藥理-人工合成抗菌藥-課件

第三十七章

人工合成抗菌藥Artificialsyntheticantibacterialdrugs第三十七章

人工合成抗菌藥1喹諾酮類抗菌藥(quinolones)

磺胺類抗菌藥(sulfonamides)其他合成類抗菌藥(others)甲氧芐啶（trimethoprim）硝基呋喃類（nitrofurans）硝基咪唑類（nitronidazoles）喹諾酮類抗菌藥(quinolones)甲氧芐啶（trime2第一節(jié)喹諾酮類藥物(quinolones)4-喹諾酮類母核

抗菌譜廣、抗菌效力強、藥動學(xué)特性好、安全性較大、療效價格比高、與其他抗菌藥物無交叉抗藥性第一節(jié)4-喹諾酮類母核抗菌譜廣、抗菌效力強、藥動學(xué)特性3一、發(fā)展概況與分代分代代表藥

第一代(1962-1969)萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)諾氟沙星(norfloxacin)(氟喹諾酮類)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin)(新型氟喹諾酮類)一、發(fā)展概況與分代分代代表4各代喹諾酮類藥物的主要特性—發(fā)展趨勢

分代藥動學(xué)安全性抗菌活性抗菌譜應(yīng)用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除銅綠)第2代較差較小中等擴大泌尿系、腸道感染

(G-,銅綠,部分G+)第3代良好較大較強廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代良好大強廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)

各代喹諾酮類藥物的主要特性—發(fā)展趨勢分代藥動學(xué)安全性5第三代氟喹諾酮類環(huán)丙沙星(ciprofloxacin) 氧氟沙星(ofloxacin) 依諾沙星(enoxacin) 洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin) 氟羅沙星(fleroxacin) 諾氟沙星(norfloxacin) 托氟沙星(tosufloxacin)蘆氟沙星(rufloxacin) 司氟沙星(sparfloxacin) 格帕沙星(grepafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)第四代新型氟喹諾酮類莫西沙星(moxifloxacin)吉米沙星(gemifloxacin)加替沙星(gatifloxacin)克林沙星(clinafloxacin)第三代氟喹諾酮類環(huán)丙沙星(ciprofloxaci6

抗菌譜廣譜G+、G-、綠膿/分枝桿菌、衣原體等

機制氟喹諾酮類通過抑制DNA回旋酶，阻礙DNA復(fù)制而抗菌二、抗菌作用機制三、耐藥機制 高濃下，細菌DNA回旋酶染色體突變 低濃下，膜結(jié)構(gòu)改變，通透性降低 抗菌譜廣譜二、抗菌作用機制三、耐藥機制 高濃下，7藥理-人工合成抗菌藥-課件8DNA回旋酶的作用DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組與修復(fù)均要求DNA為負超螺旋狀在DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄時,負超螺旋結(jié)構(gòu)必須先解旋，導(dǎo)致正超螺旋狀DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋狀DNA恢復(fù)負超螺旋結(jié)構(gòu)。細菌DNA回旋酶為四聚體(A2B2)，作用于正超螺旋：

A亞基——切斷后側(cè)雙鏈(開口活性,nickingactivity)B亞基——介導(dǎo)ATP水解供能、前側(cè)雙鏈后移

A亞基——封閉切口(封口活性,closingactivity)

最終使正超螺旋變?yōu)樨摮菪?。DNA回旋酶的作用DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組與修復(fù)均要求DNA為9藥理-人工合成抗菌藥-課件10近年來的研究還表明：①此類藥物的作用靶位除細菌DNA回旋酶外，還包括拓撲異構(gòu)酶Ⅳ（topoisomeraseⅣ）。拓撲異構(gòu)酶Ⅳ主要負責(zé)將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制。②在革蘭陽性菌中，喹諾酮類主要影響拓撲異構(gòu)酶Ⅳ；在革蘭陰性菌中主要影響DNA回旋酶。③另有研究認為喹諾酮類還可能與抑制細菌RNA和蛋白質(zhì)合成，誘導(dǎo)菌體DNA錯誤復(fù)制等有關(guān)。近年來的研究還表明：11

問題

喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復(fù)制？哺乳動物真核細胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及機制上相似的拓撲異構(gòu)酶Ⅱ，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對細菌的選擇性高，而對人體的不良反應(yīng)少。?問題

喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復(fù)制？哺乳動物12口服吸收較好，血藥濃度較高t1/2較長，3.0~20h血漿蛋白結(jié)合率低體內(nèi)分布廣，尤骨、關(guān)節(jié)、前列腺主要經(jīng)肝代謝，腎排泄差異較大四、體內(nèi)過程口服吸收較好，血藥濃度較高四、體內(nèi)過程13藥理-人工合成抗菌藥-課件14五、不良反應(yīng)少且輕微有胃腸反應(yīng)、CNS興奮癥狀、過敏反應(yīng)、軟骨損害含金屬離子抗酸藥可減少生物利用度抑制咖啡因、口服抗凝血藥和茶堿類代謝非甾體類抗炎藥增加其中樞毒性反應(yīng)六、藥物相互作用五、不良反應(yīng)少且輕微含金屬離子抗酸藥可減少生物利用度六、藥15諾氟沙星(norfloxacin)

用于泌尿系和腸道感染環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)

應(yīng)用廣抗菌活性強用于G-、耐藥菌株感染氧氟沙星(ofloxacin)

用于全身感染洛美沙星(lomefloxacin)和氟羅沙星(fleroxacin)抗菌譜廣抗菌活性強口服吸收好司氟沙星(sparfloxacin)

主要對G-、G+用于耐藥菌株感染七、常用藥物特點諾氟沙星(norfloxacin)七、常用藥物特點16第二節(jié)

磺胺類藥物和甲氧芐啶第二節(jié)

17藥理-人工合成抗菌藥-課件18一、藥物發(fā)展史

最早出現(xiàn)的人工合成抗菌藥 療效好，使用方便，價格低廉，性質(zhì)穩(wěn)定二、抗菌作用與機制

影響葉酸代謝三、耐藥性

同類有交叉耐藥異類無交叉耐藥（1）細菌二氫葉酸合成酶改變——與磺胺親和力（2）細菌改變?nèi)~酸代謝途徑：自身制造PABA，增加酶量，利用外源葉酸等。（3）細菌滅活磺胺的能力增加。（4）細菌對磺胺類通透能力降低。一、藥物發(fā)展史二、抗菌作用與機制三、耐藥性19谷氨酸食物+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸+對氨苯甲酸一碳單位（PABA)核酸合成↑磺胺類↑甲氧芐啶（TMP)磺胺類藥物能否與甲氧芐啶合用？能①增強抗菌作用②擴大抗菌譜③延緩耐藥性谷氨酸20根據(jù)上述作用機制，臨床應(yīng)用時應(yīng)注意：①PABA對二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺藥大5,000～15,000倍，所以使用磺胺藥時，必須用足夠的劑量和療程，首劑加倍量，使血藥濃度迅速達到有效抑菌濃度。②膿液及壞死組織中含有大量的PABA，可減弱磺胺藥的抗菌作用，所以用于局部感染時應(yīng)先清創(chuàng)排膿。③局麻藥普魯卡因體內(nèi)分解產(chǎn)生PABA、酵母片和中藥神曲內(nèi)含PABA，減弱磺胺的療效，不宜同用。④能利用外源性葉酸的細菌對磺胺藥不敏感。⑤人體可直接從食物中攝取葉酸而無需自身合成，因此對人體葉酸代謝沒有影響。⑥與TMP合用可雙重阻斷細菌葉酸代謝，使抗菌活性明顯增加，多與TMP合用。根據(jù)上述作用機制，臨床應(yīng)用時應(yīng)注意：21易吸收分布廣泛，可通過血腦屏障和胎盤屏障在肝臟經(jīng)乙?；x以原形及其代謝產(chǎn)物由腎臟排出四、體內(nèi)過程易吸收四、體內(nèi)過程221.全身性感染

短效 磺胺異惡唑(SIZ)尿路感染

長效 磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用

中效 磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲惡唑(SMZ)

SD—流腦首選

SMZ—泌尿道、消化道和呼吸道感染與甲氧芐啶合用五、常用藥物及臨床應(yīng)用1.全身性感染五、常用藥物及臨床應(yīng)用232.腸道感染柳氮磺吡啶(sulfasalazine)抗炎、抗菌、免疫抑制，治療非特異性結(jié)腸炎3.外用藥

磺胺嘧啶銀(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染磺胺醋酰(SA)無刺激性、穿透力強，治療眼疾2.腸道感染3.外用藥241.腎損害易在尿中沉積防治措施：①服等量NaHCO3，以增加溶解度②多飲水，加速排泄

③定期進行尿常規(guī)檢查2.過敏反應(yīng)3.血液系統(tǒng)反應(yīng)首先白細胞減少4.其它有CNS反應(yīng)六、不良反應(yīng)1.腎損害易在尿中沉積六、不良反應(yīng)25第三節(jié)

硝基呋喃類藥物第三節(jié)

26呋喃妥因(呋喃坦叮，nitrofurantoin）治療泌尿道感染，酸性環(huán)境中作用增強呋喃唑酮(痢特靈，furazolidone）口服不吸收，治療腸炎和痢疾呋喃西林外用治療創(chuàng)傷和皮膚感染呋喃妥因(呋喃坦叮，nitrofurantoin）27第三十七章

人工合成抗菌藥Artificialsyntheticantibacterialdrugs第三十七章

人工合成抗菌藥28喹諾酮類抗菌藥(quinolones)

磺胺類抗菌藥(sulfonamides)其他合成類抗菌藥(others)甲氧芐啶（trimethoprim）硝基呋喃類（nitrofurans）硝基咪唑類（nitronidazoles）喹諾酮類抗菌藥(quinolones)甲氧芐啶（trime29第一節(jié)喹諾酮類藥物(quinolones)4-喹諾酮類母核

抗菌譜廣、抗菌效力強、藥動學(xué)特性好、安全性較大、療效價格比高、與其他抗菌藥物無交叉抗藥性第一節(jié)4-喹諾酮類母核抗菌譜廣、抗菌效力強、藥動學(xué)特性30一、發(fā)展概況與分代分代代表藥

第一代(1962-1969)萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)諾氟沙星(norfloxacin)(氟喹諾酮類)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin)(新型氟喹諾酮類)一、發(fā)展概況與分代分代代表31各代喹諾酮類藥物的主要特性—發(fā)展趨勢

分代藥動學(xué)安全性抗菌活性抗菌譜應(yīng)用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除銅綠)第2代較差較小中等擴大泌尿系、腸道感染

(G-,銅綠,部分G+)第3代良好較大較強廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代良好大強廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)

各代喹諾酮類藥物的主要特性—發(fā)展趨勢分代藥動學(xué)安全性32第三代氟喹諾酮類環(huán)丙沙星(ciprofloxacin) 氧氟沙星(ofloxacin) 依諾沙星(enoxacin) 洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin) 氟羅沙星(fleroxacin) 諾氟沙星(norfloxacin) 托氟沙星(tosufloxacin)蘆氟沙星(rufloxacin) 司氟沙星(sparfloxacin) 格帕沙星(grepafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)第四代新型氟喹諾酮類莫西沙星(moxifloxacin)吉米沙星(gemifloxacin)加替沙星(gatifloxacin)克林沙星(clinafloxacin)第三代氟喹諾酮類環(huán)丙沙星(ciprofloxaci33

抗菌譜廣譜G+、G-、綠膿/分枝桿菌、衣原體等

機制氟喹諾酮類通過抑制DNA回旋酶，阻礙DNA復(fù)制而抗菌二、抗菌作用機制三、耐藥機制 高濃下，細菌DNA回旋酶染色體突變 低濃下，膜結(jié)構(gòu)改變，通透性降低 抗菌譜廣譜二、抗菌作用機制三、耐藥機制 高濃下，34藥理-人工合成抗菌藥-課件35DNA回旋酶的作用DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組與修復(fù)均要求DNA為負超螺旋狀在DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄時,負超螺旋結(jié)構(gòu)必須先解旋，導(dǎo)致正超螺旋狀DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋狀DNA恢復(fù)負超螺旋結(jié)構(gòu)。細菌DNA回旋酶為四聚體(A2B2)，作用于正超螺旋：

A亞基——切斷后側(cè)雙鏈(開口活性,nickingactivity)B亞基——介導(dǎo)ATP水解供能、前側(cè)雙鏈后移

A亞基——封閉切口(封口活性,closingactivity)

最終使正超螺旋變?yōu)樨摮菪?。DNA回旋酶的作用DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組與修復(fù)均要求DNA為36藥理-人工合成抗菌藥-課件37近年來的研究還表明：①此類藥物的作用靶位除細菌DNA回旋酶外，還包括拓撲異構(gòu)酶Ⅳ（topoisomeraseⅣ）。拓撲異構(gòu)酶Ⅳ主要負責(zé)將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制。②在革蘭陽性菌中，喹諾酮類主要影響拓撲異構(gòu)酶Ⅳ；在革蘭陰性菌中主要影響DNA回旋酶。③另有研究認為喹諾酮類還可能與抑制細菌RNA和蛋白質(zhì)合成，誘導(dǎo)菌體DNA錯誤復(fù)制等有關(guān)。近年來的研究還表明：38

問題

喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復(fù)制？哺乳動物真核細胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及機制上相似的拓撲異構(gòu)酶Ⅱ，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對細菌的選擇性高，而對人體的不良反應(yīng)少。?問題

喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復(fù)制？哺乳動物39口服吸收較好，血藥濃度較高t1/2較長，3.0~20h血漿蛋白結(jié)合率低體內(nèi)分布廣，尤骨、關(guān)節(jié)、前列腺主要經(jīng)肝代謝，腎排泄差異較大四、體內(nèi)過程口服吸收較好，血藥濃度較高四、體內(nèi)過程40藥理-人工合成抗菌藥-課件41五、不良反應(yīng)少且輕微有胃腸反應(yīng)、CNS興奮癥狀、過敏反應(yīng)、軟骨損害含金屬離子抗酸藥可減少生物利用度抑制咖啡因、口服抗凝血藥和茶堿類代謝非甾體類抗炎藥增加其中樞毒性反應(yīng)六、藥物相互作用五、不良反應(yīng)少且輕微含金屬離子抗酸藥可減少生物利用度六、藥42諾氟沙星(norfloxacin)

用于泌尿系和腸道感染環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)

應(yīng)用廣抗菌活性強用于G-、耐藥菌株感染氧氟沙星(ofloxacin)

用于全身感染洛美沙星(lomefloxacin)和氟羅沙星(fleroxacin)抗菌譜廣抗菌活性強口服吸收好司氟沙星(sparfloxacin)

主要對G-、G+用于耐藥菌株感染七、常用藥物特點諾氟沙星(norfloxacin)七、常用藥物特點43第二節(jié)

磺胺類藥物和甲氧芐啶第二節(jié)

44藥理-人工合成抗菌藥-課件45一、藥物發(fā)展史

最早出現(xiàn)的人工合成抗菌藥 療效好，使用方便，價格低廉，性質(zhì)穩(wěn)定二、抗菌作用與機制

影響葉酸代謝三、耐藥性

同類有交叉耐藥異類無交叉耐藥（1）細菌二氫葉酸合成酶改變——與磺胺親和力（2）細菌改變?nèi)~酸代謝途徑：自身制造PABA，增加酶量，利用外源葉酸等。（3）細菌滅活磺胺的能力增加。（4）細菌對磺胺類通透能力降低。一、藥物發(fā)展史二、抗菌作用與機制三、耐藥性46谷氨酸食物+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸+對氨苯甲酸一碳單位（PABA)核酸合成↑磺胺類↑甲氧芐啶（TMP)磺胺類藥物能否與甲氧芐啶合用？能①增強抗菌作用②擴大抗菌譜③延緩耐藥性谷氨酸47根據(jù)上述作用機制，臨床應(yīng)用時應(yīng)注意：①PABA對二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺藥大5,000～15,000倍，所以使用磺胺藥時，必須用足夠的劑量和療程，首劑加倍量，使血藥濃度迅速達到有效抑菌濃度。②膿液及壞死組織中含有大量的PABA，可減弱磺胺藥的抗菌作用，所以用于局部感染時應(yīng)先清創(chuàng)排膿。③局麻藥普魯卡因體內(nèi)分解產(chǎn)生PABA、酵母片和