瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性課件

瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性2022/12/24瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性2022/12/18瑞舒伐他汀1聲明Thissetofslidesareonlyusedforscientificcommunicationratherthanrecommendationforprescription此幻燈片旨在與大家進(jìn)行學(xué)術(shù)交流，并不作為臨床處方的推薦CrestorinChinaisindicatedforthetreatmentofhypercholesterolaemia(detailspleasefindinCrestorPI)可定目前在中國(guó)的適應(yīng)癥為治療高脂血癥(詳細(xì)內(nèi)容請(qǐng)參見可定說明書）Therecommendedstartingdoseis5mgor10mg可定目前在中國(guó)的推薦起始劑量為5-10mg40mgpresentationisnotregisteredinChina可定40mg目前未在中國(guó)注冊(cè)CrestorhasnotregisteredregresstheatherosclerosisinChina可定在中國(guó)目前未獲得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥Crestorhasnotregisteredtheindicationofreducepatient’sCVriskinChina可定在中國(guó)目前未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性聲明Thissetofslidesareonl2瑞舒伐他汀在中國(guó)的簡(jiǎn)短處方資料適應(yīng)癥本品適用于經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療（如：運(yùn)動(dòng)治療、減輕體重）仍不能適當(dāng)控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥（IIa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合型血脂異常癥（IIb型）本品也適用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時(shí)使用。用法用量口服。本品常用劑量為5mg，一日一次。對(duì)于那些需要更強(qiáng)效降低LDL-C的患者可以考慮10mg一日一次作為起始劑量，如有必要，可在治療4周后調(diào)整劑量至高一級(jí)劑量水平。本品最大劑量為20mg。不受時(shí)間和進(jìn)食限制。禁忌對(duì)本品任何成分過敏者活動(dòng)性肝病以及原因不明的血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍的正常值上限的患者妊娠期間、哺乳期間、以及由可能懷孕而為采取適當(dāng)避孕措施的婦女不良反應(yīng)本品所見的不良反應(yīng)通常時(shí)輕度和短暫的。常見的為：便秘、無力、惡心、腹痛和肌痛瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性瑞舒伐他汀在中國(guó)的簡(jiǎn)短處方資料適應(yīng)癥瑞舒伐他汀的代謝途徑以3親水性他汀不易進(jìn)入肝臟外的其他組織，

肝臟選擇性高，肌毒性小親水性他汀瑞舒伐他汀普伐他汀親脂性他汀洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀≈<進(jìn)入組織的能力親水性他汀親脂性他汀親水性他汀親脂性他汀RosensonRS.AmJMed.2004;116(6):408-16.被動(dòng)擴(kuò)散能力較低，難于進(jìn)入非肝細(xì)胞。但可通過選擇性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)過程而為肝細(xì)胞大量攝入；具有選擇性分布并作用于肝中HMG-CoA還原酶的特點(diǎn)。瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性親水性他汀不易進(jìn)入肝臟外的其他組織，

肝臟選擇性高，肌毒性小4瑞舒伐他汀鈣片說明書

-【藥代動(dòng)力學(xué)】

分布：瑞舒伐他汀被肝臟大量攝入，肝臟是膽固醇合成及LDL-C清除的主要部位。代謝：瑞舒伐他汀發(fā)生有限的代謝（約10%）。瑞舒伐他汀是細(xì)胞色素P450代謝的弱底物。參與代謝的主要同工酶是CYP2C9。已知的代謝產(chǎn)物為N位去甲基和內(nèi)酯代謝物。N位去甲基代謝物的活性比瑞舒伐他汀低50%，而內(nèi)酯代謝物被認(rèn)為在臨床上無活性。排泄：約90%劑量的瑞舒伐他汀以原形隨糞便排出（包括吸收的和未吸收的活性物質(zhì)），其余部分通過尿液排出。尿中約5%為原型。血漿清除半衰期約為19小時(shí)。和其他HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，肝臟對(duì)瑞舒伐他汀的攝取涉及膜轉(zhuǎn)運(yùn)子OATP-C。該轉(zhuǎn)運(yùn)子在肝臟中對(duì)瑞舒伐他汀的清除中很重要。

人種：亞洲人（包括中國(guó)人）受試者的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）中位值和峰濃度（Cmax）約為西方高加索人受試者的2倍。瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性瑞舒伐他汀鈣片說明書

-【藥代動(dòng)力學(xué)】分5藥物相互作用：

藥物治療不可忽視的安全問題

瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性藥物相互作用：

藥物治療不可忽視的安全問題

瑞舒伐他汀的代謝6血脂異常患者常合并多種疾病，

并需多種藥物聯(lián)合治療R?tzBravo,etal.Importanceofdrug-druginteractionsindrugsafety.2004,UniversityofBasel,FacultyofScience.瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性血脂異?；颊叱：喜⒍喾N疾病，

并需多種藥物聯(lián)合治療R?tz7合用的藥物數(shù)越多，

發(fā)生藥物相互作用的幾率越大R?tzBravo,etal.Importanceofdrug-druginteractionsindrugsafety.2004,UniversityofBasel,FacultyofScience.瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性合用的藥物數(shù)越多，

發(fā)生藥物相互作用的幾率越大R?tzBr8他汀與其他藥物的長(zhǎng)期合用很難避免ReinerZ,etal.LijecVjesn.2005;127:65-8.82%他汀治療的患者同時(shí)接受≥1種其他藥物治療82%18%(n=882)瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性他汀與其他藥物的長(zhǎng)期合用很難避免ReinerZ,etal9藥物相互作用是導(dǎo)致藥物退市的重要原因近20年內(nèi),美國(guó)FDA因嚴(yán)重的藥物代謝性相互作用先后將已批準(zhǔn)上市的13種新藥從市場(chǎng)上撤出，CYP4503A4引起的藥物相互作用是原因之一李煥德等.中南藥學(xué)2005年6月第3卷第3期:79-81./Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm175002.htmSmalleyW,etal.JAMA.2000;284(23):3036-3039.特非那定1983年獲FDA批準(zhǔn)問世與CYP4503A4抑制劑合用，可發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速而致死FDA于1998年2月將其停止使用并撤出市場(chǎng)美貝拉地爾1997年8月批準(zhǔn)問世強(qiáng)效藥酶抑制劑，主要抑制CYP4503A4和CYP4502D6，致使許多心血管藥物代謝受抑而產(chǎn)生毒性作用1998年6月，F(xiàn)DA和羅氏藥廠決定將其撤出市場(chǎng)西沙必利1993年6月至1999年5月期間，接到了超過270例西沙必利治療相關(guān)的嚴(yán)重心律失常事件與抑制CYP4503A4藥物合用是導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常的風(fēng)險(xiǎn)因素之一2000年3月FDA和楊森公司決定將其撤出市場(chǎng)……瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性藥物相互作用是導(dǎo)致藥物退市的重要原因近20年內(nèi),美國(guó)FD10臨床上眾多藥物主要經(jīng)CYP4503A4代謝BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-47.主要經(jīng)CYP4503A4代謝的藥物1誘導(dǎo)劑抑制劑苯妥英、苯巴比妥、巴比妥類、利福平、地塞米松、環(huán)磷酰胺、卡馬西平、曲格列酮、奧美拉唑酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、紅霉素、克拉霉素、三環(huán)類抗抑郁藥物、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、環(huán)孢霉素A、他克莫西、咪達(dá)唑侖、皮質(zhì)激素、他莫昔芬、蛋白酶抑制、咪拉地爾、地爾硫卓、維拉帕米、胺碘酮利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑主要經(jīng)CYP4503A4代謝的心血管藥物2降壓藥地爾硫卓、拉西地平、硝苯地平、維拉帕米、尼莫地平、卡維地洛抗心律失常胺碘酮、奎尼丁、普羅哌酮抗凝藥物氯吡格雷、阿加曲班瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性臨床上眾多藥物主要經(jīng)CYP4503A4代謝Bellosta11瑞舒伐他汀90%原形排泄，

無CYP4503A4引起的藥物相互作用BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.瑞舒伐他汀鈣片說明書（修訂日期：2009年08月12日）無CYP4503A4引起的藥物相互作用瑞舒伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性瑞舒伐他汀90%原形排泄，

無CYP4503A4引起的藥物12辛伐他汀與主要經(jīng)CYP4503A4代謝

的藥物合用，提高肌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)LinkE,etal.NEnglJMed2008;359(8):789-99.SEARCH研究胺碘酮和大部分鈣拮抗劑主要經(jīng)CYP4503A4代謝瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性辛伐他汀與主要經(jīng)CYP4503A4代謝

的藥物合用，提高肌13阿托伐他汀與氯吡格雷合用，

顯著提高血小板聚集目的：評(píng)估阿托伐他汀對(duì)氯吡格雷抑制血小板聚集功能的影響。設(shè)計(jì)：納入44例接受冠狀動(dòng)脈支架植入治療的患者分別接受氯吡格雷或氯吡格雷+阿托伐他汀治療。WeiC.Lau,etal.Circulation.2003;107:32-37.氯吡格雷：經(jīng)CYP4503A4代謝01020304050607080901000mg（n=16）10mg（n=7）20mg（n=7）40mg（n=5）阿托伐他汀劑量血小板聚集（%）P=0.027P=0.002P=0.001氯吡格雷+34±2358±1574±1089±7瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性阿托伐他汀與氯吡格雷合用，

顯著提高血小板聚集目的：評(píng)估阿托14瑞舒伐他汀與氯吡格雷合用，

不影響血小板聚集目的：評(píng)估瑞舒伐他汀在心血管高?；颊咧袑?duì)氯吡格雷抗血小板效應(yīng)的影響。設(shè)計(jì)：回顧性分析了109例接受阿司匹林治療的高?；颊?，其中60例阿司匹林單藥治療，49例加用瑞舒伐他汀10mg/d，兩組患者分別在氯吡格雷75mg/d治療前和治療后3個(gè)月實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血小板聚集情況。RiondinoS,etal.JThrombThrombolysis.2009;28(2):151–155.氯吡格雷：經(jīng)CYP4503A4代謝瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性瑞舒伐他汀與氯吡格雷合用，

不影響血小板聚集目的：評(píng)估瑞舒伐15瑞舒伐他汀無CYP4503A4引起的藥物相互作用瑞舒伐他汀鈣片說明書（修訂日期：2009年08月12日）阿托伐他汀鈣片說明書（修訂日期：2009年03月11日）中國(guó)SFDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品說明書瑞舒伐他汀阿托伐他汀藥物相互作用環(huán)孢素維生素K拮抗劑：華法林吉非貝齊和其它降脂產(chǎn)品蛋白酶抑制劑抗酸藥紅霉素口服避孕藥細(xì)胞色素P4503A4抑制劑：（如環(huán)孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素或克拉霉素、咪唑類抗真菌藥物如伊曲康唑及HIV蛋白酶抑制劑）載體抑制劑：環(huán)孢菌素紅霉素、克拉霉素伊曲康唑蛋白酶抑制劑鹽酸地爾硫卓依哲麥布柚子汁細(xì)胞色素P4503A4誘導(dǎo)劑：(如依非韋倫、利福平、貫葉連翹)維拉帕米和胺碘酮吉非貝齊/纖維酸衍生物地高辛口服避孕藥考來替泊(消膽胺)抗酸劑華法林氨氯地平瑞舒伐他汀既非細(xì)胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導(dǎo)劑。估計(jì)不存在由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的代謝所致的藥物相互作用阿托伐他汀經(jīng)細(xì)胞色P4503A4代謝與細(xì)胞色素P4503A4的抑制劑合用時(shí)可能發(fā)生藥物相互作用。與細(xì)胞色素P4503A4誘導(dǎo)劑聯(lián)合應(yīng)用可以使阿托伐他汀血漿濃度產(chǎn)生不同水平的降低瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性瑞舒伐他汀無CYP4503A4引起的藥物相互作用瑞舒伐他汀16他汀治療的安全性問題肌肉安全性肝臟安全性腎臟安全性瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性他汀治療的安全性問題肌肉肝臟腎臟瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全17瑞舒伐他汀相關(guān)的肌病發(fā)生率低于其他他汀目的：比較瑞舒伐他汀治療與其他上市他汀的獲益與風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)：分析了瑞舒伐他汀上市后2003年7月至2004年6月的數(shù)據(jù)，與其他他汀在此之前4年（1999年7月至2003年6月）報(bào)告的不良事件數(shù)據(jù)ZipesDP,etal.MedGenMed.2006;8(2):73.瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性瑞舒伐他汀相關(guān)的肌病發(fā)生率低于其他他汀目的：比較瑞舒伐他汀治18在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀對(duì)肌肉的影響小注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè)BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.目的：評(píng)估瑞舒伐他汀10-40mg/d治療的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特性設(shè)計(jì)：回顧性分析了12569例患者中應(yīng)用瑞舒伐他汀治療的安全性*CK上升達(dá)10倍正常上限并有肌肉癥狀出現(xiàn)發(fā)現(xiàn)CK>正常上限10倍的患者比例*(%)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀對(duì)肌肉的影響小注：瑞舒伐他汀4019瑞舒伐他汀的肝損傷發(fā)生率低于其他他汀GarcíaRodríguezLA,etal.DrugSaf.2010Oct4.[Epubaheadofprint]*人年數(shù)是觀察人數(shù)乘以隨訪時(shí)間(年)的積對(duì)美國(guó)(2003.9.1-2004.2.29)、英國(guó)(2003.4.1-2005.12.31)、荷蘭(2002.12.31-2005.1.1)和加拿大(2003.7.1-2005.3.31)四國(guó)的健康護(hù)理數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性瑞舒伐他汀的肝損傷發(fā)生率低于其他他汀GarcíaRodrí20注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè)在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀對(duì)肝臟的影響小BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.目的：評(píng)估瑞舒伐他汀10-40mg/d治療的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特性設(shè)計(jì)：回顧性分析了12569例患者中應(yīng)用瑞舒伐他汀治療的安全性*連續(xù)檢測(cè)2次升高>正常上限的3倍0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)發(fā)現(xiàn)ALT>正常上限3倍的患者比例*(%)氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè)在同等降脂幅度下，瑞舒伐21Cochrane薈萃分析表明，他汀對(duì)CKD患者的腎功能無不良影響收集了26項(xiàng)（n=25017）他汀與安慰劑比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和擬隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)估他汀治療未接受腎臟替代治療的CKD患者的利與弊NavaneethanSD,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009Apr15;(2):CD007784.瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性Cochrane薈萃分析表明，他汀對(duì)CKD患者的腎功能無不良22Cochrane薈萃分析表明，

他汀對(duì)CKD患者腎功能的影響為類效應(yīng)收集了26項(xiàng)（n=25017）他汀與安慰劑比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和擬隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)估他汀治療未接受腎臟替代治療的CKD患者的利與弊NavaneethanSD,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009Apr15;(2):CD007784.他汀與安慰劑比較對(duì)CrCl的影響平均差異：1.48ml/min（-2.32,5.28）；P=0.45瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性Cochrane薈萃分析表明，

他汀對(duì)CKD患者腎功能的影響23驗(yàn)證瑞舒伐他汀安全用于伴CKD患者的研究瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性驗(yàn)證瑞舒伐他汀安全用于伴CKD患者的研究瑞舒伐他汀的代謝途徑24URANUS研究：在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀與阿托伐他汀均對(duì)eGFR的影響無顯著性差異所有人群一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行組研究，比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對(duì)2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率(UAE)的影響。研究納入465例伴血脂異常的2型糖尿病患者，給予瑞舒伐他汀10-40mg（n=172）、阿托伐他汀10-80mg（n=172）。治療16周后觀察療效。JonathanS,etal.DiabetesResClinPract.2006;72(1):81-7.P>0.05P>0.05基線終點(diǎn)基線終點(diǎn)基線終點(diǎn)基線終點(diǎn)中度腎功能不全患者（基線eGFR<60mL/min/1.73m2）瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性URANUS研究：在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀與阿托伐他汀25JUPITER研究伴中度CKD亞組分析：在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀對(duì)eGFR無不良影響目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一級(jí)預(yù)防心血管疾病的療效設(shè)計(jì)：納入3267例基線時(shí)eGFR<60ml/min/1.73m2的受試者與14528例eGFR≥60ml/min/1.73m2受試者比較，平均隨訪1.9年（最大隨訪5年），瑞舒伐他汀20mgRidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-73.瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性JUPITER研究伴中度CKD亞組分析：在中度CKD患者中，26伴CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治療

不增加常見不良事件發(fā)生率RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.被監(jiān)測(cè)的不良事件事件數(shù)（%）eGFR<60ml/min/1.73m2eGFR≥60ml/min/1.73m2瑞舒伐他汀安慰劑P值瑞舒伐他汀安慰劑P值任何不良事件315(9.16)320(9.40)0.731,035(7.26)1,056(7.36)0.75肌無力僵硬或疼痛292(8.75)303(9.24)0.521,129(8.32)1,072(7.78)0.15肌病2(0.05)4(0.11)0.398(0.05)5(0.03)0.4橫紋肌溶解1(0.03)*0(0.0)—0(0.0)0(0.0)—新診斷的癌癥79(2.10)76(2.05)0.87219(1.44)238(1.56)0.41因癌癥死亡387(12.1)403(12.8)0.481,365(10.2)1,308(9.64)0.14胃腸道功能異常146(4.02)141(3.90)0.79388(2.59)339(2.25)0.05腎功能異常76(2.04)61(1.64)0.21182(1.20)214(1.41)0.11出血33(0.86)35(0.93)0.76183(1.20)151(0.98)0.07肝功能異常315(9.16)320(9.40)0.731,035(7.26)1,056(7.36)0.75*該不良事件發(fā)生于試驗(yàn)結(jié)束后——JUPITER伴中度CKD亞組分析瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性伴CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治療

不增加常見不良事件發(fā)27Fellstr?mBCetal.NEnglJMed2009:360;1395–1407AURORA研究：在終末期腎病患者中，瑞舒伐他汀治療的不良事件發(fā)生率與安慰劑相似目的：評(píng)估瑞舒伐他汀10mg在接受常規(guī)血液透析患者中應(yīng)用的療效與安全性設(shè)計(jì)：納入2776例接受血液透析治療≥3個(gè)月、50-80歲的終末期腎病患者，隨機(jī)接受瑞舒伐他汀10mg/d或安慰劑治療，治療共4.6年，評(píng)估生存和心血管事件。0.990.20.2肌酸激酶>5XULN0.283.94.8肝臟疾病0.401.00.7新發(fā)糖尿病0.750.40.4ALT>4XULN0.350.81.2與藥物相關(guān)的SAE0.8084.182.1任何嚴(yán)重不良事件(SAE)0.7832.131.5需要永久停止使用研究藥物的SAE0.4948.046.1導(dǎo)致死亡的不良事件橫紋肌溶解新診斷的癌癥肌病發(fā)生不良事件的患者比例（%）0.27.722.3瑞舒伐他汀(n=1389)0.18.624.9安慰劑

(n=1378)0.660.410.21P值0.790.40.5肌酸激酶3-5XULN0.5696.796.3任何不良事件在超過2700例終末期腎病患者使用中,可定治療組的不良事件發(fā)生率與安慰劑相似(P=0.56)瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性Fellstr?mBCetal.NEnglJM28瑞舒伐他汀在腎功能損害患者中的研究研究治療組結(jié)論URANUS瑞舒伐他汀10-40mg(n=172)阿托伐他汀10-80mg(n=172)16周瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治療16周后在尿白蛋白量上無論是與基線相比還是組間相比，均無顯著性差異治療16周后兩組的eGFR與基線相比均無顯著差異JUPITER中度CKD亞組瑞舒伐他汀20mg(n=1638)安慰劑(n=1629)中位：1.9年瑞舒伐他汀對(duì)中度CKD患者的腎功能無顯著改變AURORA瑞舒伐他汀10mg(n=1350)安慰劑(n=1350)4.6年瑞舒伐他汀在終末期腎病的血透患者中使用安全性和耐受性好Jupiter相關(guān)適應(yīng)癥未在中國(guó)注冊(cè)瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性瑞舒伐他汀在腎功能損害患者中的研究研究治療組結(jié)論URANUS29他汀對(duì)腎臟效應(yīng)的多項(xiàng)研究結(jié)論不一致，

他汀的腎保護(hù)作用尚缺乏證據(jù)研究名稱年限藥物類型患者n腎臟結(jié)果陰性或陽性*4S-腎功能下降亞組2009辛伐他汀RCT伴CHD3842與安慰劑組相比：eGFR下降≥25%的風(fēng)險(xiǎn)降低32%（P=0.01）；eGFR年下降幅度：0.34mL/min/1.73m2/yearvs.0.41mL/min/1.73m2/year（p=0.02）陽性JUPITER-伴中度CKD患者亞組2010瑞舒伐他汀RCT伴中度CKD3267與安慰劑組相比：治療12個(gè)月53.0vs52.8ml/min/1.73m2(p=0.44)陰性CARDS-腎臟結(jié)果2009阿托伐他汀RCT之前無CVD的T2DM2383與安慰劑組相比：eGFR年變化率0.18ml/min/1.73m2/yr，P=0.01)，不影響白蛋白尿的發(fā)生率和逆轉(zhuǎn)至無白蛋白尿的比率陽性SteinEAetal2007瑞舒伐他汀，辛伐他汀RCT血脂異常626一過性蛋白尿：6.4%vs1.0%(4周)；3.7%vs0.3%(6周)血清肌酐：無明顯變化陰性FassettRGetal2010阿托伐他汀RCT伴CKD132與安慰劑組相比，MDRDeGFR下降率降低29%（1.04±3.84vs.1.47±3.74ml/min/1.73m2/yr，P=0.53)；C–GCrCl降低20%（1.88±5.07vs.2.36±4.61ml/min/1.73m2/yr，P=0.58)陰性AirForce/Texas-MildCKD2010洛伐他汀RCT伴輕度CKD或腎功能降低304與安慰劑組相比：eGFR年下降率-1.3±0.07vs-1.4±0.07mL/min/1.73m2/y（P=0.1)；腎功下降≥25%的RR為（P=0.2)或CKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為1.04（P=0.6).陰性VermaAetal2005瑞舒伐他汀RCT伴CKD91與無他汀相比：GFR自基線變化11%（p<0.05）vs4%（p=NS）；兩組相比P=NS陰性GREACE-腎功能2007阿托伐他汀RCT伴CHD1600eGFR升高13.7%，SUA水平下降8.9%（與無他汀組相比，P<0.005）陽性TNT-腎功能2007阿托伐他汀RCT伴CHD1000110mgvs80mg：eGFR升高3.5±0.14ml/min/1.73m2vs.5.2±0.14ml/min/1.73m2(P<0.0001)陽性URANUS2006瑞舒伐他汀，阿托伐他汀RCTT2DM344兩組的UAE和GFR均較基線無顯著變化陰性*就是否支持他汀對(duì)腎功能的改善作用而言瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性他汀對(duì)腎臟效應(yīng)的多項(xiàng)研究結(jié)論不一致，

他汀的腎保護(hù)作用尚缺乏30陰性研究舉例：在CKD患者中，阿托伐他汀對(duì)延緩GFR下降和減少尿蛋白分泌無明顯影響一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，納入了132例肌酐水平>120μmol/l的2-4期CKD患者隨機(jī)分配接受阿托伐他汀10mg/d或安慰劑治療，隨訪2.5年主要終點(diǎn)：eGFR和CrCl的下降率CARD研究：一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，納入了2838例伴有腎臟受損(1-3期)的T2DM患者(LDL-C160mg/dL，且TG600mg/dL)隨機(jī)接受阿托伐他汀10mg/d或安慰劑治療，中位隨訪3.9年亞組分析終點(diǎn)：eGFR,白蛋白尿,CVDFassettRGetal.Atherosclerosis.2010;213(1):218-24.ColhounHMetal.AmJKidneyDis.2009;54:810-819瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性陰性研究舉例：在CKD患者中，阿托伐他汀對(duì)延緩GFR下降和減31JUPITER伴中度CKD亞組分析：在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀顯著降低心血管終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一級(jí)預(yù)防心血管疾病的療效設(shè)計(jì)：納入3267例基線時(shí)eGFR<60ml/min/1.73m2的受試者與14528例eGFR≥60ml/min/1.73m2受試者比較，平均隨訪1.9年（最大隨訪5年）eGFR瑞舒伐他汀組*安慰劑組*HR95%CIP值<601.081.950.550.38-0.820.002≥600.691.210.570.45-0.72<0.001RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.隨訪時(shí)間（年）主要終點(diǎn)事件累積發(fā)生率CKD安慰劑CKD瑞舒伐他汀無CKD安慰劑無CKD瑞舒伐他汀*100人-年0.000.050.100.1501234主要終點(diǎn)事件包括:心血管死亡、卒中、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、動(dòng)脈血管成形術(shù)瑞舒伐他汀目前在中國(guó)尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性JUPITER伴中度CKD亞組分析：在中度CKD患者中，瑞舒32在重度CKD患者中進(jìn)行的AURORA研究并未取得主要終點(diǎn)的顯著性差異在AURORA研究中，瑞舒伐他汀治療可降低LDL及CRP水平，但對(duì)復(fù)合主要終點(diǎn)（心血管原因死亡，非致死性心肌梗死或非致死性卒中)無顯著影響。Fellstr?mBCetal.NEnglJMed2009:360;1395–1407目的：評(píng)估瑞舒伐他汀10mg在接受常規(guī)血液透析患者中應(yīng)用的療效與安全性設(shè)計(jì)：納入2776例接受血液透析治療≥3個(gè)月、50-80歲的終末期腎病患者，隨機(jī)接受瑞舒伐他汀10mg/d或安慰劑治療，治療共4.6年，評(píng)估生存和心血管事件。瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性在重度CKD患者中進(jìn)行的AURORA研究并未取得主要終點(diǎn)的顯33對(duì)1966-2009年期間相關(guān)研究的系統(tǒng)性回顧也支持相似結(jié)論系統(tǒng)回顧：他汀類藥物能夠降低接受透析的終末期腎病患者替代心血管標(biāo)志物（LDL），但不能降低心血管死亡率MarrsJC,SaseenJJ.Pharmacotherapy.2010Aug;30(8):823-9.瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性對(duì)1966-2009年期間相關(guān)研究的系統(tǒng)性回顧也支持相似結(jié)論34可能的原因分析慢性腎衰替代治療的患者是一個(gè)特殊人群在慢性腎衰透析患者，存在著血膽固醇水平和死亡率負(fù)相關(guān)的逆流行病現(xiàn)象在慢性腎衰透析患者，僅有25％的嚴(yán)重心血管事件源于急性心肌梗塞，同普通人群相比，源于心跳驟停，心律失常和心衰的比例明顯增加CRF患者中慢性炎癥抑制他汀對(duì)HMG-CoA還原酶作用HD患者的CVD病變太晚期血管病變的原因非常復(fù)雜：如血管鈣化瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性可能的原因分析慢性腎衰替代治療的患者是一個(gè)特殊人群瑞舒伐他汀35上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)：瑞舒伐他汀的急性腎衰發(fā)生率與其他他汀相似對(duì)美國(guó)(2003.9.1-2004.2.29)、英國(guó)(2003.4.1-2005.12.31)、荷蘭(2002.12.31-2005.1.1)和加拿大(2003.7.1-2005.3.31)四國(guó)的健康護(hù)理數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析GarcíaRodríguezLA,etal.DrugSaf.2010Oct4.[Epubaheadofprint]*人年數(shù)是觀察人數(shù)乘以隨訪時(shí)間(年)的積瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)：瑞舒伐他汀的急性腎衰發(fā)生率與其他他汀相似對(duì)美36結(jié)論：他汀對(duì)腎功能無不良影響Cochrane薈萃分析：在未接受腎臟替代治療的CKD患者中，他汀對(duì)腎功能的降低無明顯影響瑞舒伐他汀腎臟安全性好大樣本研究及上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)均證實(shí)瑞舒伐他汀對(duì)腎功能無不良影響他汀對(duì)腎功能的影響存在類效應(yīng)Cochrane系統(tǒng)性分析、大樣本隨機(jī)對(duì)照研究及上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)均表明，不同他汀在CKD患者腎功能的影響方面無顯著性差異。瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性結(jié)論：他汀對(duì)腎功能無不良影響瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性37結(jié)論：在CKD患者中應(yīng)該如何應(yīng)用他汀？他汀對(duì)CKD患者的腎臟保護(hù)作用尚缺乏足夠證據(jù)一系列研究支持他汀對(duì)CKD患者的心血管獲益，且心血管獲益對(duì)CKD患者更具臨床意義對(duì)于輕、中度CKD患者，循證研究支持他汀治療的心血管獲益及安全性；對(duì)重度CKD患者，目前相關(guān)的循征醫(yī)學(xué)可能尚不足以支持他汀的應(yīng)用，有待積累更多的證據(jù)瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性結(jié)論：在CKD患者中應(yīng)該如何應(yīng)用他汀？他汀對(duì)CKD患者的腎臟38最新薈萃分析再次證實(shí)瑞舒伐他汀的安全性最新發(fā)表的一項(xiàng)大型薈萃分析在其的結(jié)論中指出：“在約20萬病人年的大樣本中，與其它他汀相比，瑞舒伐他汀在肌病，橫紋肌溶解，急性肝臟損害或者急性腎臟衰竭幾個(gè)方面均無顯著性差異。“GarcíaRodríguezLA，etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2010Oct4.Conclusion:Inthislargesample(~200000person-years),nosignificantdifferenceintheriskofmyopathy,rhabdomyolysis,acuteliverinjuryoracuterenalfailurewasseenbetweenrosuvastatinandotherstatins.”瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性最新薈萃分析再次證實(shí)瑞舒伐他汀的安全性最新發(fā)表的一項(xiàng)大型薈萃39總結(jié)他汀對(duì)腎臟有損害嗎？1在CKD患者中應(yīng)該如何應(yīng)用他?。?不同他汀對(duì)腎臟的效應(yīng)有差異嗎？2現(xiàn)有證據(jù)不支持他汀對(duì)腎功能存在不良影響他汀對(duì)腎功能的影響存在類效應(yīng)應(yīng)關(guān)注CKD患者的心血管獲益而非腎臟保護(hù)作用瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性總結(jié)他汀對(duì)腎臟有損害嗎？1在CKD患者中應(yīng)該如何應(yīng)用他?。?0演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain3rew2022/12/24瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain3rew41瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性2022/12/24瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性2022/12/18瑞舒伐他汀42聲明Thissetofslidesareonlyusedforscientificcommunicationratherthanrecommendationforprescription此幻燈片旨在與大家進(jìn)行學(xué)術(shù)交流，并不作為臨床處方的推薦CrestorinChinaisindicatedforthetreatmentofhypercholesterolaemia(detailspleasefindinCrestorPI)可定目前在中國(guó)的適應(yīng)癥為治療高脂血癥(詳細(xì)內(nèi)容請(qǐng)參見可定說明書）Therecommendedstartingdoseis5mgor10mg可定目前在中國(guó)的推薦起始劑量為5-10mg40mgpresentationisnotregisteredinChina可定40mg目前未在中國(guó)注冊(cè)CrestorhasnotregisteredregresstheatherosclerosisinChina可定在中國(guó)目前未獲得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥Crestorhasnotregisteredtheindicationofreducepatient’sCVriskinChina可定在中國(guó)目前未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性聲明Thissetofslidesareonl43瑞舒伐他汀在中國(guó)的簡(jiǎn)短處方資料適應(yīng)癥本品適用于經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療（如：運(yùn)動(dòng)治療、減輕體重）仍不能適當(dāng)控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥（IIa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合型血脂異常癥（IIb型）本品也適用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時(shí)使用。用法用量口服。本品常用劑量為5mg，一日一次。對(duì)于那些需要更強(qiáng)效降低LDL-C的患者可以考慮10mg一日一次作為起始劑量，如有必要，可在治療4周后調(diào)整劑量至高一級(jí)劑量水平。本品最大劑量為20mg。不受時(shí)間和進(jìn)食限制。禁忌對(duì)本品任何成分過敏者活動(dòng)性肝病以及原因不明的血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍的正常值上限的患者妊娠期間、哺乳期間、以及由可能懷孕而為采取適當(dāng)避孕措施的婦女不良反應(yīng)本品所見的不良反應(yīng)通常時(shí)輕度和短暫的。常見的為：便秘、無力、惡心、腹痛和肌痛瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性瑞舒伐他汀在中國(guó)的簡(jiǎn)短處方資料適應(yīng)癥瑞舒伐他汀的代謝途徑以44親水性他汀不易進(jìn)入肝臟外的其他組織，

肝臟選擇性高，肌毒性小親水性他汀瑞舒伐他汀普伐他汀親脂性他汀洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀≈<進(jìn)入組織的能力親水性他汀親脂性他汀親水性他汀親脂性他汀RosensonRS.AmJMed.2004;116(6):408-16.被動(dòng)擴(kuò)散能力較低，難于進(jìn)入非肝細(xì)胞。但可通過選擇性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)過程而為肝細(xì)胞大量攝入；具有選擇性分布并作用于肝中HMG-CoA還原酶的特點(diǎn)。瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性親水性他汀不易進(jìn)入肝臟外的其他組織，

肝臟選擇性高，肌毒性小45瑞舒伐他汀鈣片說明書

-【藥代動(dòng)力學(xué)】

分布：瑞舒伐他汀被肝臟大量攝入，肝臟是膽固醇合成及LDL-C清除的主要部位。代謝：瑞舒伐他汀發(fā)生有限的代謝（約10%）。瑞舒伐他汀是細(xì)胞色素P450代謝的弱底物。參與代謝的主要同工酶是CYP2C9。已知的代謝產(chǎn)物為N位去甲基和內(nèi)酯代謝物。N位去甲基代謝物的活性比瑞舒伐他汀低50%，而內(nèi)酯代謝物被認(rèn)為在臨床上無活性。排泄：約90%劑量的瑞舒伐他汀以原形隨糞便排出（包括吸收的和未吸收的活性物質(zhì)），其余部分通過尿液排出。尿中約5%為原型。血漿清除半衰期約為19小時(shí)。和其他HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，肝臟對(duì)瑞舒伐他汀的攝取涉及膜轉(zhuǎn)運(yùn)子OATP-C。該轉(zhuǎn)運(yùn)子在肝臟中對(duì)瑞舒伐他汀的清除中很重要。

人種：亞洲人（包括中國(guó)人）受試者的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）中位值和峰濃度（Cmax）約為西方高加索人受試者的2倍。瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性瑞舒伐他汀鈣片說明書

-【藥代動(dòng)力學(xué)】分46藥物相互作用：

藥物治療不可忽視的安全問題

瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性藥物相互作用：

藥物治療不可忽視的安全問題

瑞舒伐他汀的代謝47血脂異常患者常合并多種疾病，

并需多種藥物聯(lián)合治療R?tzBravo,etal.Importanceofdrug-druginteractionsindrugsafety.2004,UniversityofBasel,FacultyofScience.瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性血脂異?；颊叱：喜⒍喾N疾病，

并需多種藥物聯(lián)合治療R?tz48合用的藥物數(shù)越多，

發(fā)生藥物相互作用的幾率越大R?tzBravo,etal.Importanceofdrug-druginteractionsindrugsafety.2004,UniversityofBasel,FacultyofScience.瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性合用的藥物數(shù)越多，

發(fā)生藥物相互作用的幾率越大R?tzBr49他汀與其他藥物的長(zhǎng)期合用很難避免ReinerZ,etal.LijecVjesn.2005;127:65-8.82%他汀治療的患者同時(shí)接受≥1種其他藥物治療82%18%(n=882)瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性他汀與其他藥物的長(zhǎng)期合用很難避免ReinerZ,etal50藥物相互作用是導(dǎo)致藥物退市的重要原因近20年內(nèi),美國(guó)FDA因嚴(yán)重的藥物代謝性相互作用先后將已批準(zhǔn)上市的13種新藥從市場(chǎng)上撤出，CYP4503A4引起的藥物相互作用是原因之一李煥德等.中南藥學(xué)2005年6月第3卷第3期:79-81./Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm175002.htmSmalleyW,etal.JAMA.2000;284(23):3036-3039.特非那定1983年獲FDA批準(zhǔn)問世與CYP4503A4抑制劑合用，可發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速而致死FDA于1998年2月將其停止使用并撤出市場(chǎng)美貝拉地爾1997年8月批準(zhǔn)問世強(qiáng)效藥酶抑制劑，主要抑制CYP4503A4和CYP4502D6，致使許多心血管藥物代謝受抑而產(chǎn)生毒性作用1998年6月，F(xiàn)DA和羅氏藥廠決定將其撤出市場(chǎng)西沙必利1993年6月至1999年5月期間，接到了超過270例西沙必利治療相關(guān)的嚴(yán)重心律失常事件與抑制CYP4503A4藥物合用是導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常的風(fēng)險(xiǎn)因素之一2000年3月FDA和楊森公司決定將其撤出市場(chǎng)……瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性藥物相互作用是導(dǎo)致藥物退市的重要原因近20年內(nèi),美國(guó)FD51臨床上眾多藥物主要經(jīng)CYP4503A4代謝BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-47.主要經(jīng)CYP4503A4代謝的藥物1誘導(dǎo)劑抑制劑苯妥英、苯巴比妥、巴比妥類、利福平、地塞米松、環(huán)磷酰胺、卡馬西平、曲格列酮、奧美拉唑酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、紅霉素、克拉霉素、三環(huán)類抗抑郁藥物、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、環(huán)孢霉素A、他克莫西、咪達(dá)唑侖、皮質(zhì)激素、他莫昔芬、蛋白酶抑制、咪拉地爾、地爾硫卓、維拉帕米、胺碘酮利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑主要經(jīng)CYP4503A4代謝的心血管藥物2降壓藥地爾硫卓、拉西地平、硝苯地平、維拉帕米、尼莫地平、卡維地洛抗心律失常胺碘酮、奎尼丁、普羅哌酮抗凝藥物氯吡格雷、阿加曲班瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性臨床上眾多藥物主要經(jīng)CYP4503A4代謝Bellosta52瑞舒伐他汀90%原形排泄，

無CYP4503A4引起的藥物相互作用BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.瑞舒伐他汀鈣片說明書（修訂日期：2009年08月12日）無CYP4503A4引起的藥物相互作用瑞舒伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性瑞舒伐他汀90%原形排泄，

無CYP4503A4引起的藥物53辛伐他汀與主要經(jīng)CYP4503A4代謝

的藥物合用，提高肌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)LinkE,etal.NEnglJMed2008;359(8):789-99.SEARCH研究胺碘酮和大部分鈣拮抗劑主要經(jīng)CYP4503A4代謝瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性辛伐他汀與主要經(jīng)CYP4503A4代謝

的藥物合用，提高肌54阿托伐他汀與氯吡格雷合用，

顯著提高血小板聚集目的：評(píng)估阿托伐他汀對(duì)氯吡格雷抑制血小板聚集功能的影響。設(shè)計(jì)：納入44例接受冠狀動(dòng)脈支架植入治療的患者分別接受氯吡格雷或氯吡格雷+阿托伐他汀治療。WeiC.Lau,etal.Circulation.2003;107:32-37.氯吡格雷：經(jīng)CYP4503A4代謝01020304050607080901000mg（n=16）10mg（n=7）20mg（n=7）40mg（n=5）阿托伐他汀劑量血小板聚集（%）P=0.027P=0.002P=0.001氯吡格雷+34±2358±1574±1089±7瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性阿托伐他汀與氯吡格雷合用，

顯著提高血小板聚集目的：評(píng)估阿托55瑞舒伐他汀與氯吡格雷合用，

不影響血小板聚集目的：評(píng)估瑞舒伐他汀在心血管高?；颊咧袑?duì)氯吡格雷抗血小板效應(yīng)的影響。設(shè)計(jì)：回顧性分析了109例接受阿司匹林治療的高?；颊?，其中60例阿司匹林單藥治療，49例加用瑞舒伐他汀10mg/d，兩組患者分別在氯吡格雷75mg/d治療前和治療后3個(gè)月實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血小板聚集情況。RiondinoS,etal.JThrombThrombolysis.2009;28(2):151–155.氯吡格雷：經(jīng)CYP4503A4代謝瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性瑞舒伐他汀與氯吡格雷合用，

不影響血小板聚集目的：評(píng)估瑞舒伐56瑞舒伐他汀無CYP4503A4引起的藥物相互作用瑞舒伐他汀鈣片說明書（修訂日期：2009年08月12日）阿托伐他汀鈣片說明書（修訂日期：2009年03月11日）中國(guó)SFDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品說明書瑞舒伐他汀阿托伐他汀藥物相互作用環(huán)孢素維生素K拮抗劑：華法林吉非貝齊和其它降脂產(chǎn)品蛋白酶抑制劑抗酸藥紅霉素口服避孕藥細(xì)胞色素P4503A4抑制劑：（如環(huán)孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素或克拉霉素、咪唑類抗真菌藥物如伊曲康唑及HIV蛋白酶抑制劑）載體抑制劑：環(huán)孢菌素紅霉素、克拉霉素伊曲康唑蛋白酶抑制劑鹽酸地爾硫卓依哲麥布柚子汁細(xì)胞色素P4503A4誘導(dǎo)劑：(如依非韋倫、利福平、貫葉連翹)維拉帕米和胺碘酮吉非貝齊/纖維酸衍生物地高辛口服避孕藥考來替泊(消膽胺)抗酸劑華法林氨氯地平瑞舒伐他汀既非細(xì)胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導(dǎo)劑。估計(jì)不存在由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的代謝所致的藥物相互作用阿托伐他汀經(jīng)細(xì)胞色P4503A4代謝與細(xì)胞色素P4503A4的抑制劑合用時(shí)可能發(fā)生藥物相互作用。與細(xì)胞色素P4503A4誘導(dǎo)劑聯(lián)合應(yīng)用可以使阿托伐他汀血漿濃度產(chǎn)生不同水平的降低瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性瑞舒伐他汀無CYP4503A4引起的藥物相互作用瑞舒伐他汀57他汀治療的安全性問題肌肉安全性肝臟安全性腎臟安全性瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性他汀治療的安全性問題肌肉肝臟腎臟瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全58瑞舒伐他汀相關(guān)的肌病發(fā)生率低于其他他汀目的：比較瑞舒伐他汀治療與其他上市他汀的獲益與風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)：分析了瑞舒伐他汀上市后2003年7月至2004年6月的數(shù)據(jù)，與其他他汀在此之前4年（1999年7月至2003年6月）報(bào)告的不良事件數(shù)據(jù)ZipesDP,etal.MedGenMed.2006;8(2):73.瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性瑞舒伐他汀相關(guān)的肌病發(fā)生率低于其他他汀目的：比較瑞舒伐他汀治59在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀對(duì)肌肉的影響小注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè)BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.目的：評(píng)估瑞舒伐他汀10-40mg/d治療的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特性設(shè)計(jì)：回顧性分析了12569例患者中應(yīng)用瑞舒伐他汀治療的安全性*CK上升達(dá)10倍正常上限并有肌肉癥狀出現(xiàn)發(fā)現(xiàn)CK>正常上限10倍的患者比例*(%)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀對(duì)肌肉的影響小注：瑞舒伐他汀4060瑞舒伐他汀的肝損傷發(fā)生率低于其他他汀GarcíaRodríguezLA,etal.DrugSaf.2010Oct4.[Epubaheadofprint]*人年數(shù)是觀察人數(shù)乘以隨訪時(shí)間(年)的積對(duì)美國(guó)(2003.9.1-2004.2.29)、英國(guó)(2003.4.1-2005.12.31)、荷蘭(2002.12.31-2005.1.1)和加拿大(2003.7.1-2005.3.31)四國(guó)的健康護(hù)理數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性瑞舒伐他汀的肝損傷發(fā)生率低于其他他汀GarcíaRodrí61注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè)在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀對(duì)肝臟的影響小BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.目的：評(píng)估瑞舒伐他汀10-40mg/d治療的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特性設(shè)計(jì)：回顧性分析了12569例患者中應(yīng)用瑞舒伐他汀治療的安全性*連續(xù)檢測(cè)2次升高>正常上限的3倍0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)發(fā)現(xiàn)ALT>正常上限3倍的患者比例*(%)氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè)在同等降脂幅度下，瑞舒伐62Cochrane薈萃分析表明，他汀對(duì)CKD患者的腎功能無不良影響收集了26項(xiàng)（n=25017）他汀與安慰劑比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和擬隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)估他汀治療未接受腎臟替代治療的CKD患者的利與弊NavaneethanSD,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009Apr15;(2):CD007784.瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性Cochrane薈萃分析表明，他汀對(duì)CKD患者的腎功能無不良63Cochrane薈萃分析表明，

他汀對(duì)CKD患者腎功能的影響為類效應(yīng)收集了26項(xiàng)（n=25017）他汀與安慰劑比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和擬隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)估他汀治療未接受腎臟替代治療的CKD患者的利與弊NavaneethanSD,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009Apr15;(2):CD007784.他汀與安慰劑比較對(duì)CrCl的影響平均差異：1.48ml/min（-2.32,5.28）；P=0.45瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性Cochrane薈萃分析表明，

他汀對(duì)CKD患者腎功能的影響64驗(yàn)證瑞舒伐他汀安全用于伴CKD患者的研究瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性驗(yàn)證瑞舒伐他汀安全用于伴CKD患者的研究瑞舒伐他汀的代謝途徑65URANUS研究：在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀與阿托伐他汀均對(duì)eGFR的影響無顯著性差異所有人群一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行組研究，比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對(duì)2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率(UAE)的影響。研究納入465例伴血脂異常的2型糖尿病患者，給予瑞舒伐他汀10-40mg（n=172）、阿托伐他汀10-80mg（n=172）。治療16周后觀察療效。JonathanS,etal.DiabetesResClinPract.2006;72(1):81-7.P>0.05P>0.05基線終點(diǎn)基線終點(diǎn)基線終點(diǎn)基線終點(diǎn)中度腎功能不全患者（基線eGFR<60mL/min/1.73m2）瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性URANUS研究：在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀與阿托伐他汀66JUPITER研究伴中度CKD亞組分析：在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀對(duì)eGFR無不良影響目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一級(jí)預(yù)防心血管疾病的療效設(shè)計(jì)：納入3267例基線時(shí)eGFR<60ml/min/1.73m2的受試者與14528例eGFR≥60ml/min/1.73m2受試者比較，平均隨訪1.9年（最大隨訪5年），瑞舒伐他汀20mgRidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-73.瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性JUPITER研究伴中度CKD亞組分析：在中度CKD患者中，67伴CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治療

不增加常見不良事件發(fā)生率RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.被監(jiān)測(cè)的不良事件事件數(shù)（%）eGFR<60ml/min/1.73m2eGFR≥60ml/min/1.73m2瑞舒伐他汀安慰劑P值瑞舒伐他汀安慰劑P值任何不良事件315(9.16)320(9.40)0.731,035(7.26)1,056(7.36)0.75肌無力僵硬或疼痛292(8.75)303(9.24)0.521,129(8.32)1,072(7.78)0.15肌病2(0.05)4(0.11)0.398(0.05)5(0.03)0.4橫紋肌溶解1(0.03)*0(0.0)—0(0.0)0(0.0)—新診斷的癌癥79(2.10)76(2.05)0.87219(1.44)238(1.56)0.41因癌癥死亡387(12.1)403(12.8)0.481,365(10.2)1,308(9.64)0.14胃腸道功能異常146(4.02)141(3.90)0.79388(2.59)339(2.25)0.05腎功能異常76(2.04)61(1.64)0.21182(1.20)214(1.41)0.11出血33(0.86)35(0.93)0.76183(1.20)151(0.98)0.07肝功能異常315(9.16)320(9.40)0.731,035(7.26)1,056(7.36)0.75*該不良事件發(fā)生于試驗(yàn)結(jié)束后——JUPITER伴中度CKD亞組分析瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性伴CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治療

不增加常見不良事件發(fā)68Fellstr?mBCetal.NEnglJMed2009:360;1395–1407AURORA研究：在終末期腎病患者中，瑞舒伐他汀治療的不良事件發(fā)生率與安慰劑相似目的：評(píng)估瑞舒伐他汀10mg在接受常規(guī)血液透析患者中應(yīng)用的療效與安全性設(shè)計(jì)：納入2776例接受血液透析治療≥3個(gè)月、50-80歲的終末期腎病患者，隨機(jī)接受瑞舒伐他汀10mg/d或安慰劑治療，治療共4.6年，評(píng)估生存和心血管事件。0.990.20.2肌酸激酶>5XULN0.283.94.8肝臟疾病0.401.00.7新發(fā)糖尿病0.750.40.4ALT>4XULN0.350.81.2與藥物相關(guān)的SAE0.8084.182.1任何嚴(yán)重不良事件(SAE)0.7832.131.5需要永久停止使用研究藥物的SAE0.4948.046.1導(dǎo)致死亡的不良事件橫紋肌溶解新診斷的癌癥肌病發(fā)生不良事件的患者比例（%）0.27.722.3瑞舒伐他汀(n=1389)0.18.624.9安慰劑

(n=1378)0.660.410.21P值0.790.40.5肌酸激酶3-5XULN0.5696.796.3任何不良事件在超過2700例終末期腎病患者使用中,可定治療組的不良事件發(fā)生率與安慰劑相似(P=0.56)瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性Fellstr?mBCetal.NEnglJM69瑞舒伐他汀在腎功能損害患者中的研究研究治療組結(jié)論URANUS瑞舒伐他汀10-40mg(n=172)阿托伐他汀10-80mg(n=172)16周瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治療16周后在尿白蛋白量上無論是與基線相比還是組間相比，均無顯著性差異治療16周后兩組的eGFR與基線相比均無顯著差異JUPITER中度CKD亞組瑞舒伐他汀20mg(n=1638)安慰劑(n=1629)中位：1.9年瑞舒伐他汀對(duì)中度CKD患者的腎功能無顯著改變AURORA瑞舒伐他汀10mg(n=1350)安慰劑(n=1350)4.6年瑞舒伐他汀在終末期腎病的血透患者中使用安全性和耐受性好Jupiter相關(guān)適應(yīng)癥未在中國(guó)注冊(cè)瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性瑞舒伐他汀在腎功能損害患者中的研究研究治療組結(jié)論URANUS70他汀對(duì)腎臟效應(yīng)的多項(xiàng)研究結(jié)論不一致，

他汀的腎保護(hù)作用尚缺乏證據(jù)研究名稱年限藥物類型患者n腎臟結(jié)果陰性或陽性*4S-腎功能下降亞組2009辛伐他汀RCT伴CHD3842與安慰劑組相比：eGFR下降≥25%的風(fēng)險(xiǎn)降低32%（P=0.01）；eGFR年下降幅度：0.34mL/min/1.73m2/yearvs.0.41mL/min/1.73m2/year（p=0.02）陽性JUPITER-伴中度CKD患者亞組2010瑞舒伐他汀RCT伴中度CKD3267與安慰劑組相比：治療12個(gè)月53.0vs52.8ml/min/1.73m2(p=0.44)陰性CARDS-腎臟結(jié)果2009阿托伐他汀RCT之前無CVD的T2DM2383與安慰劑組相比：eGFR年變化率0.18ml/min/1.73m2/yr，P=0.01)，不影響白蛋白尿的發(fā)生率和逆轉(zhuǎn)至無白蛋白尿的比率陽性SteinEAetal2007瑞舒伐他汀，辛伐他汀RCT血脂異常626一過性蛋白尿：6.4%vs1.0%(4周)；3.7%vs0.3%(6周)血清肌酐：無明顯變化陰性FassettRGetal2010阿托伐他汀RCT伴CKD132與安慰劑組相比，MDRDeGFR下降率降低29%（1.04±3.84vs.1.47±3.74ml/min/1.73m2/yr，P=0.53)；C–GCrCl降低20%（1.88±5.07vs.2.36±4.61ml/min/1.73m2/yr，P=0.58)陰性AirForce/Texas-MildCKD2010洛伐他汀RCT伴輕度CKD或腎功能降低304與安慰劑組相比：eGFR年下降率-1.3±0.07vs-1.4±0.07mL/min/1.73m2/y（P=0.1)；腎功下降≥25%的RR為（P=0.2)或CKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為1.04（P=0.6).陰性VermaAetal2005瑞舒伐他汀RCT伴CKD91與無他汀相比：GFR自基線變化11%（p<0.05）vs4%（p=NS）；兩組相比P=NS陰性GREACE-腎功能2007阿托伐他汀RCT伴CHD1600eGFR升高13.7%，SUA水平下降8.9%（與無他汀組相比，P<0.005）陽性TNT-腎功能2007阿托伐他汀RCT伴CHD1000110mgvs80mg：eGFR升高3.5±0.14ml/min/1.73m2vs.5.2±0.14ml/min/1.73m2(P<0.0001)陽性URANUS2006瑞舒伐他汀，阿托伐他汀RCTT2DM344兩組的UAE和GFR均較基線無顯著變化陰性*就是否支持他汀對(duì)腎功能的改善作用而言瑞舒伐他汀的代謝途徑以及安全性他汀對(duì)腎臟效應(yīng)的多項(xiàng)研究結(jié)論不一致，

他汀的腎保護(hù)作用尚缺乏71陰性研究舉例：在CKD患者中，阿托伐他汀對(duì)延緩GFR下降和減少尿蛋白分泌無明顯影響一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，納入了132例肌酐水平>120μmol/l的2-4期CKD患者隨機(jī)分配接受阿托伐他汀10mg/d或安慰劑治療，隨訪2.5年主要終點(diǎn)：eGFR和CrCl的下降率CARD研究：一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，納入了2838例伴有腎臟受損(1-3期)的T2DM患者(LDL-C160mg/dL，且TG600mg/dL)隨機(jī)接受阿托伐他汀10mg/d或安慰劑治療，中位隨訪3.9年亞組分析終點(diǎn)：eGFR,白蛋白尿,CVDFassettRGetal.