作用于免疫系統(tǒng)的藥物課件

第四十六章

作用于免疫系統(tǒng)的藥物第四十六章

作用于免疫系統(tǒng)的藥物1作用于免疫系統(tǒng)的藥物統(tǒng)稱為免疫調節(jié)藥

(immunomodulator)包括：免疫抑制劑（immunosupressiveagents）免疫增強劑（immunopotentiatingagents）免疫抑制劑是一類可抑制免疫系統(tǒng)作用的藥物腎上腺皮質激素鈣調磷酸酶抑制劑抗增殖/抗代謝藥和抗體制劑免疫增強劑主要指具有免疫刺激、興奮和恢復作用的藥物免疫佐劑（immnuoadjuvants）免疫恢復劑(immunonormalizingagents)免疫替代劑(immunosubstitutingagents)作用于免疫系統(tǒng)的藥物統(tǒng)稱為免疫調節(jié)藥2第一節(jié)免疫應答與免疫病理一、免疫應答機體的免疫應答有兩種類型：天然免疫應答（innateimmuneresponse）是機體遇到病原體之后，迅速產生的一種初級的、不需接觸抗原的、特異性低而廣泛的免疫反應；天然免疫的主要效應器包括補體、粒細胞、單核/巨噬細胞、自然殺傷細胞、肥大細胞和嗜堿性粒細胞；獲得性免疫應答（adaptiveimmuneresponse）是抗原特異性的、依賴于抗原暴露或接觸的、高度特異性的反應。獲得性免疫的主要效應細胞是B淋巴細胞、T淋巴細胞和抗原遞呈細胞。第一節(jié)免疫應答與免疫病理一、免疫應答3二、免疫病理反應1.超敏反應（hypersensitivity）由抗原性質及機體免疫反應異常引起，免疫應答反應異常的結果是引起異常增高的免疫反應，導致機體生理功能障礙或組織損傷。2.自身免疫疾?。╝utoimmunediseases）是指機體對自身組織成分產生抗體或致敏淋巴細胞，而引起的自身組織損傷，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus）、1型糖尿?。╰ype1diabetesmellitus）等。3.免疫增殖病（immunoproliferativedisease）是指由于免疫球蛋白產生細胞的異常增殖，導致免疫球蛋白異常增多所致的一些疾病，如多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma）等。二、免疫病理反應1.超敏反應（hypersensitivi44.免疫缺陷?。╥mmunodeficiencydisease）是指機體先天性和獲得性免疫系統(tǒng)結構或功能障礙所致的疾病，包括先天性和獲得性免疫缺陷病，主要表現(xiàn)為免疫功能低下。前者如免疫系統(tǒng)遺傳基因異常，后者如人類免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的獲得性免疫缺陷綜合征。免疫功能低下者容易罹患實體瘤（solidtumors）、血液腫瘤（hematologicalmalignancies）或感染性疾?。╥nfectiousdiseases）。5.移植器官排異反應（graftrejection）由免疫系統(tǒng)所介導的排斥反應，是目前開展器官移植的重要障礙。6.腫瘤（tumor）發(fā)生機制十分復雜，免疫監(jiān)視功能低下是其重要機制之一。4.免疫缺陷?。╥mmunodeficiencydise5第二節(jié)免疫抑制藥常用的免疫抑制劑有：（1）腎上腺皮質激素（2）鈣調磷酸酶抑制劑（3）抗增殖/抗代謝藥第二節(jié)免疫抑制藥常用的免疫抑制劑有：6一、免疫抑制藥特點1.選擇性差，多數(shù)免疫抑制劑（immunosuppressiveagents）既能抑制病理免疫反應，又能抑制正常免疫反應；既能抑制細胞免疫，也能抑制體液免疫。2.由于免疫抑制劑對處于增殖、分化期的免疫細胞作用強，對已分化成熟的免疫細胞作用弱。對初次免疫應答反應的抑制作用較強，而對再次免疫應答反應的抑制作用較弱。3.不同類型的免疫病理反應對免疫抑制劑的敏感性不同。4.不同類型的免疫抑制劑對病理免疫反應的階段不同，故給藥時應選擇最佳給藥時機，方可獲得最佳免疫抑制作用。例如硫唑嘌呤在抗原刺激后24~48h給藥，抑制作用最強，因為該藥主要影響處于增殖期的淋巴細胞。5.多數(shù)免疫抑制劑具有非特異性抗炎作用。一、免疫抑制藥特點1.選擇性差，多數(shù)免疫抑制劑（immuno7二、免疫抑制劑的臨床應用在臨床，免疫抑制劑主要用于治療自身免疫性疾病和抑制器官移植排異反應，但免疫抑制劑只能緩解自身免疫性疾病的癥狀，而無根治作用。治療自身免疫溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、腎病型慢性腎炎、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結節(jié)性動脈周圍炎等自身免疫性疾病，首選糖皮質激素類，對此類藥物耐受的病例，可加用或改用其他免疫抑制劑。聯(lián)合用藥可提高療效，減輕毒性反應，常規(guī)治療方案是糖皮質激素類與抗增殖/抗代謝類免疫抑制藥合用。器官移植需長期用藥，常用環(huán)孢素，亦可將硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺與糖皮質激素聯(lián)合應用。長期應用免疫抑制藥可誘發(fā)感染、惡性腫瘤或產生致畸作用。二、免疫抑制劑的臨床應用在臨床，免疫抑制劑主8三、常用的免疫抑制藥1.腎上腺糖皮質激素類，如潑尼松、甲潑尼龍等。2.鈣調磷酸酶抑制劑，環(huán)孢素、他克莫司等。3.抗增殖/抗代謝類，雷帕霉素（西羅莫司）、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等。4.抗體類，抗淋巴細胞球蛋白等。5.中藥有效成分，雷公藤總苷等。三、常用的免疫抑制藥1.腎上腺糖皮質激素類，如潑尼松、甲潑9（一）腎上腺糖皮質激素類【免疫抑制作用與機制】糖皮質激素的免疫抑制作用主要表現(xiàn)為細胞免疫抑制。常規(guī)治療劑量的糖皮質激素對淋巴細胞的抑制作用包括，在免疫應答感應期抑制巨噬細胞吞噬和抗原處理，在增殖期抑制T細胞增殖及T細胞依賴性免疫功能，在效應期則能抑制IL-1、IL-2、IL-6等細胞因子的生成與釋放；大劑量的糖皮質激素進行沖擊治療時，可直接引起淋巴細胞溶解和凋亡，從而迅速有效地抑制免疫反應。糖皮質激素與細胞內受體結合，形成的糖皮質激素-受體復合物迅速進入細胞核內。后者與糖皮質激素反應成分（GRE）或負性糖皮質激素反應成分（nGRE）結合，再與其他轉錄因子相互作用，影響靶基因的表達，改變靶組織蛋白合成。此外，糖皮質激素-受體復合物可增加IкB的表達，抑制NFкB的活性，進而導致活化細胞的凋亡。（一）腎上腺糖皮質激素類【免疫抑制作用與機制】糖皮質激素的免10（二）鈣調磷酸酶抑制劑臨床最有效的免疫抑制劑是鈣調磷酸酶（calcineurin）抑制劑環(huán)孢素和他克莫司。作用于T細胞活化信號傳導通路過程中的鈣調磷酸酶。環(huán)孢素和他克莫司分別作用于環(huán)孢素受體和FK506-結合蛋白（FKBP），形成復合物與鈣調磷酸酶結合，抑制活化T細胞核因子（NFAT）的脫磷酸化作用，阻止其進入細胞核，抑制IL-2及其他與生長和分化相關的細胞因子的轉錄。西羅莫司則作用于T細胞活化的后期，在IL-2受體下游，也結合于FKBP，但所形成的復合物結合并抑制西羅莫司在哺乳動物的作用靶點（mTOR），它是細胞生長周期的一個激酶。（二）鈣調磷酸酶抑制劑臨床最有效的免疫抑制劑11環(huán)孢素（cyclosporin，CsA）【藥理作用與機制】環(huán)孢素對細胞免疫和胸腺依賴性抗原的體液免疫有較高的選擇性抑制作用，應用于移植排異反應以及某些自身免疫性疾病。該藥抑制抗原刺激所引起的T細胞信號轉導過程，抑制IL-1和抗凋亡蛋白等細胞因子的表達；促進轉化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）表達。環(huán)孢素與環(huán)孢素受體（cyclophilin）結合形成復合物，抑制鈣調磷酸酶（calcineurin）對活化T細胞核因子(nuclearfactorofactivatedTcells，NFAT)去磷酸化的催化作用，并抑制NFAT進入細胞核，而阻止其誘導的基因轉錄。環(huán)孢素（cyclosporin，CsA）【藥理作用與機制】環(huán)12【臨床應用】環(huán)孢素主要用于器官移植排異反應和自身免疫性疾病。主要單獨應用于腎、肝、心、肺、角膜和骨髓等組織器官的移植手術，以防止排異反應。新的治療方案主張環(huán)孢素與小劑量糖皮質激素聯(lián)合應用。環(huán)孢素可用于治療自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus，SLE)，狼瘡性腎炎(lupusnephritis，LN)，骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndrome，MDS)，腎病綜合征(nephroticsyndrome，NS)等。用于治療大皰性天皰瘡及類天皰瘡，能改善皮膚損害，使自身抗體水平下降。環(huán)孢素也可局部用藥，治療接觸性過敏性皮炎，對牛皮癬亦有效?！九R床應用】環(huán)孢素主要用于器官移植排異反應和自身免疫性疾病。13【不良反應與注意事項】

①腎毒性②肝損害③神經系統(tǒng)毒性④誘發(fā)腫瘤⑤引起繼發(fā)感染⑥其他⑦藥物相互作用，環(huán)孢素與腎毒性藥物合用可加重腎臟毒性，如氨基糖苷類抗生素、利尿藥呋塞米、抗真菌藥兩性霉素B等。與酮康唑或苯巴比妥類藥物合用，可因藥酶抑制作用，而使該藥血藥濃度升高?！静涣挤磻c注意事項】①腎毒性14他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）【藥理作用與機制】他克莫司與細胞內FK506結合蛋白（FKBP）相互作用，通過抑制鈣調磷酸酶而抑制NFAT的脫磷酸作用及向細胞核易位，從而抑制了T細胞的激活。FK506作用于細胞G0期，能抑制不同刺激所致的淋巴細胞增殖，包括刀豆素A、T細胞受體的單克隆抗體、CD3復合體或其他細胞表面受體誘導的淋巴細胞增殖；但對IL-2刺激引起的淋巴細胞增殖無抑制作用。FK506可抑制Ca2+依賴性T和B淋巴細胞的活化，也可抑制T細胞依賴的B細胞產生免疫球蛋白的能力。因此，具有良好的抗排異作用，并具有抗自身免疫作用。他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）【藥理作用與機制15【臨床應用】主要用于器官移植排異反應。與環(huán)孢素相比，在減少急性排異反應的發(fā)生率、增加移植物存活率和延長患者生存期等方面具有更大的優(yōu)越性?！九R床應用】主要用于器官移植排異反應。與環(huán)孢素16【不良反應與注意事項】主要不良反包括：①神經毒性②誘發(fā)急性或慢性腎毒性③對胰島β-細胞具有毒性作用，可導致高血糖④大劑量應用時對生殖系統(tǒng)具有毒性作用⑤與抗真菌藥合用如酮康唑、咪康唑合用可增加FK506的血藥濃度，前者具有肝藥酶抑制作用；與藥酶誘導劑如利福平、苯妥英等合用可降低FK506的血藥濃度?！静涣挤磻c注意事項】主要不良反包括：17霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）【藥理作用與機制】MMF口服后在體內迅速水解為活性代謝產物MPA，而發(fā)揮免疫抑制作用。MPA是次黃嘌呤單核苷磷酸脫氫酶（inosinemonophosphatedehydrogenase，IMPDH）的抑制劑，機體細胞合成嘌呤核苷酸有兩個主要途徑，即從頭合成途徑（denovosynthesispathway）和補救途徑（salvagepathway）。IMPDH是鳥苷酸從頭合成途徑的限速酶，該酶有兩種同分異構體即Ⅰ型和Ⅱ型。MPA對Ⅱ型IMPDH的抑制作用較對Ⅰ型強4~5倍，人T、B淋巴細胞不同于其他細胞可通過補救途徑合成嘌呤，他們高度依賴于從頭合成途徑合成鳥嘌呤核苷酸，而且活化的淋巴細胞大量表達Ⅱ型IMPDH。因此，MPA能選擇性抑制淋巴細胞的增殖和功能，包括抗體形成、細胞黏附和遷移。（三）抗增殖與抗代謝類霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF18【臨床應用】MMF主要應用于腎臟和心臟移植，能顯著減少急性排異反應的發(fā)生。也用于自身免疫性疾病的治療，對銀屑病和類風濕性關節(jié)炎具有較好療效。此外，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡血管炎、重癥IgA腎病也取得了一定效果。【臨床應用】MMF主要應用于腎臟和心臟移植，能19【不良反應與注意事項】MMF最大的優(yōu)點是無明顯肝臟和腎臟毒性。常見副作用有胃腸道癥狀、血液系統(tǒng)損傷、機會感染和誘發(fā)腫瘤。【藥物相互作用】大劑量的呋塞米、阿司匹林可增加游離MPA的水平。丙磺舒及其他自腎小管分泌的藥物如阿昔洛韋均可能改變MPAG的血清濃度。腎移植患者MMF與抗痛風藥磺吡酮合用可增加MPA的毒性，可能由于干擾腎小管分泌MPA所致，應予注意?！静涣挤磻c注意事項】MMF最大的優(yōu)點是無明顯20（四）抗體

抗胸腺細胞球蛋白（ATG）系從人胸腺細胞免疫的動物獲得。（四）抗體21【藥理作用與機制】ATG含有細胞毒性抗體，能與人T淋巴細胞表面CD2.CD3.CD4.CD8、CD11a、CD18、CD25、CD44、CD45等分子結合，在血清補體的參與下，使外周血淋巴細胞裂解。對T、B細胞均有破壞作用，但對T細胞的作用較強。可非特異性抑制細胞免疫反應（如遲發(fā)性超敏反應、移植排異反應等），亦可抑制抗體形成（限于胸腺依賴性抗原），還可結合到淋巴細胞表面，抑制淋巴細胞對抗原的識別能力。能有效抑制各種抗原引起的初次免疫應答，對再次免疫應答作用較弱。【藥理作用與機制】ATG含有細胞毒性抗體，能22【臨床應用】用于防治器官移植的排異反應，在抗原刺激前給藥作用較強。與其他免疫抑制劑如Aza及糖皮質激素等聯(lián)合使用，可使同種異體腎移植的一年存活率提高10%~15%，還可明顯減少糖皮質激素的用量。對糖皮質激素耐受的患者，用該藥的效果更好。使用該藥時，應監(jiān)測T細胞計數(shù)，以便調節(jié)劑量。ATG還可用于治療白血病、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡等疾病。【臨床應用】用于防治器官移植的排異反應，在抗原23莫羅單抗-CD3(Muromonab-CD3)【藥理作用與機制】莫羅單抗-CD3通過與T細胞表面的CD3糖蛋白結合，阻斷抗原與抗原識別復合物的結合，或抑制T細胞活化及細胞因子釋放，從而抑制T細胞參與的免疫反應?！九R床應用】主要用于防止腎、肝、心臟移植時的排異反應，特別是急性排異反應。亦可用于骨髓移植前從供體骨髓中清除T細胞?？膳c環(huán)孢素、糖皮質激素類合用?！静涣挤磻c注意事項】常見不良反應有細胞因子釋放綜合征、類變態(tài)反應、中樞神經毒性和由于其免疫抑制引起的副作用。莫羅單抗-CD3(Muromonab-CD3)【藥理作用與24（五）中藥有效成分雷公藤總苷（tripterygiumglycosides）具有較強的免疫抑制作用，可抑制絲裂原和同種異體抗原誘導的小鼠脾淋巴細胞和人外周血淋巴細胞的增殖反應、遲發(fā)型超敏反應、宿主抗移植物反應和移植物抗宿主反應。該藥還抑制細胞免疫及體液免疫，減少淋巴細胞數(shù)量，抑制IL-2生成，并有較強的抗炎作用。主要用于治療自身免疫性疾病，如類風濕性關節(jié)炎、原發(fā)和繼發(fā)性腎病綜合征、成人各型腎炎、狼瘡性或紫癜性腎炎、麻風反應，對銀屑病、皮肌炎、白塞病、變應性血管炎、異位性皮炎、自身免疫性肝炎等，對自身免疫性白細胞及血小板減少也有一定療效。（五）中藥有效成分雷公藤總苷（tripterygiumgl25第三節(jié)免疫增強藥

免疫增強藥（immunopotentiatingagents）主要用于增強機體的抗腫瘤、抗感染能力，糾正免疫缺陷。該類藥物能激活一種或多種免疫活性細胞，增強機體的非特異性和特異性免疫功能，使低下的免疫功能恢復正常，或起佐劑作用增強合用抗原的免疫原性，加速誘導免疫應答反應；或代替體內缺乏的免疫活性成分，發(fā)揮免疫替代作用；或對機體的免疫功能產生雙向調節(jié)作用，使過高或過低的免疫功能趨于正常。臨床主要用于免疫缺陷性疾病、惡性腫瘤以及難治性細菌或病毒感染。第三節(jié)免疫增強藥免疫增強藥（immuno26一、免疫增強藥分類1．微生物來源的藥物卡介苗、短小棒狀桿菌苗、溶血性鏈球菌制劑、輔酶Q10等。2．人或動物免疫產物胸腺素、轉移因子、免疫核糖核酸、干擾素、白介素等。3．化學合成藥物左旋咪唑、異丙肌苷、羥壬嘌呤（NPT-15392）、聚肌胞苷酸（polyI∶C）、聚肌尿苷酸（polyA∶U）等。4．生物多糖類香菇多糖、靈芝多糖、胎盤脂多糖等。5．中藥及其他人參、黃芪、枸杞、白芍、淫羊霍等的有效成分，植物血凝素（PHA）、刀豆素A（ConA）等。一、免疫增強藥分類1．微生物來源的藥物卡介苗、短小棒狀桿27二、免疫增強藥臨床應用1．治療免疫缺陷性疾病該類疾病的共同特點是反復出現(xiàn)感染，聯(lián)合應用免疫增強藥與抗微生物藥，可增強機體的抗感染免疫力。胸腺素、白介素-2.轉移因子、干擾素、異丙肌苷等用于治療獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、先天性無胸腺癥、重癥聯(lián)合免疫缺陷病、毛細血管擴張性共濟失調綜合征（ataxia-telangiectasiasyndrome）等。2．治療慢性難治性感染抗微生物藥聯(lián)合應用胸腺素、轉移因子、異丙肌酐及干擾素誘導劑等免疫增強劑。3．腫瘤應用免疫增強藥提高腫瘤患者的免疫功能，不僅可減輕放射治療或化學治療引起的免疫系統(tǒng)損傷，而且可以降低腫瘤復發(fā)率，延長生存期。二、免疫增強藥臨床應用1．治療免疫缺陷性疾病該類疾病的共28卡介苗(bacilluscalmette-guerinvaccine

,BCG)卡介苗具有免疫佐劑作用，能增強各種合用抗原的免疫原性，加速誘導免疫應答；能刺激多種免疫細胞如巨噬細胞、T細胞、B細胞和NK細胞活性，增強機體的非特異性免疫功能。研究表明，預防性地應用BCG，可增強小鼠對病毒或細菌感染的抵抗力，延長荷瘤動物的生存時間，降低死亡率，抑制腫瘤生長速度及轉移。BCG的臨床療效與腫瘤的抗原性、宿主的免疫狀態(tài)以及給藥途徑有關。【臨床應用】臨床常用于治療惡性黑色素瘤、白血病及肺癌，亦用于治療乳腺癌、消化道腫瘤，可延長患者的生存期?！静涣挤磻孔⑸渚植靠梢娂t斑、硬結和潰瘍，亦可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、全身不適等。反復瘤內注射可發(fā)生過敏性休克或肉芽腫性肝炎。嚴重免疫功能低下的患者，可出現(xiàn)播散性BCG感染；劑量過大，可降低免疫功能，甚至促進腫瘤生長?？ń槊?bacilluscalmette-guerinv29左旋咪唑（levamisole，LMS）【藥理作用】LMS使低活性的T細胞、巨噬細胞和多形核白細胞的免疫功能恢復正常；能增強或恢復低/無反應性病例對各種抗原的遲發(fā)型超敏反應，提高T細胞的E花結形成率，增強PHA誘導的淋巴細胞增殖。作用機制可能是：①激活磷酸二酯酶，從而降低淋巴細胞和巨噬細胞內cAMP含量；②胸腺素樣作用，在體外模擬胸腺素促使前T細胞分化，誘導IL-2的產生；③自由基清除作用。其免疫調節(jié)的機制尚待進一步闡明。左旋咪唑（levamisole，LMS）【藥理作用】LMS30【臨床應用】LMS可降低免疫缺陷患者的感染發(fā)生率，減少患者對抗微生物藥的依賴性，對慢性反復發(fā)作的細菌感染如麻風及布氏桿菌感染亦有效。LMS還作為化學治療輔助藥，用于治療多種腫瘤。在腫瘤手術及放射治療時應用LMS可以延長緩解期，減低復發(fā)率、延長壽命。對鱗狀上皮癌的療效較好。亦可減輕抗癌藥所致的骨髓抑制、出血與并發(fā)感染?！九R床應用】LMS可降低免疫缺陷患者的感染發(fā)生31白細胞介素-2（aldesleukin）IL-2的生物學活性與天然IL-2相同，在體外具有促進淋巴細胞增殖和IL-2依賴細胞生長；加強淋巴細胞介導的細胞毒性作用和殺傷細胞的活性，誘導Th細胞和Tc細胞增殖、活化巨噬細胞、增強NK細胞的殺傷活性、激活B細胞產生抗體，誘導γ干擾素活性。體內給藥，通過IL-2受體，劑量依賴性地激活多種免疫細胞，使淋巴細胞、嗜酸性粒細胞增多，使血小板減少和多種細胞因子（腫瘤壞死因子、IL-1、γ干擾素）釋放?？捎糜谥委煶扇宿D移性腎細胞癌和惡性黑色素瘤。白細胞介素-2（aldesleukin）IL32干擾素（interferon，IFN-α、β、γ）干擾素與細胞表面的特異性受體結合，可引起一系列的細胞效應，包括抑制細胞增殖、增強免疫活性，增加單核巨噬細胞的功能、特異性細胞毒作用和NK細胞的殺傷能力；此外，干擾素可調節(jié)抗體生成。IFN對免疫應答的總效應，隨應用的劑量與時間不同而異，小劑量增強免疫（包括細胞與體液免疫），大劑量則有抑制作用。IFN的抗腫瘤作用在于其既可直接抑制腫瘤細胞的生長，又可通過免疫調節(jié)發(fā)揮作用。干擾素可用于腫瘤的治療，包括毛狀細胞白血病、惡性黑色素瘤、愛滋病相關的Kaposi肉瘤，對腎細胞癌、黑色素瘤、乳腺癌等有效，對肺癌、胃腸道腫瘤及某些淋巴瘤無效。干擾素也可用于某些傳染性疾病、慢性乙型肝炎和尖銳濕疣的治療。干擾素（interferon，IFN-α、β、γ）干擾素與細33轉移因子（transferfactor，TF）轉移因子可將供體的細胞免疫信息轉移給受體，使受體的淋巴細胞轉化并增殖分化為致敏淋巴細胞，由此獲得供體的特異性和非特異性的細胞免疫功能。其作用機制可能是TF的RNA通過逆轉錄酶（reversetranscriptase）的作用滲入到受者的淋巴細胞中，形成含有TF密碼的特異DNA。TF對細胞免疫有增強抑制的雙向調節(jié)作用。轉移因子主要用于原發(fā)或繼發(fā)性細胞免疫缺陷病，難治性病毒或真菌感染，以及腫瘤的輔助治療；對原發(fā)性淋巴細胞障礙、胸腺發(fā)育不全或T細胞活性完全缺如的患者，單用無效。先天性低丙種球蛋白血癥患者經TF治療后，IgG的生成能得到改善。轉移因子（transferfactor，TF）轉移因子可將34胸腺素α1

（thymosinα1，Tα1）Tα1的作用主要是促進T細胞分化成熟，Tα1通過調節(jié)胸腺細胞的末端脫氧核苷酸轉移酶（TdT）水平，刺激IFN、IL-2及其受體產生，糾正免疫缺陷；與其他生物反應調節(jié)劑，如IL-2、IFN-α、胸腺因子等有協(xié)同作用。臨床主要作為腫瘤患者和慢性活動性肝炎患者的免疫調節(jié)劑。如輔助放療防止肺癌復發(fā)，增強老年人使用的流感疫苗的滴度，增強對慢性乙肝病毒的抵抗力等。對于HBsAg和HBeAg陽性的慢性活動性肝炎患者，Tα1可通過升高CD3和CD4的絕對數(shù)而緩解癥狀，并抑制HBV復制，其作用與單獨使用IFN-α同樣有效。除單獨使用外，Tα1與其他藥物合用療效更顯著。胸腺素α1（thymosinα1，Tα1）35思考題：1.免疫抑制藥和免疫增強藥各包括哪些類藥物？2.簡述免疫抑制藥特點。3.簡述免疫抑制劑的臨床應用。4.簡述環(huán)孢素的藥理作用機制。5.莫羅單抗-CD3的藥理作用機制。思考題：1.免疫抑制藥和免疫增強藥各包括哪些類藥物？36免疫抑制劑是一類可抑制免疫系統(tǒng)作用的藥物腎上腺皮質激素鈣調磷酸酶抑制劑抗增殖/抗代謝藥和抗體制劑免疫增強劑主要指具有免疫刺激、興奮和恢復作用的藥物免疫佐劑（immnuoadjuvants）免疫恢復劑(immunonormalizingagents)

免疫替代劑(immunosubstitutingagents)1.免疫抑制藥和免疫增強藥各包括哪些類藥物？免疫抑制劑是一類可抑制免疫系統(tǒng)作用的藥物1.免疫抑制藥和免疫371.選擇性差，多數(shù)免疫抑制劑（immunosuppressiveagents）既能抑制病理免疫反應，又能抑制正常免疫反應；既能抑制細胞免疫，也能抑制體液免疫。2.由于免疫抑制劑對處于增殖、分化期的免疫細胞作用強，對已分化成熟的免疫細胞作用弱。對初次免疫應答反應的抑制作用較強，而對再次免疫應答反應的抑制作用較弱。3.不同類型的免疫病理反應對免疫抑制劑的敏感性不同。4.不同類型的免疫抑制劑對病理免疫反應的階段不同，故給藥時應選擇最佳給藥時機，方可獲得最佳免疫抑制作用。例如硫唑嘌呤在抗原刺激后24~48h給藥，抑制作用最強，因為該藥主要影響處于增殖期的淋巴細胞。5.多數(shù)免疫抑制劑具有非特異性抗炎作用。2.簡述免疫抑制藥特點1.選擇性差，多數(shù)免疫抑制劑（immunosuppressi383.簡述免疫抑制劑的臨床應用

在臨床，免疫抑制劑主要用于治療自身免疫性疾病和抑制器官移植排異反應，但免疫抑制劑只能緩解自身免疫性疾病的癥狀，而無根治作用。治療自身免疫溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、腎病型慢性腎炎、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結節(jié)性動脈周圍炎等自身免疫性疾病，首選糖皮質激素類，對此類藥物耐受的病例，可加用或改用其他免疫抑制劑。聯(lián)合用藥可提高療效，減輕毒性反應，常規(guī)治療方案是糖皮質激素類與抗增殖/抗代謝類免疫抑制藥合用。器官移植需長期用藥，常用環(huán)孢素，亦可將硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺與糖皮質激素聯(lián)合應用。長期應用免疫抑制藥可誘發(fā)感染、惡性腫瘤或產生致畸作用。3.簡述免疫抑制劑的臨床應用

在臨床，免疫抑394.簡述環(huán)孢素的藥理作用機制環(huán)孢素對細胞免疫和胸腺依賴性抗原的體液免疫有較高的選擇性抑制作用，應用于移植排異反應以及某些自身免疫性疾病。該藥抑制抗原刺激所引起的T細胞信號轉導過程，抑制IL-1和抗凋亡蛋白等細胞因子的表達；促進轉化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）表達。環(huán)孢素與環(huán)孢素受體（cyclophilin）結合形成復合物，抑制鈣調磷酸酶（calcineurin）對活化T細胞核因子(nuclearfactorofactivatedTcells，NFAT)去磷酸化的催化作用，并抑制NFAT進入細胞核，而阻止其誘導的基因轉錄。4.簡述環(huán)孢素的藥理作用機制環(huán)孢素對細胞免疫和405.莫羅單抗-CD3的藥理作用機制

莫羅單抗-CD3通過與T細胞表面的CD3糖蛋白結合，阻斷抗原與抗原識別復合物的結合，或抑制T細胞活化及細胞因子釋放，從而抑制T細胞參與的免疫反應。5.莫羅單抗-CD3的藥理作用機制

莫羅單41編者：劉麗（西安第四軍醫(yī)大學）

石卓

編者：劉麗（西安第四軍醫(yī)大學）42謝謝！謝謝！43第四十六章

作用于免疫系統(tǒng)的藥物第四十六章

作用于免疫系統(tǒng)的藥物44作用于免疫系統(tǒng)的藥物統(tǒng)稱為免疫調節(jié)藥

(immunomodulator)包括：免疫抑制劑（immunosupressiveagents）免疫增強劑（immunopotentiatingagents）免疫抑制劑是一類可抑制免疫系統(tǒng)作用的藥物腎上腺皮質激素鈣調磷酸酶抑制劑抗增殖/抗代謝藥和抗體制劑免疫增強劑主要指具有免疫刺激、興奮和恢復作用的藥物免疫佐劑（immnuoadjuvants）免疫恢復劑(immunonormalizingagents)免疫替代劑(immunosubstitutingagents)作用于免疫系統(tǒng)的藥物統(tǒng)稱為免疫調節(jié)藥45第一節(jié)免疫應答與免疫病理一、免疫應答機體的免疫應答有兩種類型：天然免疫應答（innateimmuneresponse）是機體遇到病原體之后，迅速產生的一種初級的、不需接觸抗原的、特異性低而廣泛的免疫反應；天然免疫的主要效應器包括補體、粒細胞、單核/巨噬細胞、自然殺傷細胞、肥大細胞和嗜堿性粒細胞；獲得性免疫應答（adaptiveimmuneresponse）是抗原特異性的、依賴于抗原暴露或接觸的、高度特異性的反應。獲得性免疫的主要效應細胞是B淋巴細胞、T淋巴細胞和抗原遞呈細胞。第一節(jié)免疫應答與免疫病理一、免疫應答46二、免疫病理反應1.超敏反應（hypersensitivity）由抗原性質及機體免疫反應異常引起，免疫應答反應異常的結果是引起異常增高的免疫反應，導致機體生理功能障礙或組織損傷。2.自身免疫疾?。╝utoimmunediseases）是指機體對自身組織成分產生抗體或致敏淋巴細胞，而引起的自身組織損傷，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus）、1型糖尿?。╰ype1diabetesmellitus）等。3.免疫增殖?。╥mmunoproliferativedisease）是指由于免疫球蛋白產生細胞的異常增殖，導致免疫球蛋白異常增多所致的一些疾病，如多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma）等。二、免疫病理反應1.超敏反應（hypersensitivi474.免疫缺陷病（immunodeficiencydisease）是指機體先天性和獲得性免疫系統(tǒng)結構或功能障礙所致的疾病，包括先天性和獲得性免疫缺陷病，主要表現(xiàn)為免疫功能低下。前者如免疫系統(tǒng)遺傳基因異常，后者如人類免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的獲得性免疫缺陷綜合征。免疫功能低下者容易罹患實體瘤（solidtumors）、血液腫瘤（hematologicalmalignancies）或感染性疾病（infectiousdiseases）。5.移植器官排異反應（graftrejection）由免疫系統(tǒng)所介導的排斥反應，是目前開展器官移植的重要障礙。6.腫瘤（tumor）發(fā)生機制十分復雜，免疫監(jiān)視功能低下是其重要機制之一。4.免疫缺陷病（immunodeficiencydise48第二節(jié)免疫抑制藥常用的免疫抑制劑有：（1）腎上腺皮質激素（2）鈣調磷酸酶抑制劑（3）抗增殖/抗代謝藥第二節(jié)免疫抑制藥常用的免疫抑制劑有：49一、免疫抑制藥特點1.選擇性差，多數(shù)免疫抑制劑（immunosuppressiveagents）既能抑制病理免疫反應，又能抑制正常免疫反應；既能抑制細胞免疫，也能抑制體液免疫。2.由于免疫抑制劑對處于增殖、分化期的免疫細胞作用強，對已分化成熟的免疫細胞作用弱。對初次免疫應答反應的抑制作用較強，而對再次免疫應答反應的抑制作用較弱。3.不同類型的免疫病理反應對免疫抑制劑的敏感性不同。4.不同類型的免疫抑制劑對病理免疫反應的階段不同，故給藥時應選擇最佳給藥時機，方可獲得最佳免疫抑制作用。例如硫唑嘌呤在抗原刺激后24~48h給藥，抑制作用最強，因為該藥主要影響處于增殖期的淋巴細胞。5.多數(shù)免疫抑制劑具有非特異性抗炎作用。一、免疫抑制藥特點1.選擇性差，多數(shù)免疫抑制劑（immuno50二、免疫抑制劑的臨床應用在臨床，免疫抑制劑主要用于治療自身免疫性疾病和抑制器官移植排異反應，但免疫抑制劑只能緩解自身免疫性疾病的癥狀，而無根治作用。治療自身免疫溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、腎病型慢性腎炎、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結節(jié)性動脈周圍炎等自身免疫性疾病，首選糖皮質激素類，對此類藥物耐受的病例，可加用或改用其他免疫抑制劑。聯(lián)合用藥可提高療效，減輕毒性反應，常規(guī)治療方案是糖皮質激素類與抗增殖/抗代謝類免疫抑制藥合用。器官移植需長期用藥，常用環(huán)孢素，亦可將硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺與糖皮質激素聯(lián)合應用。長期應用免疫抑制藥可誘發(fā)感染、惡性腫瘤或產生致畸作用。二、免疫抑制劑的臨床應用在臨床，免疫抑制劑主51三、常用的免疫抑制藥1.腎上腺糖皮質激素類，如潑尼松、甲潑尼龍等。2.鈣調磷酸酶抑制劑，環(huán)孢素、他克莫司等。3.抗增殖/抗代謝類，雷帕霉素（西羅莫司）、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等。4.抗體類，抗淋巴細胞球蛋白等。5.中藥有效成分，雷公藤總苷等。三、常用的免疫抑制藥1.腎上腺糖皮質激素類，如潑尼松、甲潑52（一）腎上腺糖皮質激素類【免疫抑制作用與機制】糖皮質激素的免疫抑制作用主要表現(xiàn)為細胞免疫抑制。常規(guī)治療劑量的糖皮質激素對淋巴細胞的抑制作用包括，在免疫應答感應期抑制巨噬細胞吞噬和抗原處理，在增殖期抑制T細胞增殖及T細胞依賴性免疫功能，在效應期則能抑制IL-1、IL-2、IL-6等細胞因子的生成與釋放；大劑量的糖皮質激素進行沖擊治療時，可直接引起淋巴細胞溶解和凋亡，從而迅速有效地抑制免疫反應。糖皮質激素與細胞內受體結合，形成的糖皮質激素-受體復合物迅速進入細胞核內。后者與糖皮質激素反應成分（GRE）或負性糖皮質激素反應成分（nGRE）結合，再與其他轉錄因子相互作用，影響靶基因的表達，改變靶組織蛋白合成。此外，糖皮質激素-受體復合物可增加IкB的表達，抑制NFкB的活性，進而導致活化細胞的凋亡。（一）腎上腺糖皮質激素類【免疫抑制作用與機制】糖皮質激素的免53（二）鈣調磷酸酶抑制劑臨床最有效的免疫抑制劑是鈣調磷酸酶（calcineurin）抑制劑環(huán)孢素和他克莫司。作用于T細胞活化信號傳導通路過程中的鈣調磷酸酶。環(huán)孢素和他克莫司分別作用于環(huán)孢素受體和FK506-結合蛋白（FKBP），形成復合物與鈣調磷酸酶結合，抑制活化T細胞核因子（NFAT）的脫磷酸化作用，阻止其進入細胞核，抑制IL-2及其他與生長和分化相關的細胞因子的轉錄。西羅莫司則作用于T細胞活化的后期，在IL-2受體下游，也結合于FKBP，但所形成的復合物結合并抑制西羅莫司在哺乳動物的作用靶點（mTOR），它是細胞生長周期的一個激酶。（二）鈣調磷酸酶抑制劑臨床最有效的免疫抑制劑54環(huán)孢素（cyclosporin，CsA）【藥理作用與機制】環(huán)孢素對細胞免疫和胸腺依賴性抗原的體液免疫有較高的選擇性抑制作用，應用于移植排異反應以及某些自身免疫性疾病。該藥抑制抗原刺激所引起的T細胞信號轉導過程，抑制IL-1和抗凋亡蛋白等細胞因子的表達；促進轉化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）表達。環(huán)孢素與環(huán)孢素受體（cyclophilin）結合形成復合物，抑制鈣調磷酸酶（calcineurin）對活化T細胞核因子(nuclearfactorofactivatedTcells，NFAT)去磷酸化的催化作用，并抑制NFAT進入細胞核，而阻止其誘導的基因轉錄。環(huán)孢素（cyclosporin，CsA）【藥理作用與機制】環(huán)55【臨床應用】環(huán)孢素主要用于器官移植排異反應和自身免疫性疾病。主要單獨應用于腎、肝、心、肺、角膜和骨髓等組織器官的移植手術，以防止排異反應。新的治療方案主張環(huán)孢素與小劑量糖皮質激素聯(lián)合應用。環(huán)孢素可用于治療自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus，SLE)，狼瘡性腎炎(lupusnephritis，LN)，骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndrome，MDS)，腎病綜合征(nephroticsyndrome，NS)等。用于治療大皰性天皰瘡及類天皰瘡，能改善皮膚損害，使自身抗體水平下降。環(huán)孢素也可局部用藥，治療接觸性過敏性皮炎，對牛皮癬亦有效?！九R床應用】環(huán)孢素主要用于器官移植排異反應和自身免疫性疾病。56【不良反應與注意事項】

①腎毒性②肝損害③神經系統(tǒng)毒性④誘發(fā)腫瘤⑤引起繼發(fā)感染⑥其他⑦藥物相互作用，環(huán)孢素與腎毒性藥物合用可加重腎臟毒性，如氨基糖苷類抗生素、利尿藥呋塞米、抗真菌藥兩性霉素B等。與酮康唑或苯巴比妥類藥物合用，可因藥酶抑制作用，而使該藥血藥濃度升高?！静涣挤磻c注意事項】①腎毒性57他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）【藥理作用與機制】他克莫司與細胞內FK506結合蛋白（FKBP）相互作用，通過抑制鈣調磷酸酶而抑制NFAT的脫磷酸作用及向細胞核易位，從而抑制了T細胞的激活。FK506作用于細胞G0期，能抑制不同刺激所致的淋巴細胞增殖，包括刀豆素A、T細胞受體的單克隆抗體、CD3復合體或其他細胞表面受體誘導的淋巴細胞增殖；但對IL-2刺激引起的淋巴細胞增殖無抑制作用。FK506可抑制Ca2+依賴性T和B淋巴細胞的活化，也可抑制T細胞依賴的B細胞產生免疫球蛋白的能力。因此，具有良好的抗排異作用，并具有抗自身免疫作用。他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）【藥理作用與機制58【臨床應用】主要用于器官移植排異反應。與環(huán)孢素相比，在減少急性排異反應的發(fā)生率、增加移植物存活率和延長患者生存期等方面具有更大的優(yōu)越性?！九R床應用】主要用于器官移植排異反應。與環(huán)孢素59【不良反應與注意事項】主要不良反包括：①神經毒性②誘發(fā)急性或慢性腎毒性③對胰島β-細胞具有毒性作用，可導致高血糖④大劑量應用時對生殖系統(tǒng)具有毒性作用⑤與抗真菌藥合用如酮康唑、咪康唑合用可增加FK506的血藥濃度，前者具有肝藥酶抑制作用；與藥酶誘導劑如利福平、苯妥英等合用可降低FK506的血藥濃度?！静涣挤磻c注意事項】主要不良反包括：60霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）【藥理作用與機制】MMF口服后在體內迅速水解為活性代謝產物MPA，而發(fā)揮免疫抑制作用。MPA是次黃嘌呤單核苷磷酸脫氫酶（inosinemonophosphatedehydrogenase，IMPDH）的抑制劑，機體細胞合成嘌呤核苷酸有兩個主要途徑，即從頭合成途徑（denovosynthesispathway）和補救途徑（salvagepathway）。IMPDH是鳥苷酸從頭合成途徑的限速酶，該酶有兩種同分異構體即Ⅰ型和Ⅱ型。MPA對Ⅱ型IMPDH的抑制作用較對Ⅰ型強4~5倍，人T、B淋巴細胞不同于其他細胞可通過補救途徑合成嘌呤，他們高度依賴于從頭合成途徑合成鳥嘌呤核苷酸，而且活化的淋巴細胞大量表達Ⅱ型IMPDH。因此，MPA能選擇性抑制淋巴細胞的增殖和功能，包括抗體形成、細胞黏附和遷移。（三）抗增殖與抗代謝類霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF61【臨床應用】MMF主要應用于腎臟和心臟移植，能顯著減少急性排異反應的發(fā)生。也用于自身免疫性疾病的治療，對銀屑病和類風濕性關節(jié)炎具有較好療效。此外，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡血管炎、重癥IgA腎病也取得了一定效果?！九R床應用】MMF主要應用于腎臟和心臟移植，能62【不良反應與注意事項】MMF最大的優(yōu)點是無明顯肝臟和腎臟毒性。常見副作用有胃腸道癥狀、血液系統(tǒng)損傷、機會感染和誘發(fā)腫瘤?！舅幬锵嗷プ饔谩看髣┝康倪蝗住⑺酒チ挚稍黾佑坞xMPA的水平。丙磺舒及其他自腎小管分泌的藥物如阿昔洛韋均可能改變MPAG的血清濃度。腎移植患者MMF與抗痛風藥磺吡酮合用可增加MPA的毒性，可能由于干擾腎小管分泌MPA所致，應予注意?！静涣挤磻c注意事項】MMF最大的優(yōu)點是無明顯63（四）抗體

抗胸腺細胞球蛋白（ATG）系從人胸腺細胞免疫的動物獲得。（四）抗體64【藥理作用與機制】ATG含有細胞毒性抗體，能與人T淋巴細胞表面CD2.CD3.CD4.CD8、CD11a、CD18、CD25、CD44、CD45等分子結合，在血清補體的參與下，使外周血淋巴細胞裂解。對T、B細胞均有破壞作用，但對T細胞的作用較強?？煞翘禺愋砸种萍毎庖叻磻ㄈ邕t發(fā)性超敏反應、移植排異反應等），亦可抑制抗體形成（限于胸腺依賴性抗原），還可結合到淋巴細胞表面，抑制淋巴細胞對抗原的識別能力。能有效抑制各種抗原引起的初次免疫應答，對再次免疫應答作用較弱?！舅幚碜饔门c機制】ATG含有細胞毒性抗體，能65【臨床應用】用于防治器官移植的排異反應，在抗原刺激前給藥作用較強。與其他免疫抑制劑如Aza及糖皮質激素等聯(lián)合使用，可使同種異體腎移植的一年存活率提高10%~15%，還可明顯減少糖皮質激素的用量。對糖皮質激素耐受的患者，用該藥的效果更好。使用該藥時，應監(jiān)測T細胞計數(shù)，以便調節(jié)劑量。ATG還可用于治療白血病、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡等疾病?！九R床應用】用于防治器官移植的排異反應，在抗原66莫羅單抗-CD3(Muromonab-CD3)【藥理作用與機制】莫羅單抗-CD3通過與T細胞表面的CD3糖蛋白結合，阻斷抗原與抗原識別復合物的結合，或抑制T細胞活化及細胞因子釋放，從而抑制T細胞參與的免疫反應?！九R床應用】主要用于防止腎、肝、心臟移植時的排異反應，特別是急性排異反應。亦可用于骨髓移植前從供體骨髓中清除T細胞?？膳c環(huán)孢素、糖皮質激素類合用?！静涣挤磻c注意事項】常見不良反應有細胞因子釋放綜合征、類變態(tài)反應、中樞神經毒性和由于其免疫抑制引起的副作用。莫羅單抗-CD3(Muromonab-CD3)【藥理作用與67（五）中藥有效成分雷公藤總苷（tripterygiumglycosides）具有較強的免疫抑制作用，可抑制絲裂原和同種異體抗原誘導的小鼠脾淋巴細胞和人外周血淋巴細胞的增殖反應、遲發(fā)型超敏反應、宿主抗移植物反應和移植物抗宿主反應。該藥還抑制細胞免疫及體液免疫，減少淋巴細胞數(shù)量，抑制IL-2生成，并有較強的抗炎作用。主要用于治療自身免疫性疾病，如類風濕性關節(jié)炎、原發(fā)和繼發(fā)性腎病綜合征、成人各型腎炎、狼瘡性或紫癜性腎炎、麻風反應，對銀屑病、皮肌炎、白塞病、變應性血管炎、異位性皮炎、自身免疫性肝炎等，對自身免疫性白細胞及血小板減少也有一定療效。（五）中藥有效成分雷公藤總苷（tripterygiumgl68第三節(jié)免疫增強藥

免疫增強藥（immunopotentiatingagents）主要用于增強機體的抗腫瘤、抗感染能力，糾正免疫缺陷。該類藥物能激活一種或多種免疫活性細胞，增強機體的非特異性和特異性免疫功能，使低下的免疫功能恢復正常，或起佐劑作用增強合用抗原的免疫原性，加速誘導免疫應答反應；或代替體內缺乏的免疫活性成分，發(fā)揮免疫替代作用；或對機體的免疫功能產生雙向調節(jié)作用，使過高或過低的免疫功能趨于正常。臨床主要用于免疫缺陷性疾病、惡性腫瘤以及難治性細菌或病毒感染。第三節(jié)免疫增強藥免疫增強藥（immuno69一、免疫增強藥分類1．微生物來源的藥物卡介苗、短小棒狀桿菌苗、溶血性鏈球菌制劑、輔酶Q10等。2．人或動物免疫產物胸腺素、轉移因子、免疫核糖核酸、干擾素、白介素等。3．化學合成藥物左旋咪唑、異丙肌苷、羥壬嘌呤（NPT-15392）、聚肌胞苷酸（polyI∶C）、聚肌尿苷酸（polyA∶U）等。4．生物多糖類香菇多糖、靈芝多糖、胎盤脂多糖等。5．中藥及其他人參、黃芪、枸杞、白芍、淫羊霍等的有效成分，植物血凝素（PHA）、刀豆素A（ConA）等。一、免疫增強藥分類1．微生物來源的藥物卡介苗、短小棒狀桿70二、免疫增強藥臨床應用1．治療免疫缺陷性疾病該類疾病的共同特點是反復出現(xiàn)感染，聯(lián)合應用免疫增強藥與抗微生物藥，可增強機體的抗感染免疫力。胸腺素、白介素-2.轉移因子、干擾素、異丙肌苷等用于治療獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、先天性無胸腺癥、重癥聯(lián)合免疫缺陷病、毛細血管擴張性共濟失調綜合征（ataxia-telangiectasiasyndrome）等。2．治療慢性難治性感染抗微生物藥聯(lián)合應用胸腺素、轉移因子、異丙肌酐及干擾素誘導劑等免疫增強劑。3．腫瘤應用免疫增強藥提高腫瘤患者的免疫功能，不僅可減輕放射治療或化學治療引起的免疫系統(tǒng)損傷，而且可以降低腫瘤復發(fā)率，延長生存期。二、免疫增強藥臨床應用1．治療免疫缺陷性疾病該類疾病的共71卡介苗(bacilluscalmette-guerinvaccine

,BCG)卡介苗具有免疫佐劑作用，能增強各種合用抗原的免疫原性，加速誘導免疫應答；能刺激多種免疫細胞如巨噬細胞、T細胞、B細胞和NK細胞活性，增強機體的非特異性免疫功能。研究表明，預防性地應用BCG，可增強小鼠對病毒或細菌感染的抵抗力，延長荷瘤動物的生存時間，降低死亡率，抑制腫瘤生長速度及轉移。BCG的臨床療效與腫瘤的抗原性、宿主的免疫狀態(tài)以及給藥途徑有關。【臨床應用】臨床常用于治療惡性黑色素瘤、白血病及肺癌，亦用于治療乳腺癌、消化道腫瘤，可延長患者的生存期?！静涣挤磻孔⑸渚植靠梢娂t斑、硬結和潰瘍，亦可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、全身不適等。反復瘤內注射可發(fā)生過敏性休克或肉芽腫性肝炎。嚴重免疫功能低下的患者，可出現(xiàn)播散性BCG感染；劑量過大，可降低免疫功能，甚至促進腫瘤生長?？ń槊?bacilluscalmette-guerinv72左旋咪唑（levamisole，LMS）【藥理作用】LMS使低活性的T細胞、巨噬細胞和多形核白細胞的免疫功能恢復正常；能增強或恢復低/無反應性病例對各種抗原的遲發(fā)型超敏反應，提高T細胞的E花結形成率，增強PHA誘導的淋巴細胞增殖。作用機制可能是：①激活磷酸二酯酶，從而降低淋巴細胞和巨噬細胞內cAMP含量；②胸腺素樣作用，在體外模擬胸腺素促使前T細胞分化，誘導IL-2的產生；③自由基清除作用。其免疫調節(jié)的機制尚待進一步闡明。左旋咪唑（levamisole，LMS）【藥理作用】LMS73【臨床應用】LMS可降低免疫缺陷患者的感染發(fā)生率，減少患者對抗微生物藥的依賴性，對慢性反復發(fā)作的細菌感染如麻風及布氏桿菌感染亦有效。LMS還作為化學治療輔助藥，用于治療多種腫瘤。在腫瘤手術及放射治療時應用LMS可以延長緩解期，減低復發(fā)率、延長壽命。對鱗狀上皮癌的療效較好。亦可減輕抗癌藥所致的骨髓抑制、出血與并發(fā)感染。【臨床應用】LMS可降低免疫缺陷患者的感染發(fā)生74白細胞介素-2（aldesleukin）IL-2的生物學活性與天然IL-2相同，在體外具有促進淋巴細胞增殖和IL-2依賴細胞生長；加強淋巴細胞介導的細胞毒性作用和殺傷細胞的活性，誘導Th細胞和Tc細胞增殖、活化巨噬細胞、增強NK細胞的殺傷活性、激活B細胞產生抗體，誘導γ干擾素活性。體內給藥，通過IL-2受體，劑量依賴性地激活多種免疫細胞，使淋巴細胞、嗜酸性粒細胞增多，使血小板減少和多種細胞因子（腫瘤壞死因子、IL-1、γ干擾素）釋放?？捎糜谥委煶扇宿D移性腎細胞癌和惡性黑色素瘤。白細胞介素-2（aldesleukin）IL75干擾素（interferon，IFN-α、β、γ）干擾素與細胞表面的特異性受體結合，可引起一系列的細胞效應，包括抑制細胞增殖、增強免疫活性，增加單核巨噬細胞的功能、特異性細胞毒作用和NK細胞的殺傷能力；此外，干擾素可調節(jié)抗體生成。IFN對免疫應答的總效應，隨應用的劑量與時間不同而異，小劑量增強免疫（包括細胞與體液免疫），大劑量則有抑制作用。IFN的抗腫瘤作用在于其既可直接抑制腫瘤細胞的生長，又可通過免疫調節(jié)發(fā)揮作用。干擾素可用于腫瘤的治療，包括毛狀細胞白血病、惡性黑色素瘤、愛滋病相關的Kaposi肉瘤，對腎細胞癌、黑色素瘤、乳腺癌等有效，對肺癌、胃腸道腫瘤及某些淋巴瘤無效。干擾素也可用于某些傳染性疾病、慢性乙型肝炎和尖銳濕疣的治療。干擾素（interferon，IFN-α、β、γ）干擾素與細76轉移因子（transferfactor，TF）轉移因子可將供體的細胞免疫信息轉移給受體，使受體的淋巴細胞轉化并增殖分化為致敏淋巴細胞，由此獲得供體的特異性和非