形成六聚體，吸收慢，不能模擬正常人的胰島素1相分泌中長效胰島素為結晶胰島素，每天吸收變異度大作用時間不夠長，存在吸收高峰，易發(fā)生夜間低血糖和清晨高血糖

符合生理需要的胰島素治療方案胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素的分泌

基礎＋餐時胰島素McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.胰島素水平(mU/L)時間(h)餐時餐時餐時基礎胰島素需求餐時胰島素需求01020304050024681012141618202224一、速效胰島素類似物1、優(yōu)泌樂——賴脯胰島素（Lispro）2、諾和銳——門冬胰島素(Aspart)二、長效胰島素類似物甘精胰島素——GlargineDetemir三、預混胰島素類似物諾和銳30優(yōu)泌樂25胰島素類似物超短效胰島素類似物賴脯胰島素（優(yōu)泌樂）門冬胰島素（諾和銳）ThrLysLysThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30Pro優(yōu)泌樂：將人胰島素分子中B鏈28位脯氨酸與B鏈29位賴氨酸互換位，這樣阻止胰島素形成二聚體和六聚體，從而促進皮下吸收。ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspPro諾和銳：將人胰島素B鏈28位脯氨酸替換為門冬氨酸生理胰島素曲線可溶人胰島素人胰島素30RNPH超短效胰島素生理性胰島素分泌曲線:基礎胰島素分泌餐時相關的峰值可溶性人胰島素缺乏正常胰島素的峰值，吸收慢。人胰島素30R不能滿足正常胰島素的需要中效胰島素提供基礎的胰島素時間不夠長，有峰。超短效胰島素較好模擬餐時相關的胰島素峰值?；A胰島素分泌？臨床試驗中諾和銳、優(yōu)泌樂療效研究發(fā)現(xiàn)應用速效胰島素類似物可降低餐后血糖多數(shù)研究中低血糖事件減少餐前注射速效胰島素諾和銳或優(yōu)泌樂與常規(guī)人胰島素比較，HbA1c降低與RI相同或好于RI，但FBG降低作用抵消.

結論：速效胰島素類似物可有效降低餐后血糖，但是需要配合基礎胰島素治療，在空腹狀態(tài)下提供穩(wěn)定有效的胰島素濃度，使餐間和夜間血糖水平正常長效胰島素類似物–來得時（甘精胰島素）GlyAsn-A-鏈15152025151015203010ArgArgB-鏈延長替換來得時－甘精胰島素是一個人胰島素類似物在人胰島素B31-B32-增加了2個精氨酸，A21位由甘氨酸替代天門冬氨酸酸性注射液（pH4.0）3 在皮下組織（pH7.4）形成甘精胰島素微細沉淀3

微細沉淀中游離的甘精胰島素六聚體緩慢釋放3

作用延長3

1.Lantus?(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.2.McKeageKetal.Drugs.2001;61:1599-1624.3.KramerW.ExpClinEndocrinolDiabetes.1999;107(suppl2):S52-S61.來得時?（甘精胰島素）的作用機制持續(xù)釋放的機制1,2來得時?（酸性溶液）pH4注射部位pH7.4微細沉淀六聚體二聚體單體毛細血管來得時緩慢釋放血液中胰島素預混胰島素類似物諾和銳30優(yōu)泌樂25組成預混胰島素類似物--諾和銳?30

30%諾和銳30精蛋白結合結晶門冬胰島素門冬胰島素30%人胰島素30R可溶性人胰島素中效胰島素(NPH)雙相混懸:諾和銳?30和人胰島素30R的藥代動力學

起效時間（分）最大效應時間（小時）維持時間（小時）諾和銳?3010－201－424人胰島素30R302－824

低血糖事件051015202530354045NovoMix?30BHI3042起20起B(yǎng)oehmBetal,DiabetMed2002

P=ns預混人胰島素與預混門冬胰島素的比較：低血糖事件胰島素類似物的優(yōu)勢速效胰島素類似物可以達到更好的餐后血糖的控制并提供更方便靈活的給藥時間預混胰島素類似物保留了速效胰島素類似物的快速起效和對餐后血糖有效控制的特點，更少的夜間及嚴重低血糖發(fā)生率，同時提供基礎胰島素分泌可溶性長效胰島素可提供平穩(wěn)的基礎胰島素水平二、胰島素的臨床應用的進展哪些病人應該使用胰島素？1型DM2型DM急性并發(fā)癥2型DM應激狀態(tài)：手術、妊娠、分娩、感染等2型DM血糖控制不良2型DM伴嚴重慢性并發(fā)癥繼發(fā)性DM胰島素治療方法分類及劑量調節(jié)?胰島素強化治療胰島素常規(guī)治療胰島素和口服降糖藥的聯(lián)合治療胰島素靜脈治療胰島素泵胰島素強化和常規(guī)治療的區(qū)別

胰島素常規(guī)治療胰島素強化治療目標消除三多癥狀,無酮癥,維持前述目標＋防止慢性正常生長并發(fā)癥發(fā)生

血糖達到一般控制即可全天血糖長期控制在正?；蚪咏Ｋ?/p>

治療每天1～2次注射RI＋PZI每天3～4次注射:3次RI,1

或RI＋NPH次NPH或PZI或胰島素泵

監(jiān)測可監(jiān)測血\尿糖用以調整監(jiān)測或自我監(jiān)測血糖,用胰島素的用量調整每次胰島素的用量（一）、聯(lián)合治療方案僅適用于2型DM

1、口服藥物

+基礎胰島素（來得時或NPH）

2、早餐及晚餐前預混+口服藥

理想的基礎胰島素作用平穩(wěn)，無峰值藥代動力學與胰島素泵相似作用重復性好血糖控制好；低血糖更少，安全作用24小時，每天注射一次，注射方便治療滿意度高，患者容易接受WhiteJRJr,CampbellRK.AmJHealthSystPharm.2003;60:1145-1152.BarnettAH.DiabetMed.2003;20:873-885.每小時均值皮下注射后的時間（小時）= 觀察期終點葡萄糖利用率(mg/kg/min)AdaptedfromLantus(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.30012345602010來得時(n=20)NPH胰島素(n=20)來得時模擬生理性基礎胰島素分泌平穩(wěn)、無峰值，作用維持24小時1型糖尿病患者葡萄糖鉗夾技術測定葡萄糖的利用率反映胰島素的作用4-6hr峰值2-3hr達到穩(wěn)定14－16hr24hr空腹高血糖－

全天血糖控制不佳的重要原因時間（h）正常人4003002001000610141822262型糖尿病患者（未治療）PolonskyKS,etal,NEnglJMed.1988May12;318(19):1231-9空腹血糖升高，餐后血糖“水漲船高”進餐進餐進餐201510

5血漿葡萄糖(mg/dl)血漿葡萄糖(mmol/L)0控制空腹血糖－有效降低24小時的血糖AdaptedfromPolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239.0血漿葡萄糖(mg/dl)血漿葡萄糖(mmol/L)基礎胰島素降低空腹血糖的同時降低餐后血糖200100時間(h)40030006２6101418222４2型糖尿病

(治療后)正常人進餐進餐進餐2015105簡單的階梯式劑量調整方案，

使患者更易達標A1C<7%Yki-Jarvinenetal.DiabetesCare24No.4,2001（二）、替代治療方案（強化）：適用于1型/部分2型DM

推薦方案1三餐前R(超短)+超長

推薦方案2三餐前R＋睡前NPH

推薦方案3早餐及晚餐前預混(預混類似物3次注射)

手術病人宜采用替代治療方案！監(jiān)測指血糖3-4次，每2-3天調節(jié)劑量一次胰島素泵的優(yōu)點？體積更小，攜帶方便。有多種基礎輸注程序選擇和報警裝置，安全性更高。持續(xù)性皮下胰島素輸注治療在達到良好血糖控制時。低血糖發(fā)生率比一日多次胰島素治療低。哪些病人適宜安胰島素泵？（1）病人認識到高血糖的危害并渴望把血糖控制好（尤其是已多次皮下注射胰島素血糖仍不穩(wěn)定的患者）。（2）有條件經(jīng)常進行血糖自我監(jiān)測。（3）有一定文化素質，具備操作泵的能力和對各種警報的理解和處理能力。（4）有充裕的經(jīng)濟基礎以下幾種情況不宜用胰島素泵治療。（1）對自己的糖尿病不重視。（2）很難控制飲食的病人。（3）情緒極不穩(wěn)定的病人。胰島素泵治療的基本原理基礎率：預設的持續(xù)輸注的短效胰島素滿足代謝需要大劑量提供進食碳水化合物所需的胰島素12am12amMealBolus12pm654321補充大劑量

解決高血糖運動時使用減量的基礎率增加基礎率，防止黎明現(xiàn)象安胰島素泵的注意事項？（1）帶胰島素泵并不等于根治糖尿病，安泵后仍要經(jīng)常監(jiān)測血糖。（2）病人仍要控制飲食，只是進餐時間更自由，更接近正常人。（3）醫(yī)生與病人相互交流，經(jīng)常分析病人的各種主訴及要求。保證效果。四、圍手術期糖尿病治療

糖尿病與手術圍手術期胰島素應用最新研究

50%的糖尿病病人一身中至少接受一次外科手術糖尿病病人圍手術期患病率和死亡率（4-13%）增加。

------Ellenberg&Rifkin’sDiabetesMellitus,2000,PP875（一）、糖尿病與手術患病率和死亡率增加的原因

糖尿病慢性并發(fā)癥，如動脈粥樣硬化（心、腦）、腎病、神經(jīng)病變等

————避免加重高血糖的直接作用

————可控制腎上腺素麻醉、手術→應激因素→胰升血糖素→胰島素抵抗↑腎上腺皮質激素分泌↓

→血糖升高→●滲透性利尿、失水、誘發(fā)酮癥酸中毒、腎功不全等●白細胞功能減低、感染●蛋白分解代謝增加、傷口愈合差●多器官功能衰竭、死亡

麻醉、手術對血糖的影響（包括非糖尿病人）高血糖的作用——可控制！胰島素圍手術期糖尿病治療的目標：控制高血糖避免低血糖糾正電解質紊亂增加蛋白合成目標是否合理?血糖正?；?-6mmol/L）?術后血糖波動大！如何控制?圍手術期血糖控制目標：

國外目標7-10mmol/L------Ellenberg&Rifkin’sDiabetesMellitus,2000

（二）、圍手術期胰島素應用1、手術前治療：

小手術，糖尿病治療方案不變（口服藥或胰島素）。大中手術、全身麻醉、術后不能進食，術前3天改用胰島素。推薦方案1三餐前R（R-R-R）推薦方案2三餐前R＋睡前NPH（R-R-R-N）推薦方案3早餐及晚餐前預混（30R或銳30）

監(jiān)測指血糖3-4次/日以上(三餐前＋睡前)。目標7-10mmol/L。2、手術中、后胰島素應用：拮抗治療

治療方案：1）GIK：葡萄糖-鉀-胰島素混合輸入

5-10%GS或GNS500+胰島素（R）4－8U+KCL

1U＝3－6g葡萄糖2）SIGI：葡萄糖和胰島素分別輸入

雙通道。*病人正常進餐后，可恢復術前糖尿病治療方案五、多中心，隨機，開放性，平行組研究考察口服藥控制欠佳的T2DM患者中每日兩次或每日三次諾和銳?

30的有效性和安全性

Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008諾和銳?30皮下注射Tid諾和銳?30皮下注射Bid隨機篩查隨訪

1234567891011121314151617181920OOOOOOPOPOPOPOPOPOPO隨訪類型時間(周)

-20123456789101112141618202224治療目標:餐前血糖<4.4~6.1mmol/L

研究設計Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008胰島素初始劑量和血糖控制目標根據(jù)FBG確定初始胰島素劑量血糖目標:餐前血糖:4.4–6.1mmol/l諾和銳?30初始每日劑量的比例:每日兩次治療組(0.4u/kg/d):早餐前:晚餐前=1:1

每日三次治療組(0.41u/kg/d):早餐前:午餐前:晚餐前=1:1:2

Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008諾和銳?30Bid諾和銳?30Tid性別

N(%)N(%)女性72(45.0%)82(50.9%)男性88(55.0%)79(49.1%)

均值(SD)均值(SD)年齡（歲）54.4(9.13)55.3(8.79)BMI（kg/m2）24.3(3.20)

24.3(3.10)

病程（年）7.7(5.05)8.0(4.78)基線HbA1c

（%）9.5(1.44)9.6(1.50)研究對象基線特征Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,200860BiAsp-1707HbA1c的改變情況HbA1c(%)Time(weeks)基線:Tid:9.6%Bid:9.5%終點:Bid:7.0%Tid:6.7%HbA1c=7.0Tid改變:2.82%Bid改變

:2.52%諾和銳?30Bid諾和銳?30

TidYangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008HbA1c達標患者的百分比Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008末次訪視時每公斤體重的餐時胰島素劑量（U/kg）諾和銳?30Bid諾和銳?30Tid早餐

晚餐早餐午餐晚餐N151151157156157均值(SD)0.40(0.15)

0.41(0.16)0.29(0.14)0.22(0.11)0.36(0.14)比例50%50%33.3%25.3%41.4%總劑量0.81U/Kg0.86U/KgYangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008是否增加低血糖風險？諾和銳30Bid人胰島素30RBid午餐夜間研究中低血糖情況

諾和銳?30BidN(%)Event諾和銳?30

TidN(%)Event暴露的患者人數(shù)

160

161嚴重

1(1%)1

3(2%)5輕度37(23%)9130(19%)65*不同治療方案低血糖的危險沒有顯著性差異Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008嚴重和輕度低血糖隨時間和治療方案的變化情況

0-44-88-1212-1616-2020-24嚴重和輕度低血糖事件治療時間(周)諾和銳?30Bid諾和銳?30

TidYangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,2008研究結論諾和銳?30每日兩次治療是口服藥控制欠佳的T2DM患者胰島素初始治療有效和安全的選擇。與每日兩次注射相比，諾和銳?30每日三次注射可以作為簡單的胰島素強化治療方案，同時此方案并不增加低血糖風險、胰島素劑量和體重Yangwenyingetal.DiabetesCarePublishAheadofPrint,publishedonlineFebruary11,20082型糖尿病住院患者每日三次諾和銳

30注射的血糖控制研究天津地區(qū)協(xié)作組天津醫(yī)科大學總醫(yī)院天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院天津醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院天津市第一中心醫(yī)院天津市第二醫(yī)院天津大港油田總醫(yī)院馮憑等，2型糖尿病住院患者每日三次諾和銳30注射的血糖控制多中心研究，《國際內(nèi)分泌代謝》雜志：20（6），428-429，2007研究目的觀察采用三餐前皮下注射諾和銳

30治療對新住院的2型糖尿病患者血糖控制的有效性和安全性馮憑等，2型糖尿病住院患者每日三次諾和銳30注射的血糖控制多中心研究，《國際內(nèi)分泌代謝》雜志：20（6），428-429，2007研究方法停用原治療方案，改為三餐前皮下注射諾和銳

30，可與除胰島素促泌劑、其他類型胰島素或類似物以外的任何口服降糖藥聯(lián)合應用觀察期為2周。研究者根據(jù)血糖檢測自行調整治療方案（包括諾和銳

30劑量和聯(lián)合治療藥物的種類、劑量），并建議每3天調整一次諾和銳

30劑量直至取得滿意療效。馮憑等，2型糖尿病住院患者每日三次諾和銳30注射的血糖控制多中心研究，《國際內(nèi)分泌代謝》雜志：20（6），428-429，2007研究對象新入院2型糖尿病患者254例，其中男性138例（54.3%）女性116例（45.7%）年齡60.17±11.04歲；病程9.0±7.07年；入院時HbA1c為9.07±2.55%；馮憑等，2型糖尿病住院患者每日三次諾和銳30注射的血糖控制多中心研究，《國際內(nèi)分泌代謝》雜志：20（6），428-429，2007用藥前后基礎及餐后血糖值的比較餐后血糖晚餐后午餐后早餐后1614121086用藥0周基礎血糖睡前晚餐前午餐前早餐前血糖（mmol/L）141210864血糖（mmol/L）用藥2周馮憑等，2型糖尿病住院患者每日三次諾和銳30注射的血糖控制多中心研究，《國際內(nèi)分泌代謝》雜志：20（6），428-429，2007低血糖發(fā)生率僅6例患者（2.5%）發(fā)生7次低血糖，均為輕度低血糖未發(fā)現(xiàn)其他不良反應馮憑等，2型糖尿病住院患者每日三次諾和銳30注射的血糖控制多中心研究，《國際內(nèi)分泌代謝》雜志：20（6），428-429，2007研究結論對不需靜點胰島素治療的新入院2型糖尿病患者，采用諾和銳

30每日3次皮下注射（聯(lián)合或不聯(lián)合口服降糖藥）治療，可在1～2周內(nèi)安全、迅速、有效地控制血糖對新入院的2型糖尿病患者，該療法為一種簡便易行、療效顯著、可安全迅速糾正高糖毒性的胰島素強化治療方案易于過渡到更為簡便、適于門診治療的諾和銳

30每日2次皮下注射的治療方案。諾和銳?30

——從起始到強化治療方案的調整更簡單

HbA1c＞6.5