預(yù)防出生缺陷專家共識(shí)-0621課件

背景出生缺陷已成為一個(gè)全球性的重要人口健康問題。2006年1月世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告指出每33名嬰兒中就有1名先天性異常，每年導(dǎo)致320萬名兒童罹患與出生缺陷有關(guān)的殘疾1。2012年我國衛(wèi)生部發(fā)布的《中國出生缺陷防治報(bào)告》顯示，我國出生缺陷發(fā)生率約為5.6%左右，由于人口基數(shù)大，每年新增出生缺陷約902。隨著二胎政策的全面放開，年度新生兒數(shù)量以及高齡產(chǎn)婦將有所增加，出生缺陷問題應(yīng)給予重點(diǎn)關(guān)注3?5。我國政府于2009-2011年在全國農(nóng)村地區(qū)實(shí)施增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷項(xiàng)目，有2356萬名農(nóng)村育齡婦女免費(fèi)服用了葉酸，使神經(jīng)管缺陷發(fā)生率明顯下降。2011年全國神經(jīng)管缺陷發(fā)生率為4.5/200062.3%，其中農(nóng)村下降幅度達(dá)到72.7%2。隨著診斷技術(shù)不斷提高，先天性心臟病等除神經(jīng)管畸形外的出生缺陷的發(fā)現(xiàn)率上升，其中圍產(chǎn)期監(jiān)測的先天性心臟病發(fā)生由200011.40/201140.95/萬2。我國的出生缺陷防治工作仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

2016年由中國醫(yī)師協(xié)會(huì)主辦在全國14個(gè)一、二線城市的7283名備孕女性中開展的一項(xiàng)調(diào)研顯示，備孕女性對出生缺陷及其影響因素的總體知曉率雖然較高，但多數(shù)女性接受相關(guān)知識(shí)缺乏主動(dòng)性，其獲取出生缺陷預(yù)防知識(shí)的渠道更偏向于新興媒體或親朋好友處，不夠系統(tǒng)和全面，在其他數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的城其知識(shí)的科學(xué)性也有待商榷市或農(nóng)村，女性對預(yù)防出生缺陷相關(guān)知識(shí)的知曉率更低6?9。為幫助醫(yī)務(wù)人員更好地向備孕及孕期女性普及出生缺陷預(yù)防相關(guān)知識(shí)，開展出生缺陷預(yù)防措施，由中國醫(yī)師協(xié)會(huì)牽頭，在廣泛征求國內(nèi)專家意見和建議的基礎(chǔ)上，參考國際指南，結(jié)合國內(nèi)外大量臨床數(shù)據(jù)及中國國情，最終達(dá)成《預(yù)防多種出生缺陷專家共識(shí)》(后稱“本共識(shí)”)。本共識(shí)編寫小組制訂了文獻(xiàn)檢索策略，系統(tǒng)檢索了近30年多種干預(yù)措施與出生缺陷發(fā)生率相關(guān)的國內(nèi)外文獻(xiàn)，并參照國際和國內(nèi)的相關(guān)指南以及國內(nèi)的實(shí)際情況，加拿大預(yù)防性醫(yī)療保健工作組分類標(biāo)準(zhǔn)對證據(jù)水平和推薦意見進(jìn)行評級(jí)和推薦10。背景一、預(yù)防出生缺陷，一級(jí)預(yù)防是根本世界衛(wèi)生組織(WHO)針對出生缺陷提出“三級(jí)預(yù)防”的干預(yù)措施，其中以一級(jí)預(yù)防為最積極有效、經(jīng)濟(jì)安全的方式，也是降低出生缺陷發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)11。2010年第六十三屆世界衛(wèi)生大會(huì)上，WHO針對孕產(chǎn)婦及兒童衛(wèi)生服務(wù)提出了預(yù)防和治療出生缺陷的干預(yù)措施12。出生缺陷的影響因素復(fù)雜,目前臨床認(rèn)為主要包括遺傳因素、環(huán)境因素(包括物理、化學(xué)、母體營養(yǎng)、疾病、生活習(xí)慣等)，及其綜合作用13?19。根據(jù)以上因素的可控程度，可分為難控/不可控性因素和可控性因素20。難控性因素：包括遺傳因素、物理因素（如：噪聲、X射線、超聲波、微波、太陽黑子、無線電波、電視、雷達(dá)探測、手機(jī)、電腦等電磁幅射）、整體次生環(huán)境的污染（城市建筑、工業(yè)污染等）、微生物感染（如胚胎細(xì)胞對風(fēng)疹病毒呈選擇性易感）等客觀外在因素?；蛲蛔儗儆诓豢煽匦砸蛩亍Ｓ捎诖祟愐蛩仉y以改變及避免，其針對性的一級(jí)預(yù)防困難較大，目前主要通過孕期篩查和產(chǎn)前診斷盡量早發(fā)現(xiàn)胎兒缺陷，以便盡早干預(yù)21?22?？煽匦砸蛩兀喊ㄔ衅跔I養(yǎng)狀況、慢性疾病、致畸藥物、生活習(xí)慣、職業(yè)等。此類因素是進(jìn)行一級(jí)預(yù)防開展針對性干預(yù)的重點(diǎn)，其中，孕期營養(yǎng)狀況的可干預(yù)性最強(qiáng)，國內(nèi)外政府和臨床均積極探索，制定了適合本國的營養(yǎng)干預(yù)措施。加強(qiáng)營養(yǎng)干預(yù)，預(yù)防多種出生缺陷

大量臨床研究證實(shí)23?36，孕期缺乏營養(yǎng)素與胎兒出生缺陷密切相關(guān)，如葉酸的缺乏可以導(dǎo)致多系統(tǒng)的畸形，如神經(jīng)管缺陷、先心、唇腭裂等。雖然多元營養(yǎng)對于胎兒出生缺陷影響深遠(yuǎn)，但我國孕前期及孕期女性營養(yǎng)攝入情況不容樂觀37?42。中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)婦幼營養(yǎng)第七次全國學(xué)術(shù)會(huì)議上公布的2009年我國八省(市)孕婦營養(yǎng)與健康狀況結(jié)果顯示，城市和農(nóng)村孕婦存在蛋白質(zhì)、維生素A、鈣、鐵等攝入量未達(dá)到推薦攝入量的問題（蛋白質(zhì)攝入量僅為推薦量的76.3%-92.7%，維生素A為64.3%，鈣為38.8%，鐵為72.1%-87.1%）37,43。隨著我國婦幼保健工作的發(fā)展和營養(yǎng)知識(shí)的宣傳教育，女性懷孕期間葉酸補(bǔ)充率顯著升高，從2002年的20.5％44增加到2009年的49.9％37，(P<0．01)，但鐵以及維生素的補(bǔ)充比例均不足20%，微量營養(yǎng)素不足和缺乏依然比較嚴(yán)重37?！吨袊用駹I養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2015）》38

也顯示，我國居民維生素A、D、鈣、鐵等多元營養(yǎng)素?cái)z入量仍然不足，仍有17.2%的孕婦患有貧血。因此，積極開展切實(shí)有效的營養(yǎng)干預(yù)措施至關(guān)重要。二、預(yù)防出生缺陷相關(guān)干預(yù)措施的探索2.1營養(yǎng)強(qiáng)化食品2016年中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)制定了《備孕婦女膳食指南》45，推薦多吃含鐵豐富的食物，選用碘鹽，至少孕前3個(gè)月開始補(bǔ)充葉酸等，提倡飲食與營養(yǎng)補(bǔ)充劑雙管齊下，以改善備孕婦女營養(yǎng)狀況。自1997年起，美國和加拿大等國家陸續(xù)實(shí)行面粉中強(qiáng)化葉酸政策46,47。2005年有研究者分析了美國國家出生缺陷，預(yù)防網(wǎng)公布的數(shù)據(jù)并與強(qiáng)化前相比，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化后NTDs的患病率顯著下降：其中脊柱裂下降了30％-36％，無腦畸形下降了16％-17％48。我國應(yīng)用營養(yǎng)強(qiáng)化食品面臨諸多困難，如：南北方飲食差異大，我國市場上的強(qiáng)化面粉產(chǎn)品尚未形成規(guī)模，所占比重不高49,而強(qiáng)化大米更處于起步階段50。與此同時(shí)保證育齡女性攝入足量營養(yǎng)的同時(shí)如何保護(hù)其他人群不超過安全劑量也是個(gè)問題49,50。2.2含葉酸的營養(yǎng)補(bǔ)充劑自2009年開展的全國性葉酸增補(bǔ)項(xiàng)目使我國神經(jīng)管缺陷發(fā)生率大幅度下降2，為進(jìn)一步改善我國育齡女性多種微量元素缺乏狀況，結(jié)合我國、美國、加拿大、歐盟等地孕期和出生缺陷相關(guān)指南10,25,45,51?60，本共識(shí)提出了關(guān)于備孕及孕期女性補(bǔ)充葉酸或含葉酸多元營養(yǎng)素預(yù)防多種出生缺陷的具體推薦和建議。2.2.1預(yù)防神經(jīng)管缺陷（Neural

Tube

Defects，NTD）女性在備孕期補(bǔ)充葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素能夠有效預(yù)防NTD61?85。6項(xiàng)meta分析61,72,74,75,81,82顯示，圍孕期補(bǔ)充葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素可顯著降低NTD風(fēng)險(xiǎn)（OR0.31~0.67）。1991年MRC

Vitamin

Study

Research

Group62開展的一項(xiàng)RCT研究顯示，孕前開始補(bǔ)充葉酸可有效預(yù)防NTD，葉酸組NTD風(fēng)險(xiǎn)降低72%。這一結(jié)果在后續(xù)開展的諸多RCT和病例對照研究中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證

63-71,73,76-80,83-85。二、預(yù)防出生缺陷相關(guān)干預(yù)措施的探索圖1.NTD風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)判斷標(biāo)準(zhǔn)及推薦建議本共識(shí)建議：育齡女性在備孕（孕前3個(gè)月）及孕早期攝入富含葉酸的飲食的同時(shí)應(yīng)補(bǔ)充含葉酸的多元營養(yǎng)素，使孕婦紅細(xì)胞葉酸水平達(dá)到足夠預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷的水平（≥906

nmol/L），同時(shí)預(yù)防葉酸相關(guān)出生缺陷。(I-A)葉酸與VB12具有協(xié)同作用，推薦每日補(bǔ)充葉酸的同時(shí)補(bǔ)充2.9μg的VB1243。(II-2A)。醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)向進(jìn)行醫(yī)療隨訪或體檢訪視的育齡女性普及含葉酸多元營養(yǎng)素的益處，無論其是否在計(jì)劃懷孕。(III-A）；根據(jù)育齡女性NTD風(fēng)險(xiǎn)高低給予不同的含葉酸多元營養(yǎng)素補(bǔ)充方案54：*男性伴侶的相關(guān)個(gè)人史和家族史也需要納入考慮54**出處來源于衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)《增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷項(xiàng)目管理方案》的通知注：I-A，根據(jù)加拿大證據(jù)水平和推薦等級(jí)劃分，即存在優(yōu)良的證據(jù)支持該推薦，基于至少一項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對照試驗(yàn)。II-2A，即存在優(yōu)良的證據(jù)支持該推薦，基于設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列或病例對照研究（前瞻性或回顧性），以多中心或多研究組進(jìn)行的研究優(yōu)先。III-A，來自臨床經(jīng)驗(yàn)、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會(huì)報(bào)告的意見關(guān)于證據(jù)水平和推薦等級(jí)具體內(nèi)容可詳見加拿大2015指南54二、預(yù)防出生缺陷相關(guān)干預(yù)措施的探索2.2.2其他出生缺陷關(guān)于其他出生缺陷，臨床研究較廣泛的是葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素降低先心病和唇腭裂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用。與NTD相比，有研究報(bào)道孕期補(bǔ)充葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素對先心病有預(yù)防作用，但結(jié)論尚不統(tǒng)一61,75,7980,81,86-91Goh等61開展的一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，孕期補(bǔ)充葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素可顯著降低先心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR值分別為0.78和0.61）。近期的6項(xiàng)RCT病例對照研究79,86-91結(jié)果同樣支持這一結(jié)果（OR0.27~0.82）。但De-RegilLM等75開展的一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示，孕期補(bǔ)充葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素對先天性心臟病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均無顯著影響。臨床研究中對孕期補(bǔ)充葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素對唇腭裂的預(yù)防作用同樣存在爭議61,75,85,88,92-103

3項(xiàng)meta分析61,96,97結(jié)果顯示，孕期補(bǔ)充葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素可顯著降低唇腭裂尤其是唇裂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR0.42~0.88）。多項(xiàng)RCT和病例對照研究85,92-95,99,101的結(jié)果也支持這一結(jié)論。但De-RegilLM等75

的系統(tǒng)綜述及4項(xiàng)病例，對照研究88,98,100,103

顯示補(bǔ)充葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素對唇腭裂并無顯著預(yù)防作用。Rozendaal等102的一項(xiàng)病例對照研究顯示，補(bǔ)充葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素可增加唇腭裂風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床關(guān)于唐氏綜合征、多/并指(趾)、肢體短縮等其他出生缺陷的研究相對較少，證據(jù)不充分，且結(jié)論存在爭議61,64,75,79,88,104，需要臨床醫(yī)生更多關(guān)注，并積極開展高質(zhì)量的研究。本共識(shí)建議：對于各種風(fēng)險(xiǎn)人群，補(bǔ)充葉酸或含葉酸的多元營養(yǎng)素均可有效預(yù)防NTD，但對于先心病、唇腭裂等其他多種出生缺陷的預(yù)防尚無定論，仍需進(jìn)一步研究。二、預(yù)防出生缺陷相關(guān)干預(yù)措施的探索16.WangL,ShangguanS,ChangS,etal.Determiningtheassociationbetweenmethylenetetrahydrofolatereductase(MTHFR)genepolymorphismsandgenomicDNAmethylationlevel:Ameta-analysis.BirthDefectsResAClinMolTeratol.2016Aug;106(8):667-7417．賀亞琴,鄭玉華,王曉成,梅志強(qiáng).出生缺陷影響因素的meta分析[J].中國計(jì)劃生育學(xué)雜志,2012,04:233-23618.徐靈敏,閆歡,金紅梅,張展.近5年我國出生缺陷非遺傳因素研究現(xiàn)狀的Meta分析[J].中國醫(yī)刊,2015,02:53-5719.ZhuH,KartikoS,FinnellRH.Importanceofgene-environmentinteractionsintheetiologyofselectedbirthdefects.ClinGenet.2009May;75(5):409-2320.梅瑾,張聞,王小華.出生缺陷干預(yù)措施前移的研究進(jìn)展[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2012,08:4-5+44.21.祝軻,任榕娜.出生缺陷相關(guān)因素的研究進(jìn)展及干預(yù)措施[J].醫(yī)學(xué)綜述,2011,01:116-11822.劉玉平,胡文筠.基層遺傳優(yōu)生優(yōu)育咨詢方法以及對出生缺陷干預(yù)作用的探討[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2008,06:18+15.23.DeyAC,ShahidullahM,MannanMAetal.Maternalandneonatalserumzinclevelanditsrelationshipwithneuraltubedefects.JHealthPopulNutr.2010Aug;28(4):343-5024.劉開珍.母孕期維生素A缺乏與出生缺陷的研究進(jìn)展.國際遺傳學(xué)雜志.2011，34（1）：37-40.25.中華醫(yī)學(xué)會(huì).維生素礦物質(zhì)補(bǔ)充劑在保持孕期婦女和胎兒健康中的應(yīng)用：專家共識(shí).中華臨床營養(yǎng)雜志.2014，22（1）：60-66.CzeizelAE,DobóM,VarghaP.Hungariancohort-controlledtrialofpericonceptionalmultivitaminsupplementationshowsareductionincertaincongenitalabnormalities.Birthdefectsresearch(PartA).2004.70:853-861.27.ShawGM1,LammerEJ,WassermanCRetal.Maternalpericonceptionaluseofmultivitaminsandreducedriskforconotruncalheartdefectsandlimbdeficienciesamongoffspring.Lancet.1995,346(8972):393-396.28YuskivN,HoneinMA,MooreCA.Reportedmultivitaminconsumptionandtheoccurrenceofmultiplecongenitalanomalies.AmJMedGenetA.2005Jul1;136(1):1-729.陳曉艷.多種營養(yǎng)素對母胎均具有重要作用[J].中國保健營養(yǎng),2015,(12):368-368.30.張麗萍,閆瑞霞,孫玉敏等.滄州市早產(chǎn)兒血清維生素D水平及其母親認(rèn)知情況調(diào)查分析[J].中國兒童保健雜志,2013,21(8):870-872.參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)45.中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)膳食指南修訂專家委員會(huì)婦幼人群膳食指南修訂專家工作組.備孕婦女膳食指南.中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志.2016；19（8）：561-564..46.DavidChitayatMD,etal.Folicacidsupplementationforpregnantwomenandthoseplanningpregnancy:2015update[J].JournalofClinicalPharmacology,2016,56(2):170–175.47.WerlerMM,etal.Achievingapublichealthrecommendationforpreventingneuraltubedefectswithfolicacid.[J].AmericanJournalofPublicHealth,1999,89(11):1637-1640.48.NationalBirthDefectsPreventinNetwork.ChangesinthebirthprevalenceofselectedbirthdefectsaftergrainfortificationwithfolicacidintheUnitedStates:findingsfromamulti-statepopulation-basedstudy.BirthDefectsResAClinMolTeratol.2005Oct;73(10):679-89.49.霍軍生，陳曉倩，面粉強(qiáng)化技術(shù)研究進(jìn)展，現(xiàn)代面粉工業(yè)，2010,4:32-3650.黃建,霍軍生,謝健,大米是如何實(shí)現(xiàn)營養(yǎng)強(qiáng)化的,食品工業(yè)科技,2015,8:34-3751.CheschierN;ACOGCommitteeonPracticeBulletins-Obstetrics.ACOGpracticebulletin.Neuraltubedefects.Number44,July2003.(Replacescommitteeopinionnumber252,March2001).IntJGynaecolObstet.2003Oct;83(1):123-33.52.PRIMARYPREVENTIONOFCONGENITALANOMALIESApprovedbyEUROCATProjectManagementCommittee13December20153.WilsonRD,JohnsonJA,WyattP，etal.Pre-conceptionalvitamin/folicacidsupplementation2007:theuseoffolicacidincombinationwithamultivitaminsupplementforthepreventionofneuraltubedefectsandothercongenitalanomalies.JObstetGynaecolCan.2007Dec;29(12):1003-26.54.WilsonRD,AudibertF,BrockJA,etal.Pre-conceptionFolicAcidandMultivitaminSupplementationforthePrimaryandSecondaryPreventionofNeuralTubeDefectsandOtherFolicAcid-SensitiveCongenitalAnomalies.JObstetGynaecolCan.2015;37(6):534–549.55.AkkermanD,ClelandL,CroftG,etal.InstituteforClinicalSystemsImprovement.RoutinePrenatalCare.UpdatedJuly2012.56.DietaryGuidelinesforAmericans.(2015~2020,eighthedition).57.TorielloHV;PolicyandPracticeGuidelineCommitteeoftheAmericanCollegeofMedicalGenetics.Policystatementonfolicacidandneuraltubedefects.GenetMed.2011Jun;13(6):593-6.69.MMWRMorbMortalWklyRep.1991Aug2;40(30):513-669RayJG1,MeierC,VermeulenMJ,etal.AssociationofneuraltubedefectsandfolicacidfoodfortificationinCanada.Lancet.2002Dec21-28;360(9350):2047-870.López-CameloJS,OrioliIM,daGra?aDutraMetal.ReductionofbirthprevalenceratesofneuraltubedefectsafterfolicacidfortificationinChile.AmJMedGenetA.2005Jun1;135(2):120-571.BouletSL1,YangQ,MaiCetal.TrendsinthepostfortificationprevalenceofspinabifidaandanencephalyintheUnitedStates.BirthDefectsResAClinMolTeratol.2008Jul;82(7):527-3272.BlomHJ.Folicacid,methylationandneuraltubeclosureinhumansBirthDefects.ResAClinMolTeratol.2009Apr;85(4):295-302.73.ChenG,SongX,JiYetal.PreventionofNTDswithPericonceptionalMultivitaminSupplementationContainingFolicAcidinChina.BirthDefectsResAClinMolTeratol.2008Aug;82(8):592-6.74.BlencoweH,CousensS,ModellBetal.Folicacidtoreduceneonatalmortalityfromneuraltubedisorders.IntJEpidemiol.2010Apr;39Suppl1:i110-21.75.De-RegilLM,Pe?a-RosasJP,Fernández-GaxiolaACetal.Effect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