糖尿病治療新進(jìn)展課件

糖尿病治療新進(jìn)展－從治療需求到臨床證據(jù)

審批號(hào)460237,022，有效期至2018年4月僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考審批號(hào)460237,022，有效期至2018年4月a：診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血漿血糖≥130mg/dl或（和）餐后2h血糖≥200mg/dl或（和）OGTT曲線上3點(diǎn)超過(guò)診斷標(biāo)準(zhǔn)[0′125，30′190，60′180，120′140，180′125（mg/dl），其中0′、30′、60′、120′、180′為時(shí)間點(diǎn)（分），30′或60′為1點(diǎn)；血糖測(cè)定為鄰甲苯胺法，葡萄糖為100g]；b：糖尿病前期，包括IFG、IGT、或二者兼而有之（IFG/IGT）*城市患病率調(diào)查年份(診斷標(biāo)準(zhǔn))1980a(蘭州標(biāo)準(zhǔn))1986(WHO1985)1994(WHO1985)2002(WHO1999)2007-2008b(WHO1999)2010(ADA2010)調(diào)查人數(shù)30萬(wàn)10萬(wàn)21萬(wàn)10萬(wàn)4.6萬(wàn)9.8658萬(wàn)年齡(歲)全人群25-6425-64≥18≥20≥18篩查方法尿糖+饅頭餐2hPG篩選高危人群饅頭餐2hPG篩選高危人群饅頭餐2hPG篩選高危人群FPG篩選高危人群OGTT一步法HbA1c,FPG,2hPPG患病率(%)中國(guó)糖尿病患病率已達(dá)11.6%

超過(guò)世界平均水平a：診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血漿血糖≥130mg/dl或（和）餐后2h糖尿病+血脂紊亂+高血壓糖尿病并發(fā)癥比例（%）神經(jīng)病變眼病變腎臟病變腦血管病變心血管病變BMI≥24kg/m2單純糖尿病糖尿病+血脂紊亂糖尿病+高血壓(n=7103)(n=7662)(n=3117)(n=7572)中國(guó)3B研究：72%糖尿病患者合并高血壓或血脂紊亂相比單純糖尿病患者，合并高血壓和血脂紊亂的糖尿病患者心血管疾病患病比例更高JiL,etal.AmJMed.2013,126(10):925.e11-22.中國(guó)T2DM患者常合并多重危險(xiǎn)因素

糖尿病糖尿病并發(fā)癥比例（%）神經(jīng)病變眼病變腎臟病變腦血管1.Jietal.BMCPublicHealth2013,13:602-609.2.Jietal.AmJMed.2013;126(10):925.e11-22單純T2DM：28%T2DＭ+高血壓：30%T2DM+脂代謝紊亂：12%T2DM+高血壓+脂代謝紊亂：

30%血糖、血脂、血壓綜合達(dá)標(biāo)血糖達(dá)標(biāo)HbA1c<7%血壓達(dá)標(biāo)<130/80mmHg血脂達(dá)標(biāo)(TC<4.5mmol/L)

60%的2型糖尿病患者合并高血壓和（或）脂代謝紊亂；

58%的2型糖尿病患者合并超重/肥胖（BMI≧24kg/m2）；

血糖、血壓、血脂同時(shí)達(dá)標(biāo)的患者比例僅為5.6%。3B研究是一項(xiàng)多中心、觀察性、橫斷面研究，全國(guó)6個(gè)地區(qū)606家醫(yī)院參加，共納入25,817例2型糖尿病患者，旨在了解患者血糖、血壓、血脂控制情況及治療模式。中國(guó)2型糖尿病患者合并多種代謝紊亂且整體控制率堪憂1.Jietal.BMCPublicHealth1.DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3(Suppl1):S24-40;2.NathanDM,etal.Diabetologia.2009;52:17-30;3.InzucchiSE.JAMA2002;287(3):360-372;

4.

TzoulakiIetal.BMJ.2009;339；

5.SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011;32:1900-1908;

6.

NissenSEetal.NEnglJMed.2007;356:2457-2471;延緩腸道吸收葡萄糖磺脲類格列奈類α-糖苷酶抑制劑二甲雙胍促進(jìn)胰島素分泌治療2型糖尿病的主流方案及未滿足需求（胃腸道反應(yīng)1）（胃腸道反應(yīng)1）（低血糖1,3，體重增加2,3，心血管風(fēng)險(xiǎn)4,5）噻唑烷二酮改善胰島素抵抗（體重增加1,3，心血管風(fēng)險(xiǎn)2,6）減少肝糖原分解改善胰島素抵抗（體重增加2，低血糖2）模擬生理性胰島素分泌胰島素DPP4抑制劑（體重中性）促進(jìn)胰島素分泌GLP-1受體激動(dòng)劑（體重降低）促進(jìn)胰島素分泌1.DeFronzoRA.BrJDiabetesV高血糖胰島β細(xì)胞胰島α細(xì)胞二甲雙胍

噻唑烷二酮類藥物抑制葡萄糖的生成AGI延緩碳水化合物吸收腸促胰島素DPP-4抑制劑↑胰島素分泌↓胰高血糖素分泌磺脲類藥物刺激胰島素分泌二甲雙胍

噻唑烷二酮類藥物↑葡萄糖代謝GLP-1RA促進(jìn)飽感、降低食欲二甲雙胍

↑外周組織葡萄糖處置糖尿病發(fā)病‘八重奏’-腸促胰素及腎臟成為新型治療靶點(diǎn)DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.SGLT2抑制劑：排出多余糖分高血糖胰島β細(xì)胞胰島α細(xì)胞二甲雙胍

噻唑烷二酮類藥物AGI腸DPP4抑制劑新證據(jù)新靶點(diǎn)新證據(jù)DPP4抑制劑新證據(jù)新靶點(diǎn)新證據(jù)DPP-4抑制劑中國(guó)研究再添新證研究

研究再添新證12DPP-4抑制劑中國(guó)研究再添新證SUNSHINE研究：在大規(guī)模的人群中探索沙格列汀對(duì)中國(guó)患者的療效和安全性*患者要求退出,使用研究禁止用藥,不良事件，方案依從性差，失訪等

入組，N=1423接受研究藥物治療（安全性分析集）：沙格列汀5mg，n=1361

退出研究*n=181進(jìn)入符合方案分析集（PP，主要終點(diǎn)分析集）

n=

1210

沙格列汀5mg平均暴露期間:23.0周篩選,N=2163完成24周治療

n=1180研究目的：在單用飲食運(yùn)動(dòng)，或者穩(wěn)定二甲雙胍劑量治療血糖控制不佳的中國(guó)2型糖尿病患者中,

評(píng)估沙格列汀5mg每天一次治療的療效和安全性WeiqiongGU,etal.JDiabetes.

2016,809-815.研究流程主要研究終點(diǎn)HbA1c自基線至24周的變化次要研究終點(diǎn)在24周達(dá)到HbA1c<7%的患者比例FPG自基線至24周的變化2hPPG自基線至24周的變化安全性終點(diǎn)：不良事件(AEs)、

低血糖等其他探索性終點(diǎn)不同亞組人群的療效和安全性分析SUNSHINE研究：在大規(guī)模的人群中探索沙格列汀對(duì)*患者主要研究終點(diǎn)：

沙格列汀顯著降低24周HbA1c達(dá)1.61%N

1210

1188

1150

1102HbA1c均值變化，%

-1.19

-1.59

-1.6195%可信區(qū)間

(-1.255,-1.127)

(-1.671,-1.517)

(-1.693,-1.534)

-1.61%95%CI(-1.693,-1.534)PP，符合方案分析集DAO，基于觀察值的分析

WeiqiongGU,etal.JDiabetes.

2016,809-815.主要研究終點(diǎn)：

沙格列汀顯著降低24周HbA1c達(dá)1.61%次要研究終點(diǎn)：沙格列汀24周時(shí)血糖達(dá)標(biāo)率為44.1%PP，符合方案分析集DAO，基于觀察值的分析

WeiqiongGU,etal.JDiabetes.

2016,809-815.次要研究終點(diǎn)：沙格列汀24周時(shí)血糖達(dá)標(biāo)率為44.1%PP，符次要研究終點(diǎn)：FPG及PPG均有顯著降低PP，符合方案分析集；DAO，基于觀察值的分析

患者空腹及餐后血糖變化,PP(DAO)WeiqiongGU,etal.JDiabetes.

2016,809-815.次要研究終點(diǎn)：FPG及PPG均有顯著降低PP，符合方案分析集探索性研究終點(diǎn)：基線HbA1c越高，沙格列汀療效越好基線HbA1c越高，沙格列汀降糖療效越好PP(DAO)

PP，符合方案分析集DAO，基于觀察值的分析

WeiqiongGU,etal.JDiabetes.

2016,809-815.探索性研究終點(diǎn)：基線HbA1c越高，沙格列汀療效越好基線HbDPP-4抑制劑中國(guó)研究再添新證-SMART研究研究

研究再添新證12DPP-4抑制劑中國(guó)研究再添新證-SMART研究研究證實(shí)：沙格列汀5mg/天降糖療效優(yōu)于

150mg/天阿卡波糖呂春鳳等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、對(duì)照研究，納入中國(guó)新診斷2型糖尿病患者180例（均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達(dá)標(biāo))，隨機(jī)接受沙格列汀(5mgqd，n=90)或阿卡波糖(50mg

tid，n=90)治療，隨訪12周MET：二甲雙胍HbA1c自基線的變化(%)基線HbA1c(%)7.837.81P＜0.05基線與治療12周后HbA1c情況(%)P＜0.05HbA1c達(dá)標(biāo)率(%)HbA1c達(dá)標(biāo)率情況(%)2hPPG自基線的變化(mmol/L)P＜0.05基線(mmol/L)11.411.4基線與治療12周后2hPPG情況研究證實(shí)：沙格列汀5mg/天降糖療效優(yōu)于

150mg/天阿卡現(xiàn)有研究證實(shí)--沙格列汀5mg/天降糖療效優(yōu)于150mg/天阿卡波糖沙格列汀5mg/天與300mg/天阿卡波糖相比的療效如何呢？現(xiàn)有研究證實(shí)沙格列汀5mg/天與300mg/天阿卡波糖相比的SMART研究：與二甲雙胍聯(lián)合時(shí)，沙格列汀5mg對(duì)比

阿卡波糖300mg在中國(guó)人群中療效和安全性研究篩選期<2周導(dǎo)入期4周開放性治療期24周生活方式調(diào)整沙格列汀5mgQD+二甲雙胍阿卡波糖50mgTID，聯(lián)用7天，隨后遞增至100mgTID+二甲雙胍隨機(jī)分組治療結(jié)束研究周-5-4≤5天0141224電話訪視訪視1訪視2訪視3訪視4訪視5訪視6訪視7訪視8研究的主要終點(diǎn)：24周治療后HbA1c自基線的變化研究的次要終點(diǎn)：出現(xiàn)任何胃腸道AEs的受試者比例達(dá)到HbA1c<7.0%且無(wú)GIAEs的受試者比例第24周時(shí)空腹血糖(FPG)自基線的變化第24周時(shí)2小時(shí)餐后血糖自基線的變化血糖達(dá)標(biāo)(HbA1c<7.0%)的受試者比例第24周時(shí)β細(xì)胞功能自基線的變化(HOMA-β)第24周時(shí)體重自基線的變化SMART研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)化、平行組、開放性、活性對(duì)照的IV期臨床研究，研究周期為24周該研究共納入488例T2DM患者，旨在評(píng)估二甲雙胍單藥治療控制不佳的2型糖尿?。═2DM）患者接受沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療與阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍相比的療效、安全性和耐受性JinDuetc.2016ADAPoster1122PSMART研究：與二甲雙胍聯(lián)合時(shí)，沙格列汀5mg對(duì)比

阿卡波研究主要終點(diǎn):沙格列汀5mg/天降低HbA1c療效：12周時(shí)優(yōu)于阿卡波糖300mg/天，24周時(shí)等效于阿卡波糖300mg/天HbA1c自基線隨時(shí)間的變化值(mmol/L)24周時(shí)治療結(jié)果顯示：沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療組降低HbA1c，非劣于阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍治療組（-0.82±0.06%Vs-0.78±0.06%，p=0.6236）JinDuetc.2016ADAPoster1122P*****P=0.0355*P=0.6236沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍研究主要終點(diǎn):沙格列汀5mg/天降低HbA1c療效：HbA次要終點(diǎn):沙格列汀5mg/天降低FPG療效，12周時(shí)優(yōu)于阿卡波糖300mg/天，24周時(shí)等效于阿卡波糖300mg/天24周時(shí)治療結(jié)果顯示：沙格列汀組與阿卡波糖組降低FPG無(wú)顯著差異（-0.99mmol/lVs-1.01mmol/l,p=0.8915）FPG自基線隨時(shí)間的變化值（mmol/l）JinDuetc.2016ADAPoster1122P*****P=0.0086*P=0.8915沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍周次要終點(diǎn):沙格列汀5mg/天降低FPG療效，12周時(shí)優(yōu)于22h-PPG自基線隨時(shí)間的變化(mmol/L)次要終點(diǎn):沙格列汀5mg/天降低2hPPG療效與阿卡波糖300mg/天相比無(wú)顯著差異24周時(shí)治療結(jié)果顯示：沙格列汀組與阿卡波糖組降低2hPPG無(wú)顯著差異（-0.77±0.176mmol/lVs-1.07±0.174mmol/l,p=0.2248）JinDuetc.2016ADAPoster1122P基線24周沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍2h-PPG自基線隨時(shí)間的變化(mmol/L)次要終點(diǎn):沙沙格列汀胃腸道不良反應(yīng)顯著低于阿卡波糖，低血糖發(fā)生率兩組相當(dāng)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率(%)P<0.0001*無(wú)嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生JinDuetc.2016ADAPoster1122P沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍低血糖發(fā)生率*(%)沙格列汀+二甲雙胍沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍發(fā)生例數(shù)/總患者例數(shù)(N)13/（238）60/（243）發(fā)生例數(shù)/總患者例數(shù)(N)3/（241）4/（244）沙格列汀胃腸道不良反應(yīng)顯著低于阿卡波糖，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率新證據(jù)新靶點(diǎn)腎臟SGLT2成為新的糖尿病治療新靶點(diǎn)新證據(jù)新靶點(diǎn)腎臟SGLT2成為新的糖尿病治療新靶點(diǎn)安達(dá)唐?非胰島素依賴的獨(dú)特機(jī)制安達(dá)唐?持續(xù)降糖、減重、降壓，全因死亡及心血管潛在獲益SGLT-2抑制劑新型降糖藥物安達(dá)唐?：從機(jī)制到臨床多重獲益安達(dá)唐?非胰島素依賴的獨(dú)特機(jī)制安達(dá)唐?持續(xù)降糖、減重、降壓，腎臟葡萄糖重吸收：SGLT2蛋白負(fù)責(zé)90%腎臟葡萄糖的重吸收SGLT-2葡萄糖近端小管其余葡萄糖是由SGLT-1重吸收(10%)葡萄糖過(guò)濾EMWright.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10–18;YJLee,etal.KidneyIntSuppl2007;106:S27–35;CSHummel,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2011;300:C14–21.減少至沒(méi)有葡萄糖排出90%的葡萄糖是由SGLT-2重吸收腎臟葡萄糖重吸收：SGLT2蛋白負(fù)責(zé)90%腎臟葡萄糖SGLT腎臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡中起到了重要作用GerichJE.DiabetMed.2010;27:136-142WrightEMetal.JInternMed.2007;261:32-43.葡萄糖的濾過(guò)

~180g/d葡萄糖的重吸收~180g/d葡萄糖在腎臟的重吸收和再循環(huán)葡萄糖輸入~250g/d:飲食攝入~180g/d葡萄糖生成~70g/d糖異生(肝臟,腎臟)肝糖原分解(肝臟)葡萄糖利用~250g/d:腦~125g/d腎臟~25g/d身體的其他部分~100g/d每日濾過(guò)和重吸收180g葡萄糖體內(nèi)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡：凈余～0g/天腎臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡中起到了重要作用GerichJE.D腎糖閾指血糖逐漸升高時(shí)引起糖尿現(xiàn)象時(shí)的血糖濃度，正常值為

8.88-10.55mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出腎糖閾，腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體飽和導(dǎo)致糖尿1.ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559;2.MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875-88308.3mmol/L13.325排泄閾飽和閾012葡萄糖的過(guò)濾率/

重吸收率/排泄率(mmol/min)3葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值(TmG)開始出現(xiàn)糖尿葡萄糖濾過(guò)率通常與血糖濃度成正比過(guò)濾的葡萄糖沒(méi)有排泄排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾，當(dāng)超過(guò)腎糖閾時(shí)，過(guò)量的葡萄糖從尿中排出腎糖閾指血糖逐漸升高時(shí)引起糖尿現(xiàn)象時(shí)的血糖濃度，正常值為

82型糖尿病患者腎糖閾和TmG（葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值）

均升高DefronzoRA,etal.DiabetesCare.2013;36(10):3169-76.腎糖閾：2型糖尿病患者較健康受試者升高15%葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值（TmG）：2型糖尿病患者較健康受試者顯著升高32%（p<0.001）T2DM患者腎糖閾和TmG均升高腎糖閾葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值2型糖尿病患者尿液T2DM患者TmG

~420TmG~3170100200300400010203050001002003004000102030500血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)腎糖閾值9.5mmol/L腎糖閾值10.9mmol/L健康受試者葡萄糖重吸收率(mg/min)葡萄糖重吸收率(mg/min)2型糖尿病患者腎糖閾和TmG（葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值）

均升高De1.FARXIGAPrescribingInformation2.GerichJE.DiabetMed.2010;27:136-142.安達(dá)唐?抑制SGLT-2，減少腎臟葡萄糖重吸收，

排出多余葡萄糖SGLT-2葡萄糖安達(dá)唐葡萄糖經(jīng)尿液排出，血糖濃度下降，直接緩解葡萄糖毒,不依賴于胰島素的分泌與敏感性，對(duì)難治性2型糖尿病患者

也有療效1.FARXIGAPrescribingInformat安達(dá)唐?可以降低2型糖尿病患者TmG和腎糖閾DefronzoRA,etal.DiabetesCare.2013;36(10):3169-76.安達(dá)唐?治療7天后，2型糖尿病組TmG(葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值)由420mg/min下降至184mg/min,通過(guò)計(jì)算，腎糖閾下降至1.2mmol/L在安達(dá)唐?治療后，糖尿病和健康受試者腎糖閾均顯著降低。此時(shí)計(jì)算的腎糖閾值（由葡萄糖滴定曲線的模型確定）遠(yuǎn)低于最低血漿葡萄糖濃度；

因此，無(wú)法精確確定實(shí)際閾值，此外，計(jì)算的閾值也遠(yuǎn)低于TmG。因此，在安達(dá)唐?治療后，血漿葡萄糖濃度在5.5至8.3mmol/L(100~150mg/dL)之間時(shí)，TmG或腎糖閾雖降低但并不影響血糖。安達(dá)唐治療后TmG

~18401002003004000102030500血糖(mmol/L)理論腎糖閾值1.2mmol/l葡萄糖重吸收率(mg/min)基線時(shí)TmG

~42001002003004000102030500血糖(mmol/L)腎糖閾值10.9mmol/L葡萄糖重吸收率(mg/min)安達(dá)唐?可以降低2型糖尿病患者TmG和腎糖閾Defronzo123胰島素作用噻唑烷二酮類

二甲雙胍胰島素釋放磺脲類GLP-1R激動(dòng)劑*DPP-4抑制劑*胰島素替代胰島素葡萄糖的利用胰島素依賴機(jī)制脂肪組織，肌肉和肝臟胰腺葡萄糖排泄/熱量丟失非胰島素依賴機(jī)制SGLT-2抑制WashburnWN.JMedChem2009;52:1785–94;BaileyCJ.CurrDiabRep2009;9:360–7;SrinivasanBT,etal.PostgradMedJ2008;84:524–31;RajeshR,etal.IntJPharmaSciRes2010;1:139–47.非胰島素依賴性降糖機(jī)制不容忽視，因?yàn)橐葝u素依賴性機(jī)制會(huì)因?yàn)橐葝u素抵抗和β細(xì)胞功能而減弱安達(dá)唐?非胰島素依賴機(jī)制為糖尿病治療提供了新的途徑123胰島素作用胰島素釋放胰島素替代葡萄糖的利用胰島素依賴機(jī)安達(dá)唐?非胰島素依賴的獨(dú)特機(jī)制安達(dá)唐?持續(xù)降糖、減重、降壓，全因死亡及心血管潛在獲益安達(dá)唐?非胰島素依賴的獨(dú)特機(jī)制安達(dá)唐?持續(xù)降糖、減重、降壓，中國(guó)人群注冊(cè)研究顯示：安達(dá)唐?初始單藥治療，與基線相比HbA1c下降達(dá)1.16%LNJi,etal.ClinTher.2014;36(1):84-100.安慰劑(N=105)8.29安達(dá)唐?10mg(N=104)8.26

-0.80*基線平均HbA1c(%)與安慰劑相比的差異(%)-0.36(-0.50,-0.21)-1.16(-1.31,-1.02)*時(shí)間(周)HbA1c的改變(%)0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.401248121620240*與安慰劑組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。數(shù)據(jù)為應(yīng)用協(xié)方差分析的校正后自基線平均變化（95%CI），以治療組為固定效應(yīng)，基線HbA1c為協(xié)變量。PLA：安慰劑中國(guó)人群注冊(cè)研究顯示：安達(dá)唐?初始LNJi,etal.中國(guó)人群注冊(cè)研究：安達(dá)唐?顯著降低2型糖尿病

患者FPG1.9mmol/L和2h-PPG3.2mmol/LLNJi,etal.ClinTher.2014;36(1):84-100.安達(dá)唐?10mg(N=88)安慰劑(N=88)2h-PPG的改變(mg/dL)-57.1,3.2*-54.1*0時(shí)間(周)基線平均FPG(mg/dL)與安慰劑相比的差異(mg/dL,mM)安達(dá)唐?10mg(N=105)安慰劑(N=109)

2.0(-2.9,6.8)-32.9(-37.8,-27.9)*FPG的改變(mg/dL)-40012481216202410-30-20-100-34.8，1.9*166.5161.90*與安慰劑組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，數(shù)據(jù)為應(yīng)用協(xié)方差分析的校正后自基線平均變化（95%CI），以治療組為固定效應(yīng)，基線FPG、2hPPG值為協(xié)變量。

FPG：空腹血糖；2h-PPG：餐后2小時(shí)血糖；PLA：安慰劑中國(guó)人群注冊(cè)研究：安達(dá)唐?顯著降低2型糖尿病

患者FPG中國(guó)人群注冊(cè)研究:安達(dá)唐?單藥

平均減重2.33Kg（3.3%）LNJi,etal.ClinTher.2014;36(1):84-100.-0.23(-0.72,0.26)-2.33(-2.83,-1.83)*調(diào)整后的體重變化(kg)時(shí)間(周)0.50.0-0.5-1.0-1.5-2.5-3.0-3.50124812162024安慰劑(N=110)72.38安達(dá)唐?10mg(N=105)70.39體重基線平均值(kg)與安慰劑相比的差異(kg)-2.10*0安達(dá)唐?未獲得治療肥胖或高血壓的適應(yīng)癥，體重降低和血壓降低是臨床試驗(yàn)的次要終點(diǎn)*與安慰劑組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，數(shù)據(jù)為應(yīng)用協(xié)方差分析的校正后自基線平均變化（95%CI），以治療組為固定效應(yīng)，基線體重為協(xié)變量。PLA：安慰劑中國(guó)人群注冊(cè)研究:安達(dá)唐?單藥

平均減重2.33Kg（3.3在已經(jīng)使用ACEi或ARB+另一種降壓藥基礎(chǔ)上，

加用安達(dá)唐?,收縮壓額外多降4.28mgHg，

β受體阻斷劑亞組降低達(dá)?5.76mmHgLancetDiabetesEndocrinol2015PublishedOnlineNovember24,2015/10.1016/S2213-8587(15)00417-9安達(dá)唐?Vs安慰劑主要終點(diǎn)?4.28mmHg(–6.54,–2.02)219218213205199224221220212205亞組分析：β受體阻斷劑亞組降低達(dá)?5.76mmHg(–10.28,–1.23)安達(dá)唐?組與安慰劑組相比，血壓變化的差異(mmHg)(-6.16，-1.40)(-6.54，-2.02)(-10.28，-1.23)(-9.47，-0.79)總體β受體阻斷劑鈣通道阻斷劑利尿劑安慰劑安達(dá)唐?坐位SBP校正后的均值自基線的變化(mmHg)基線周樣本量,n安慰劑安達(dá)唐?安達(dá)唐?未獲得治療肥胖或高血壓的適應(yīng)癥，中國(guó)注冊(cè)研究中體重降低和血壓降低是臨床試驗(yàn)的次要終點(diǎn)在已經(jīng)使用ACEi或ARB+另一種降壓藥基礎(chǔ)上，

加用安達(dá)唐CVD-REAL研究設(shè)計(jì)MikhailKosiborodetal.2017AmericanCollegeofCardiology1,299,915例2型糖尿病初始治療患者154,523安達(dá)唐?等SGLT-2抑制劑（安達(dá)唐?/卡格列凈/恩格列凈）154,523其它降糖藥（胰島素/DPP-4i/磺脲類/GLP-1RA/二甲雙胍/噻唑烷二酮/其他）排除年齡＜18歲或妊娠糖尿病患者研究目的主要目的：比較起始應(yīng)用SGLT-2抑制劑和其他降糖藥治療的T2DM患者心衰住院風(fēng)險(xiǎn)；次要目的：比較2個(gè)治療組患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，以及心衰住院或全因死亡風(fēng)險(xiǎn)?；仡櫺匝芯?、真實(shí)世界研究CVD-REAL研究設(shè)計(jì)MikhailKosiborod真實(shí)世界研究顯示，使用安達(dá)唐?等SGLT-2抑制劑

治療的T2DM患者中，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低51%HR:0.49(95%CI:0.41,0.58);P<0.001SGLT-2抑制劑更優(yōu)oGLD更優(yōu)HR糖尿病美國(guó)挪威丹麥瑞典英國(guó)總計(jì)事件數(shù)異質(zhì)性P=0.089DVP數(shù)據(jù)庫(kù)中的德國(guó)數(shù)據(jù)不可用，故全因死亡分析不包括德國(guó)的數(shù)據(jù)；CI,置信區(qū)間;HR,風(fēng)險(xiǎn)比;oGLD,其他降糖藥物;SGLT-2i,鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑MikhailKosiborodetal.2017AmericanCollegeofCardiologyCVD-REAL*是首項(xiàng)在大量2型糖尿病患者中，起始應(yīng)用SGLT-2抑制劑和其他降糖藥治療研究CV結(jié)局的大型、多中心、回顧性、觀察性研究。納入的1,299,915例2型糖尿病初治患者經(jīng)傾向得分1:1匹配，分為SGLT-2i治療組（N=154523，安達(dá)唐?/卡格列凈/恩格列凈）和其他降糖藥治療組（N=154523，胰島素/DPP-4i/磺脲類/GLP-1RA/二甲雙胍/噻唑烷二酮/其他），旨在比較2個(gè)治療組心衰住院風(fēng)險(xiǎn)、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)、心衰或全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算所有結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)比和95%CI*①真實(shí)世界研究的結(jié)果不一定能夠確切地反映干預(yù)或治療對(duì)結(jié)局的影響，相關(guān)結(jié)果仍需經(jīng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)；②安達(dá)唐?尚未獲批改善心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的適應(yīng)癥相比其他降糖藥物，使用SGLT-2抑制劑治療的T2DM患者中，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低51%（HR=0.49,p＜0.001）真實(shí)世界研究顯示，使用安達(dá)唐?等SGLT-2抑制劑

治療的中國(guó)人群注冊(cè)數(shù)據(jù)：總體安全性及耐受性良好安慰劑(N=110)達(dá)格列凈5mg

(N=106)達(dá)格列凈10mg(N=110)總體不良事件，n(%)≥1AE68(61.8)63(59.4)64(58.2)AE導(dǎo)致中斷治療1(0.9)3(2.8)3(2.7)≥1SAE2(1.8)5(4.7)4(3.6)特殊關(guān)注的不良事件，n（%）≥1次低血糖事件2(1.5)1(0.8)0(0)生殖感染*0(0)3(2.8)4(3.6)尿路感染*4(3.6)5(4.7)4(3.6)腎功能受損*2(1.8)1(0.9)3(2.7）*基于預(yù)先設(shè)定醫(yī)學(xué)辭典首選術(shù)語(yǔ)AE,不良事件;SAE,嚴(yán)重不良事件2型糖尿病初始單藥治療研究24周數(shù)據(jù):尿路和生殖道感染發(fā)生率非常低，略高于安慰劑LNJi,etal.ClinTher.2014;36(1):84-100.中國(guó)人群注冊(cè)數(shù)據(jù)：總體安全性及耐受性良好安慰劑達(dá)格列凈52017.03.13日達(dá)格列凈（安達(dá)唐?）獲得批準(zhǔn)，

成為第一個(gè)在中國(guó)上市的SGLT2抑制劑2017.03.13日達(dá)格列凈（安達(dá)唐?）獲得批準(zhǔn)，

成為第總結(jié)新證據(jù)新靶點(diǎn)SUNSHINE研究證實(shí)沙格列汀5mg單藥或聯(lián)合二甲雙胍治療24周，可以降低HbA1c達(dá)1.61%SMART研究證實(shí)使用24周，沙格列汀5mg/天降糖療效與阿卡波糖300mg/天相當(dāng)SMART證實(shí)沙格列汀胃腸道不良反應(yīng)顯著低于阿卡波糖，低血糖發(fā)生率相當(dāng)

腎臟是糖尿病血糖管理不可或缺的靶點(diǎn)2型糖尿病狀態(tài)下，腎臟葡萄糖重吸收明顯增加，加重糖尿病的高血糖狀態(tài)SGLT-2抑制劑抑制安達(dá)唐?腎臟葡萄糖重吸收，排出多余葡萄糖，改善糖代謝同時(shí)具有減重、降壓等多重臨床獲益總結(jié)新證據(jù)新靶點(diǎn)SUNSHINE研究證實(shí)沙格列汀5mg單藥或謝謝謝謝糖尿病治療新進(jìn)展－從治療需求到臨床證據(jù)

審批號(hào)460237,022，有效期至2018年4月僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考審批號(hào)460237,022，有效期至2018年4月a：診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血漿血糖≥130mg/dl或（和）餐后2h血糖≥200mg/dl或（和）OGTT曲線上3點(diǎn)超過(guò)診斷標(biāo)準(zhǔn)[0′125，30′190，60′180，120′140，180′125（mg/dl），其中0′、30′、60′、120′、180′為時(shí)間點(diǎn)（分），30′或60′為1點(diǎn)；血糖測(cè)定為鄰甲苯胺法，葡萄糖為100g]；b：糖尿病前期，包括IFG、IGT、或二者兼而有之（IFG/IGT）*城市患病率調(diào)查年份(診斷標(biāo)準(zhǔn))1980a(蘭州標(biāo)準(zhǔn))1986(WHO1985)1994(WHO1985)2002(WHO1999)2007-2008b(WHO1999)2010(ADA2010)調(diào)查人數(shù)30萬(wàn)10萬(wàn)21萬(wàn)10萬(wàn)4.6萬(wàn)9.8658萬(wàn)年齡(歲)全人群25-6425-64≥18≥20≥18篩查方法尿糖+饅頭餐2hPG篩選高危人群饅頭餐2hPG篩選高危人群饅頭餐2hPG篩選高危人群FPG篩選高危人群OGTT一步法HbA1c,FPG,2hPPG患病率(%)中國(guó)糖尿病患病率已達(dá)11.6%

超過(guò)世界平均水平a：診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血漿血糖≥130mg/dl或（和）餐后2h糖尿病+血脂紊亂+高血壓糖尿病并發(fā)癥比例（%）神經(jīng)病變眼病變腎臟病變腦血管病變心血管病變BMI≥24kg/m2單純糖尿病糖尿病+血脂紊亂糖尿病+高血壓(n=7103)(n=7662)(n=3117)(n=7572)中國(guó)3B研究：72%糖尿病患者合并高血壓或血脂紊亂相比單純糖尿病患者，合并高血壓和血脂紊亂的糖尿病患者心血管疾病患病比例更高JiL,etal.AmJMed.2013,126(10):925.e11-22.中國(guó)T2DM患者常合并多重危險(xiǎn)因素

糖尿病糖尿病并發(fā)癥比例（%）神經(jīng)病變眼病變腎臟病變腦血管1.Jietal.BMCPublicHealth2013,13:602-609.2.Jietal.AmJMed.2013;126(10):925.e11-22單純T2DM：28%T2DＭ+高血壓：30%T2DM+脂代謝紊亂：12%T2DM+高血壓+脂代謝紊亂：

30%血糖、血脂、血壓綜合達(dá)標(biāo)血糖達(dá)標(biāo)HbA1c<7%血壓達(dá)標(biāo)<130/80mmHg血脂達(dá)標(biāo)(TC<4.5mmol/L)

60%的2型糖尿病患者合并高血壓和（或）脂代謝紊亂；

58%的2型糖尿病患者合并超重/肥胖（BMI≧24kg/m2）；

血糖、血壓、血脂同時(shí)達(dá)標(biāo)的患者比例僅為5.6%。3B研究是一項(xiàng)多中心、觀察性、橫斷面研究，全國(guó)6個(gè)地區(qū)606家醫(yī)院參加，共納入25,817例2型糖尿病患者，旨在了解患者血糖、血壓、血脂控制情況及治療模式。中國(guó)2型糖尿病患者合并多種代謝紊亂且整體控制率堪憂1.Jietal.BMCPublicHealth1.DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3(Suppl1):S24-40;2.NathanDM,etal.Diabetologia.2009;52:17-30;3.InzucchiSE.JAMA2002;287(3):360-372;

4.

TzoulakiIetal.BMJ.2009;339；

5.SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011;32:1900-1908;

6.

NissenSEetal.NEnglJMed.2007;356:2457-2471;延緩腸道吸收葡萄糖磺脲類格列奈類α-糖苷酶抑制劑二甲雙胍促進(jìn)胰島素分泌治療2型糖尿病的主流方案及未滿足需求（胃腸道反應(yīng)1）（胃腸道反應(yīng)1）（低血糖1,3，體重增加2,3，心血管風(fēng)險(xiǎn)4,5）噻唑烷二酮改善胰島素抵抗（體重增加1,3，心血管風(fēng)險(xiǎn)2,6）減少肝糖原分解改善胰島素抵抗（體重增加2，低血糖2）模擬生理性胰島素分泌胰島素DPP4抑制劑（體重中性）促進(jìn)胰島素分泌GLP-1受體激動(dòng)劑（體重降低）促進(jìn)胰島素分泌1.DeFronzoRA.BrJDiabetesV高血糖胰島β細(xì)胞胰島α細(xì)胞二甲雙胍

噻唑烷二酮類藥物抑制葡萄糖的生成AGI延緩碳水化合物吸收腸促胰島素DPP-4抑制劑↑胰島素分泌↓胰高血糖素分泌磺脲類藥物刺激胰島素分泌二甲雙胍

噻唑烷二酮類藥物↑葡萄糖代謝GLP-1RA促進(jìn)飽感、降低食欲二甲雙胍

↑外周組織葡萄糖處置糖尿病發(fā)病‘八重奏’-腸促胰素及腎臟成為新型治療靶點(diǎn)DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.SGLT2抑制劑：排出多余糖分高血糖胰島β細(xì)胞胰島α細(xì)胞二甲雙胍

噻唑烷二酮類藥物AGI腸DPP4抑制劑新證據(jù)新靶點(diǎn)新證據(jù)DPP4抑制劑新證據(jù)新靶點(diǎn)新證據(jù)DPP-4抑制劑中國(guó)研究再添新證研究

研究再添新證12DPP-4抑制劑中國(guó)研究再添新證SUNSHINE研究：在大規(guī)模的人群中探索沙格列汀對(duì)中國(guó)患者的療效和安全性*患者要求退出,使用研究禁止用藥,不良事件，方案依從性差，失訪等

入組，N=1423接受研究藥物治療（安全性分析集）：沙格列汀5mg，n=1361

退出研究*n=181進(jìn)入符合方案分析集（PP，主要終點(diǎn)分析集）

n=

1210

沙格列汀5mg平均暴露期間:23.0周篩選,N=2163完成24周治療

n=1180研究目的：在單用飲食運(yùn)動(dòng)，或者穩(wěn)定二甲雙胍劑量治療血糖控制不佳的中國(guó)2型糖尿病患者中,

評(píng)估沙格列汀5mg每天一次治療的療效和安全性WeiqiongGU,etal.JDiabetes.

2016,809-815.研究流程主要研究終點(diǎn)HbA1c自基線至24周的變化次要研究終點(diǎn)在24周達(dá)到HbA1c<7%的患者比例FPG自基線至24周的變化2hPPG自基線至24周的變化安全性終點(diǎn)：不良事件(AEs)、

低血糖等其他探索性終點(diǎn)不同亞組人群的療效和安全性分析SUNSHINE研究：在大規(guī)模的人群中探索沙格列汀對(duì)*患者主要研究終點(diǎn)：

沙格列汀顯著降低24周HbA1c達(dá)1.61%N

1210

1188

1150

1102HbA1c均值變化，%

-1.19

-1.59

-1.6195%可信區(qū)間

(-1.255,-1.127)

(-1.671,-1.517)

(-1.693,-1.534)

-1.61%95%CI(-1.693,-1.534)PP，符合方案分析集DAO，基于觀察值的分析

WeiqiongGU,etal.JDiabetes.

2016,809-815.主要研究終點(diǎn)：

沙格列汀顯著降低24周HbA1c達(dá)1.61%次要研究終點(diǎn)：沙格列汀24周時(shí)血糖達(dá)標(biāo)率為44.1%PP，符合方案分析集DAO，基于觀察值的分析

WeiqiongGU,etal.JDiabetes.

2016,809-815.次要研究終點(diǎn)：沙格列汀24周時(shí)血糖達(dá)標(biāo)率為44.1%PP，符次要研究終點(diǎn)：FPG及PPG均有顯著降低PP，符合方案分析集；DAO，基于觀察值的分析

患者空腹及餐后血糖變化,PP(DAO)WeiqiongGU,etal.JDiabetes.

2016,809-815.次要研究終點(diǎn)：FPG及PPG均有顯著降低PP，符合方案分析集探索性研究終點(diǎn)：基線HbA1c越高，沙格列汀療效越好基線HbA1c越高，沙格列汀降糖療效越好PP(DAO)

PP，符合方案分析集DAO，基于觀察值的分析

WeiqiongGU,etal.JDiabetes.

2016,809-815.探索性研究終點(diǎn)：基線HbA1c越高，沙格列汀療效越好基線HbDPP-4抑制劑中國(guó)研究再添新證-SMART研究研究

研究再添新證12DPP-4抑制劑中國(guó)研究再添新證-SMART研究研究證實(shí)：沙格列汀5mg/天降糖療效優(yōu)于

150mg/天阿卡波糖呂春鳳等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、對(duì)照研究，納入中國(guó)新診斷2型糖尿病患者180例（均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達(dá)標(biāo))，隨機(jī)接受沙格列汀(5mgqd，n=90)或阿卡波糖(50mg

tid，n=90)治療，隨訪12周MET：二甲雙胍HbA1c自基線的變化(%)基線HbA1c(%)7.837.81P＜0.05基線與治療12周后HbA1c情況(%)P＜0.05HbA1c達(dá)標(biāo)率(%)HbA1c達(dá)標(biāo)率情況(%)2hPPG自基線的變化(mmol/L)P＜0.05基線(mmol/L)11.411.4基線與治療12周后2hPPG情況研究證實(shí)：沙格列汀5mg/天降糖療效優(yōu)于

150mg/天阿卡現(xiàn)有研究證實(shí)--沙格列汀5mg/天降糖療效優(yōu)于150mg/天阿卡波糖沙格列汀5mg/天與300mg/天阿卡波糖相比的療效如何呢？現(xiàn)有研究證實(shí)沙格列汀5mg/天與300mg/天阿卡波糖相比的SMART研究：與二甲雙胍聯(lián)合時(shí)，沙格列汀5mg對(duì)比

阿卡波糖300mg在中國(guó)人群中療效和安全性研究篩選期<2周導(dǎo)入期4周開放性治療期24周生活方式調(diào)整沙格列汀5mgQD+二甲雙胍阿卡波糖50mgTID，聯(lián)用7天，隨后遞增至100mgTID+二甲雙胍隨機(jī)分組治療結(jié)束研究周-5-4≤5天0141224電話訪視訪視1訪視2訪視3訪視4訪視5訪視6訪視7訪視8研究的主要終點(diǎn)：24周治療后HbA1c自基線的變化研究的次要終點(diǎn)：出現(xiàn)任何胃腸道AEs的受試者比例達(dá)到HbA1c<7.0%且無(wú)GIAEs的受試者比例第24周時(shí)空腹血糖(FPG)自基線的變化第24周時(shí)2小時(shí)餐后血糖自基線的變化血糖達(dá)標(biāo)(HbA1c<7.0%)的受試者比例第24周時(shí)β細(xì)胞功能自基線的變化(HOMA-β)第24周時(shí)體重自基線的變化SMART研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)化、平行組、開放性、活性對(duì)照的IV期臨床研究，研究周期為24周該研究共納入488例T2DM患者，旨在評(píng)估二甲雙胍單藥治療控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者接受沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療與阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍相比的療效、安全性和耐受性JinDuetc.2016ADAPoster1122PSMART研究：與二甲雙胍聯(lián)合時(shí)，沙格列汀5mg對(duì)比

阿卡波研究主要終點(diǎn):沙格列汀5mg/天降低HbA1c療效：12周時(shí)優(yōu)于阿卡波糖300mg/天，24周時(shí)等效于阿卡波糖300mg/天HbA1c自基線隨時(shí)間的變化值(mmol/L)24周時(shí)治療結(jié)果顯示：沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療組降低HbA1c，非劣于阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍治療組（-0.82±0.06%Vs-0.78±0.06%，p=0.6236）JinDuetc.2016ADAPoster1122P*****P=0.0355*P=0.6236沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍研究主要終點(diǎn):沙格列汀5mg/天降低HbA1c療效：HbA次要終點(diǎn):沙格列汀5mg/天降低FPG療效，12周時(shí)優(yōu)于阿卡波糖300mg/天，24周時(shí)等效于阿卡波糖300mg/天24周時(shí)治療結(jié)果顯示：沙格列汀組與阿卡波糖組降低FPG無(wú)顯著差異（-0.99mmol/lVs-1.01mmol/l,p=0.8915）FPG自基線隨時(shí)間的變化值（mmol/l）JinDuetc.2016ADAPoster1122P*****P=0.0086*P=0.8915沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍周次要終點(diǎn):沙格列汀5mg/天降低FPG療效，12周時(shí)優(yōu)于22h-PPG自基線隨時(shí)間的變化(mmol/L)次要終點(diǎn):沙格列汀5mg/天降低2hPPG療效與阿卡波糖300mg/天相比無(wú)顯著差異24周時(shí)治療結(jié)果顯示：沙格列汀組與阿卡波糖組降低2hPPG無(wú)顯著差異（-0.77±0.176mmol/lVs-1.07±0.174mmol/l,p=0.2248）JinDuetc.2016ADAPoster1122P基線24周沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍2h-PPG自基線隨時(shí)間的變化(mmol/L)次要終點(diǎn):沙沙格列汀胃腸道不良反應(yīng)顯著低于阿卡波糖，低血糖發(fā)生率兩組相當(dāng)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率(%)P<0.0001*無(wú)嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生JinDuetc.2016ADAPoster1122P沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍低血糖發(fā)生率*(%)沙格列汀+二甲雙胍沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍發(fā)生例數(shù)/總患者例數(shù)(N)13/（238）60/（243）發(fā)生例數(shù)/總患者例數(shù)(N)3/（241）4/（244）沙格列汀胃腸道不良反應(yīng)顯著低于阿卡波糖，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率新證據(jù)新靶點(diǎn)腎臟SGLT2成為新的糖尿病治療新靶點(diǎn)新證據(jù)新靶點(diǎn)腎臟SGLT2成為新的糖尿病治療新靶點(diǎn)安達(dá)唐?非胰島素依賴的獨(dú)特機(jī)制安達(dá)唐?持續(xù)降糖、減重、降壓，全因死亡及心血管潛在獲益SGLT-2抑制劑新型降糖藥物安達(dá)唐?：從機(jī)制到臨床多重獲益安達(dá)唐?非胰島素依賴的獨(dú)特機(jī)制安達(dá)唐?持續(xù)降糖、減重、降壓，腎臟葡萄糖重吸收：SGLT2蛋白負(fù)責(zé)90%腎臟葡萄糖的重吸收SGLT-2葡萄糖近端小管其余葡萄糖是由SGLT-1重吸收(10%)葡萄糖過(guò)濾EMWright.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10–18;YJLee,etal.KidneyIntSuppl2007;106:S27–35;CSHummel,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2011;300:C14–21.減少至沒(méi)有葡萄糖排出90%的葡萄糖是由SGLT-2重吸收腎臟葡萄糖重吸收：SGLT2蛋白負(fù)責(zé)90%腎臟葡萄糖SGLT腎臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡中起到了重要作用GerichJE.DiabetMed.2010;27:136-142WrightEMetal.JInternMed.2007;261:32-43.葡萄糖的濾過(guò)

~180g/d葡萄糖的重吸收~180g/d葡萄糖在腎臟的重吸收和再循環(huán)葡萄糖輸入~250g/d:飲食攝入~180g/d葡萄糖生成~70g/d糖異生(肝臟,腎臟)肝糖原分解(肝臟)葡萄糖利用~250g/d:腦~125g/d腎臟~25g/d身體的其他部分~100g/d每日濾過(guò)和重吸收180g葡萄糖體內(nèi)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡：凈余～0g/天腎臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡中起到了重要作用GerichJE.D腎糖閾指血糖逐漸升高時(shí)引起糖尿現(xiàn)象時(shí)的血糖濃度，正常值為

8.88-10.55mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出腎糖閾，腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體飽和導(dǎo)致糖尿1.ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559;2.MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875-88308.3mmol/L13.325排泄閾飽和閾012葡萄糖的過(guò)濾率/

重吸收率/排泄率(mmol/min)3葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值(TmG)開始出現(xiàn)糖尿葡萄糖濾過(guò)率通常與血糖濃度成正比過(guò)濾的葡萄糖沒(méi)有排泄排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾，當(dāng)超過(guò)腎糖閾時(shí)，過(guò)量的葡萄糖從尿中排出腎糖閾指血糖逐漸升高時(shí)引起糖尿現(xiàn)象時(shí)的血糖濃度，正常值為

82型糖尿病患者腎糖閾和TmG（葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值）

均升高DefronzoRA,etal.DiabetesCare.2013;36(10):3169-76.腎糖閾：2型糖尿病患者較健康受試者升高15%葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值（TmG）：2型糖尿病患者較健康受試者顯著升高32%（p<0.001）T2DM患者腎糖閾和TmG均升高腎糖閾葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值2型糖尿病患者尿液T2DM患者TmG

~420TmG~3170100200300400010203050001002003004000102030500血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)腎糖閾值9.5mmol/L腎糖閾值10.9mmol/L健康受試者葡萄糖重吸收率(mg/min)葡萄糖重吸收率(mg/min)2型糖尿病患者腎糖閾和TmG（葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值）

均升高De1.FARXIGAPrescribingInformation2.GerichJE.DiabetMed.2010;27:136-142.安達(dá)唐?抑制SGLT-2，減少腎臟葡萄糖重吸收，

排出多余葡萄糖SGLT-2葡萄糖安達(dá)唐葡萄糖經(jīng)尿液排出，血糖濃度下降，直接緩解葡萄糖毒,不依賴于胰島素的分泌與敏感性，對(duì)難治性2型糖尿病患者

也有療效1.FARXIGAPrescribingInformat安達(dá)唐?可以降低2型糖尿病患者TmG和腎糖閾DefronzoRA,etal.DiabetesCare.2013;36(10):3169-76.安達(dá)唐?治療7天后，2型糖尿病組TmG(葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值)由420mg/min下降至184mg/min,通過(guò)計(jì)算，腎糖閾下降至1.2mmol/L在安達(dá)唐?治療后，糖尿病和健康受試者腎糖閾均顯著降低。此時(shí)計(jì)算的腎糖閾值（由葡萄糖滴定曲線的模型確定）遠(yuǎn)低于最低血漿葡萄糖濃度；

因此，無(wú)法精確確定實(shí)際閾值，此外，計(jì)算的閾值也遠(yuǎn)低于TmG。因此，在安達(dá)唐?治療后，血漿葡萄糖濃度在5.5至8.3mmol/L(100~150mg/dL)之間時(shí)，TmG或腎糖閾雖降低但并不影響血糖。安達(dá)唐治療后TmG

~18401002003004000102030500血糖(mmol/L)理論腎糖閾值1.2mmol/l葡萄糖重吸收率(mg/min)基線時(shí)TmG

~42001002003004000102030500血糖(mmol/L)腎糖閾值10.9mmol/L葡萄糖重吸收率(mg/min)安達(dá)唐?可以降低2型糖尿病患者TmG和腎糖閾Defronzo123胰島素作用噻唑烷二酮類

二甲雙胍胰島素釋放磺脲類GLP-1R激動(dòng)劑*DPP-4抑制劑*胰島素替代胰島素葡萄糖的利用胰島素依賴機(jī)制脂肪組織，肌肉和肝臟胰腺葡萄糖排泄/熱量丟失非胰島素依賴機(jī)制SGLT-2抑制WashburnWN.JMedChem2009;52:1785–94;BaileyCJ.CurrDiabRep2009;9:360–7;SrinivasanBT,etal.PostgradMedJ2008;84:524–31;RajeshR,etal.IntJPharmaSciRes2010;1:139–47.非胰島素依賴性降糖機(jī)制不容忽視，因?yàn)橐葝u素依賴性機(jī)制會(huì)因?yàn)橐葝u素抵抗和β細(xì)胞功能而減弱安達(dá)唐?非胰島素依賴機(jī)制為糖尿病治療提供了新的途徑123胰島素作用胰島素釋放胰島素替代葡萄糖的利用胰島素依賴機(jī)安達(dá)唐?非胰島素依賴的獨(dú)特機(jī)制安達(dá)唐?持續(xù)降糖、減重、降壓，全因死亡及心血管潛在獲益安達(dá)唐?非胰島素依賴的獨(dú)特機(jī)制安達(dá)唐?持續(xù)降糖、減重、降壓，中國(guó)人群注冊(cè)研究顯示：安達(dá)唐?初始單藥治療，與基線相比HbA1c下降達(dá)1.16%LNJi,etal.ClinTher.2014;36(1):84-100.安慰劑(N=105)8.29安達(dá)唐?10mg(N=104)8.26

-0.80*基線平均HbA1c(%)與安慰劑相比的差異(%)-0.36(-0.50,-0.21)-1.16(-1.31,-1.02)*時(shí)間(周)HbA1c的改變(%)0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.401248121620240*與安慰劑組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。數(shù)據(jù)為應(yīng)用協(xié)方差分析的校正后自基線平均變化（95%CI），以治療組為固定效應(yīng)，基線HbA1c為協(xié)變量。PLA：安慰劑中國(guó)人群注冊(cè)研究顯示：安達(dá)唐?初始LNJi,etal.中國(guó)人群注冊(cè)研究：安達(dá)唐?顯著降低2型糖尿病

患者FPG1.9mmol/L和2h-PPG3.2mmol/LLNJi,etal.ClinTher.2014;36(1):84-100.安達(dá)唐?10mg(N=88)安慰劑(N=88)2h-PPG的改變(mg/dL)-57.1,3.2*-54.1*0時(shí)間(周)基線平均FPG(mg/dL)與安慰劑相比的差異(mg/dL,mM)安達(dá)唐?10mg(N=105)安慰劑(N=109)

2.0(-2.9,6.8)-32.9(-37.8,-27.9)*FPG的改變(mg/dL)-40012481216202410-30-20-100-34.8，1.9*166.5161.90*與安慰劑組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，數(shù)據(jù)為應(yīng)用協(xié)方差分析的校正后自基線平均變化（95%CI），以治療組為固定效應(yīng)，基線FPG、2hPPG值為協(xié)變量。

FPG：空腹血糖；2h-PPG：餐后2小時(shí)血糖；PLA：安慰劑中國(guó)人群注冊(cè)研究：安達(dá)唐?顯著降低2型糖尿病

患者FPG中國(guó)人群注冊(cè)研究:安達(dá)唐?單藥

平均減重2.33Kg（3.3%）LNJi,etal.ClinTher.2014;36(1):84-100.-0.23(-0.72,0.26)-2.33(-2.83,-1.83)*調(diào)整后的體重變化(kg)時(shí)間(周)0.50.0-0.5-1.0-1.5-2.5-3.0-3.50124812162024安慰劑(N=110)72.38安達(dá)唐?10mg(N=105)70.39體重基線平均值(kg)與安慰劑相比的差異(kg)-2.10*0安達(dá)唐?未獲得治療肥胖或高血壓的適應(yīng)癥，體重降低和血壓降低是臨床試驗(yàn)的次要終點(diǎn)*與安慰劑組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，數(shù)據(jù)為應(yīng)用協(xié)方差分析的校