治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥2

第十三章

治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥林棋山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)指南目的與要求1.左旋多巴藥理作用及其機制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。2.卡比多巴、司來吉蘭、托卡朋、溴隱亭、金剛烷胺的藥理作用及臨床應(yīng)用；治療阿爾茨海默病藥的分類及各藥的特點。3.苯海索及苯扎托品的應(yīng)用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。神經(jīng)細胞發(fā)生退行性病理學(xué)改變是其共同的特征。帕金森?。╬arkinsondisease,PD）阿爾茨海默病（alzheimerdisease，AD）亨廷頓病（huntingtondisease，HD）肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）目前除帕金森病患者通過合理用藥可延長其壽命和提高生活質(zhì)量外，其余疾病的治療效果還難以令人滿意。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，帕金森病和阿爾茨海默病主要發(fā)生于中老年。本組疾病僅次于心血管疾病和癌癥。本章重點介紹治療帕金森病和阿爾茨海默病藥。第一節(jié)抗帕金森病藥

原發(fā)性動脈硬化老年性腦炎后遺癥化學(xué)藥物中毒

帕金森病分類病因

DA(-)↓Ach(+)↑△正常人中腦有一條狹長的黑色素沉著部位，那便是正常數(shù)量的黑質(zhì)神經(jīng)元聚集的部位。而在帕金森病人中腦的相應(yīng)部位則顏色淺淡，這是黑質(zhì)神經(jīng)元減少的緣故。oxidativestressDAO3-+H2O2MAOFe2+羥自由基氧化神經(jīng)膜類脂破壞DA神經(jīng)元膜功能破壞細胞DNA神經(jīng)元變性complexⅠ↓谷胱甘肽消失兩多兩少一、擬多多巴胺類藥藥（一）多巴巴胺的前體體藥（二）左旋旋多巴的增增效藥（三）多巴巴胺受體激激動藥（四）促多多巴胺釋放放藥二、抗膽堿堿藥1.ADCC抑制藥2.MAO-B抑制藥3.COMT抑制藥藥物分類一、擬多巴胺類類藥（一）多巴巴胺的前體體藥左旋多巴(levodopa,L-DOPA)【藥理作用及及應(yīng)用】1．抗帕金森森病外周（>99%）DA→不良反應(yīng)中樞（<1%）DA→治療作用特點：(1)起效慢：用用藥2～3周開始起效效，1～6月獲最大療療效。(2)對輕癥及較較年輕患者者療效較好好,對重癥及年年老體弱者者療效差。。(3)對肌肉僵直直及運動困困難療效較較好,對肌肉震顫顫療效差。。(4)對抗精神病病藥引起的的帕金森綜綜合征無效效。左旋多巴抗抗帕金森病病機制2．治療肝昏昏迷假遞質(zhì)學(xué)說說：代謝謝產(chǎn)物蛋白質(zhì)：苯苯乙胺酪胺假遞質(zhì)：苯苯乙醇胺羥苯乙醇胺胺假遞質(zhì)導(dǎo)致致中樞腎上腺素能能神經(jīng)功能能障礙提供L-DOPA→DA→NA→→恢復(fù)NA活動→蘇醒（但不不改善肝功功能）（1）胃腸道反反應(yīng)（2）心血管反反應(yīng)2.長期反應(yīng)（1）運動障礙礙（3）精神障礙礙1.早期反應(yīng)（2）癥狀波動動【不良反應(yīng)】（1）胃腸道反反應(yīng)：：80％1.早期反應(yīng)D2-R阻斷藥多潘立酮（（嗎丁林））DA刺激胃腸道道；興奮嘔吐中中樞D2-R（2）心血管反反應(yīng)①直立性低低血壓：30%②心律不齊齊DA作用神經(jīng)末末梢→抑制制釋放NE（＋）血管壁的DA-R→→血管舒張（＋）心臟β－R2.長期反應(yīng)DA-R過度興奮→→手足、軀軀體和舌的的不自主運運動←左旋千金金藤啶堿（1）運動障礙礙（2）癥狀波動動：40%～80％“開－關(guān)現(xiàn)現(xiàn)象”，兩兩種現(xiàn)象交交替出現(xiàn)開：突然多多動不安關(guān)：隨后又又出現(xiàn)全身身肌肉僵硬硬強制運動動不能機制：DA的貯存能力力↓加用溴隱亭亭、司來吉吉蘭等調(diào)整整用藥方法法（3）精神障礙礙10％～15％←氯氮平【藥物相互作作用】1．維生素B6（多巴脫羧羧酶輔基））可增加L-DOPA外周不良反應(yīng)應(yīng)。2．抗精神病病藥能對抗抗L-DOPA作用。（二）左旋旋多巴的增增效藥1.AADC抑制藥卡比多巴2.MAO-B抑制藥司來吉蘭3.COMT抑制藥托卡朋L-DOPAAADCDACOMT3-OMD(-)↘競爭轉(zhuǎn)運載體降解MAO-B降解≠BBBBBB卡比多巴司來吉蘭托卡朋左旋多巴的的增效藥1.氨基酸脫羧羧酶（AADC）抑制藥卡比多巴（（carbidopa）本藥單用基基本無藥理理作用，與與左旋多巴巴合用提高高療效，減減少副作用用。卡比多巴與與左旋多巴巴以1∶10的比例配伍伍，稱為信信尼麥或心心寧美（sinemet）芐絲肼（benserazide）作用與卡比比多巴相似似。芐絲肼與左左旋多巴以以1∶4的比例配伍伍，制劑名名為美多巴（madopar）。2.MAO-B抑制藥單胺氧化酶酶（MAO）分類MAO-A→腸道→食物物中、腸道道內(nèi)和血液液循環(huán)→黑質(zhì)－紋狀狀體→降解解DAMAO-B低劑量（＜＜10mg/d）→抑制MAO－B司來吉蘭（（selegiline,思吉寧）大劑量（＞＞10mg/d）→抑制MAO－A神經(jīng)保護劑劑→抑制超超氧陰離子子和羥自由由基生成→→延遲神經(jīng)經(jīng)元變性和和PD的發(fā)展一種半合成成的麥角生生物堿，DA-R激動劑。1.抗帕金森病病激動黑質(zhì)-紋狀體通通路的DA受體，療效效與L-DOPA相似。2.減少催乳素素及生長激激素釋放用于回乳，，治療催乳乳素分泌過過多癥與肢肢端肥大癥癥等。（三）DA受體激動藥藥溴隱亭（bromocriptine）金剛烷胺（（amantadine）特點：1.機制促進L-DOPA進入腦循環(huán)環(huán)促使DA合成、釋放放減少DA的再攝取（四）促多多巴胺釋放放藥金剛烷胺（（amantadine）特點：2.肌肉強直、、震顫和運運動障礙的的緩解抗膽堿藥＜＜金剛烷胺胺＜L-DOPA二、抗膽堿堿藥苯海索（benzhexol,安坦artane）阻斷中樞M膽堿受體，，減弱紋狀狀體Ach的作用，治治療PD。療效不如L-DOPA，抗震顫效果果好，對動動作遲緩、、僵直療效效較差。【適應(yīng)證】輕癥患者；；

難耐受受或禁用L-DOPA者；合合用L-DOPA可使半數(shù)患患者癥狀進進一步改善善；對對抗精神病病藥所致的的帕金森綜綜合征有效效?！静涣挤磻?yīng)及及禁忌】口干、散瞳瞳、尿潴留留、便秘等等窄角型青光光眼、前列列腺肥大者者慎用第二節(jié)治治療阿爾爾茨海默病病藥1.定義老年性癡呆呆癥可分為為阿爾茨海海默?。╝lzheimerdisease，AD）、血管性性癡呆（vasculardementia，VD）和兩者的的混合型，，其中AD最為常見，，約占70%。AD是一種以進進行性認知知障礙和記記憶力損害害為主的中中樞神經(jīng)系系統(tǒng)退行性性疾病。其主要病理特特征：中樞的的膽堿能功能能不足，大腦腦萎縮，腦組組織內(nèi)出現(xiàn)老老年斑、腦血血管淀粉樣蛋蛋白沉積，海海馬的組織結(jié)結(jié)構(gòu)萎縮，ACh能神經(jīng)興奮傳傳遞障礙，中中樞神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)內(nèi)Ach-R變性及神經(jīng)元元數(shù)目減少等等。藥物分類：★膽堿酯酶抑制制藥★M膽堿受體激動動藥★NMDA受體非競爭性性拮抗藥★神經(jīng)生長因子子增強藥和神神經(jīng)保護藥一、膽堿酯酶酶抑制藥是目前常用于于治療AD的藥物之一。。按藥物研制制開發(fā)的順序序，大致分為為三代：1．第一代如如毒扁豆堿，，已少用。因因選擇性低、、個體差異大大、作用時間間短、不良反反應(yīng)多以及化化學(xué)不穩(wěn)定等等。2．第二代如如加蘭他敏、、美曲磷脂等等，具有選擇擇性高且作用用時間較長的的優(yōu)點。3．第三代如如他克林、多多奈哌齊等，，是目前治療療AD較常用藥物。。他克林tacrine【體內(nèi)過程】口服個體差異異大，食物可可明顯影響其其吸收。飯后后服，t1/2約2～4h?！舅幚碜饔谩颗R床使用始于于1993年。脂溶性高高，易透過血血腦屏障，對對AChE有抑制作用，，是常用藥物物?！緳C制】①抑制腦內(nèi)AChE，增加腦內(nèi)內(nèi)ACh含量。②促進腦內(nèi)AChE的釋放。③增加大腦皮皮質(zhì)和海馬馬的N型膽堿受體體密度。④促進腦組組織對葡萄萄糖的利用用，改善學(xué)學(xué)習(xí)、記憶憶能力的降降低?！九R床應(yīng)用】多與卵磷脂脂合用治療療AD，可延緩病病程6～12個月，提高高患者的認認知能力和和自理能力力。【不良反應(yīng)】最常見的不不良反應(yīng)為為肝毒性及及消化道反應(yīng)。多奈哌齊肝臟毒性較較低，患者者耐受較好好。石杉堿甲【藥理作用】為高選擇性性第三代AChE抑制藥，有很強強的擬膽堿堿活性，能能易化神經(jīng)經(jīng)肌肉接頭頭遞質(zhì)傳遞遞，對改善善衰老性記記憶障礙及及老年癡呆呆患者的記記憶功能有有良好作用用?！九R床應(yīng)用】可用于各型型癡呆癥的的治療。對老年性記記憶功能減減退及老年年性癡呆癥癥，能改善善患者記憶憶和認知能能力。二、M膽堿受體激激動藥占諾美林占諾美林為為M1受體激動藥藥，易透過過血腦屏障障。用藥后后，AD患者的認知知功能和行行為能力可可明顯改善善，但有胃胃腸道及心心血管方面面（心動過過緩、低血血壓）的的不良反應(yīng)應(yīng)。三、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體非競爭爭性阻斷藥藥美金剛(memantine，美金剛胺胺)是具有使用用依賴性的的NMDA受體非競爭爭性阻斷藥藥?？膳cNMDA受體上的環(huán)環(huán)苯B哌啶(phencyclidine)結(jié)合位點結(jié)結(jié)合。當谷谷氨酸大量量釋放時，，本藥可減減少谷氨酸酸的神經(jīng)毒毒性作用，，當谷氨酸酸釋放過少少時，美金金剛可改善善記憶過程程所需谷氨氨酸的傳遞遞。美金剛是第第一個用于于治療晚期期AD的NMDA受體非競爭爭性阻斷藥藥。美金剛剛與AChE抑制藥同時時使用效果果更好。【不良反應(yīng)及及注意事項項】①服后有輕輕微眩暈不不安、頭重重、口干等等。飲酒可可能加重不不良反應(yīng)；；

②肝功功能不良、、意識紊亂亂患者以及及孕婦哺乳乳期婦女禁禁用；③③腎功能不不良時減量量。四、神經(jīng)生生長因子增增強藥和神神經(jīng)保護藥藥（一）神經(jīng)經(jīng)生長因子子增強藥屬基因工程程藥物，包包括神經(jīng)生生長因子（（NGF）、腦源性性神經(jīng)營養(yǎng)養(yǎng)因子（BDNF）、成纖維維細胞生長長因子（BFGF）和神經(jīng)營營養(yǎng)素等，，1.促進神經(jīng)系系統(tǒng)發(fā)育和和維持神經(jīng)經(jīng)系統(tǒng)功能能的作用。。2.具有保護和和促進神經(jīng)經(jīng)元生長、、分化、存存活、修復(fù)復(fù)損傷作用用。3.以及及延延緩緩中中樞樞神神經(jīng)經(jīng)退退行行性性病病變變等等作作用用。。有望望成成為為新新的的抗抗老老年年癡癡呆呆藥藥。。（二二））神經(jīng)經(jīng)保保護護藥藥主要要是是鈣鈣通通道道阻阻滯滯藥藥，，如如尼尼莫莫地地平平、、海海得得琴琴等等。。該該類類藥藥物物抑抑制制Ca2+內(nèi)流流，，起起到到保保護護神神經(jīng)經(jīng)的的作作用用。。中樞樞神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)退退行行性性疾疾病病是是一一組組因因中中樞樞神神經(jīng)經(jīng)元元退退行行變變性性、、脫脫失失而而引引起起的的慢慢性性進進行行性性神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)疾疾病病。。目目前前臨臨床床仍仍以以藥藥物物治治療療為為主主，，只只能能對對癥癥治治療療，，尚尚不不能能改改善善病病變變過過程程。。帕帕金金森森病病主主要要治治療療藥藥物物是是L-DOPA，輔輔以以苯苯海海索索等等其其它它藥藥物物。。一一般般兩兩類類藥藥物物合合用用可可增增強強療療效效，，減減少少用用量量，，降降低低不不良良反反應(yīng)應(yīng)。。學(xué)習(xí)小結(jié)阿爾茨茨海默默病現(xiàn)現(xiàn)有的的藥物物治療療策略略是增增加中中樞膽膽堿能能神經(jīng)經(jīng)功能能，主主要有有膽堿堿酯酶酶抑制制藥他他克林林和M1受體激激動藥藥占諾諾美林林。學(xué)習(xí)小結(jié)1.抗帕金金森病病藥通通過哪哪些途途徑發(fā)發(fā)揮治治療作作用？？2.用左旋旋多巴巴治療療帕金金森病病時，，如何何提高高療效效減輕輕不良良反應(yīng)應(yīng)？3.他克林林治療療AD的作用用機制制。4.神經(jīng)保保護藥藥為何