核苷酸類似物耐藥與肝癌肝衰竭的關系

1乙肝病毒耐藥導致的兩個較嚴重臨床結局——肝癌與肝衰竭南通大學附屬醫(yī)院

湯偉教授2耐藥是實現慢乙肝長期治療目標的障礙最終目標：預防疾病進展延長生存時間HBVDNA

低至不可測定HBsAg

血清轉化HBeAg

血清轉化ALT

正?；L期管理中國和歐美慢性乙型肝炎指南均指出：最大限度持久抑制乙肝病毒是達成慢乙肝最終治療目標的關鍵手段耐藥是口服抗病毒藥物

實現長期治療目標的障礙13耐藥是實現慢乙肝長期治療目標的障礙最終目標：預防疾病進展延長生存時間HBVDNA

低至不可測定HBsAg

血清轉化HBeAg

血清轉化ALT

正常化長期管理耐藥中國和歐美慢性乙型肝炎指南均指出：最大限度持久抑制乙肝病毒是達成慢乙肝最終治療目標的關鍵手段耐藥是口服抗病毒藥物

實現長期治療目標的障礙14乙型肝炎病毒耐藥的后果HBeAg血清轉換率降低組織學進展肝炎發(fā)作<1年35%>4年75%移植后復發(fā)肝衰竭肝臟失代償<4年0-2%>4年6%肝癌乙肝病毒耐藥FungSK,etal.AntivirTher2004;9:1013–1026.25HBV耐藥與肝癌36可能與肝癌相關乙肝病毒突變位點1762T/1764A突變

耐藥突變A181TM204IPre-S缺失G1896A突變s截短突變1.KaoJH,etal.LiverInt.2012Jun7.[Epubaheadofprint]2.YehCT,etal.BMCCancer2011;11:398.3.HosakaT,etal.2010;HepatolRes.2010;40:145-152.4.LaiMW,etal.AntivirTher.2009;14:249-261.自然發(fā)生的突變體藥物相關的突變體47KamiliS.etal.Hepatology2009；49:1483-1491LocarniniSA.etal.Antiviraltherapy2010;15:451-461選擇性HBsAg突變的產生各種核苷（酸）類似物的選擇性HBsAg突變位點8前C區(qū)、BCP區(qū)、前S缺失突變與HCC發(fā)生率相關前C區(qū)突變、BCP區(qū)突變、前S缺失突變均與更高的HCC發(fā)生率顯著相關56例慢性HBV病毒攜帶者及112例HBV相關HCC患者病毒學分析前C區(qū)G1896A突變（P=0.013）、BCP區(qū)突變（A1762T,G1764A）（P<0.001）、前S缺失突變（P<0.001）均與更高的HCC發(fā)生率顯著相關KaoJH,etal.LiverInt.2012Jun7.[Epubaheadofprint]59乙肝相關HCC患者無疾病存活率和總存活率

與BCP突變相關無疾病存活總生存率無BCP突變（n=75）BCP突變（n=103）無BCP突變（n=75）BCP突變（n=103）無疾病存活情況總存活情況185例接受乙肝相關HCC切除術患者的肝臟非腫瘤組織樣本平均83個月平均40.6個月平均127.9個月平均96.5個月YehCTetal.Hepatology2010;52;1922-1933.610乙肝相關HCC患者無疾病存活率和總存活率

與前s小缺失顯著相關無疾病存活情況總存活情況無疾病存活總生存率前s小缺失（n=11）其他（n=167）平均13.1個月前s小缺失（n=11）其他（n=167）平均47.3個月YehCTetal.Hepatology2010;52;1922-1933.7118.8%5.6%0246810挽救治療無應答挽救治療有應答p=0.46619/3208/91GeorgeV.Papatheodoridis,etal.JournalofHepatology2010;53:348–356.耐藥導致HCC發(fā)生風險增加加

即使有效效挽救治療也也難以降低風風險耐藥患者HCC發(fā)生率顯著高高于NA初治患者且即使應用挽挽救治療且達達到病毒學應應答，HCC發(fā)生率仍然顯顯著高于其他他藥物初治持持續(xù)有效者11發(fā)生HCC的患者比例(%)42/594126/3287p=0.001發(fā)生HCC的患者比例(%)8128.8%5.6%0246810挽救治療無應答挽救治療有應答p=0.46619/3208/91GeorgeV.Papatheodoridis,etal.JournalofHepatology2010;53:348–356.耐藥導致HCC發(fā)生風險增加加

即使有效效挽救治療也也難以降低風風險耐藥患者HCC發(fā)生率顯著高高于NA初治患者且即使應用挽挽救治療且達達到病毒學應應答，HCC發(fā)生率仍然顯顯著高于其他他藥物初治持持續(xù)有效者12發(fā)生HCC的患者比例(%)42/594126/3287p=0.001發(fā)生HCC的患者比例(%)8P=0.00313rtA181T突變患者者肝癌發(fā)生率率增高對123名拉米夫定耐耐藥的慢性乙乙肝患者的血血清樣本進行行病毒學分析析累積HCC發(fā)生率rtA181T突變（n=10）隨訪（月）無rtA181T突變（n=113）YehCT,etal.BMCCancer2011;11:398.914YIDD突變變與肝癌發(fā)生生顯著相關247例HBV突變的LAM耐藥患者，隨隨訪HCC發(fā)生情況18例（7.3%）患者發(fā)生HCC其中13例為YIDD突變患者（72%），YIDD突變患者HCC發(fā)生率顯著高高于YVDD突變患者（P=0.035）及YVDD+YIDD共同突變患者者（P=0.003）多變量分析YIDD突變?yōu)镠CC的獨立危險因因素HCC發(fā)生率（%）時間（年）*P=0.035;**P=0.003HosakaT,etal.2010;HepatolRes.2010;40:145-152.10151例39歲晚期肝癌男男性,HBeAg陽性，HBVDNA=9×105cps/mL核苷酸序列分分析：rtA181T/sw172突變但患者從未接接受LAM或ADV治療1234rtA181T/sW172*突變

存在潛在致癌性5只小鼠中，4只發(fā)生腫瘤腫瘤發(fā)生實驗驗進一步提示示rtA181T/sw172*突變有潛在的的致癌性LaiMW,YehCT.AntivirTher.2008;13:875-879.腫瘤發(fā)生實驗驗1116LAM治療后發(fā)展為為HCC的患者

出現現HBVS截短突變體LaiMW,etal.AntivirTher.2009;14:249-261.腫瘤發(fā)生實驗驗截斷基因子多多接近氨基端端（密碼子13、15、21）及羧基端（（密碼子156、163、172）注射表達sL21、sW156、sW172突變的NIH3T3細胞的裸鼠發(fā)發(fā)生腫瘤情況況分別為3/5、4/5、及5/5S截短突變體見于接受LAM治療的HCC患者1217rtM204I/sW196*的潛潛在致癌性研究目的：評估rtM204I/sW196*的潛在致癌癌性研究結果：rtM204I/sW196*轉染NIH3T3細胞在軟瓊脂中的的集落形成明明顯增多細胞增殖能力力更強喜樹堿誘導凋凋亡減少裸鼠腫瘤發(fā)生生顯著多于對對照組LaiMW,etal.HepatolInt.2012;6:26.PS05-03.2012APASL.1318小結自然發(fā)生的突突變體可能與與HCC發(fā)生相關耐藥導致的rtA181T/sW172*及rtM204I/sW196*變異存在潛在在的致癌性，，可能與HCC的發(fā)生相關1419HBV耐藥與急性肝炎發(fā)發(fā)作和肝衰竭竭15207/84/82/87/84/82/80102030405060708090100ALT>2xULN肝臟失代償患者比例（%）耐藥可導致治治療過程中病病毒反彈Fungetal.JHepatol2005;43:937––43對ADV治療應答不理理想或出現病病毒學突破的的患者其中8例男性患者出出現rtA181V/T或rtN236T突變反彈（HBVDNA）>5log10拷貝/mL1621肝炎爆發(fā)的患患者比例（%）未檢測到拉米夫定耐藥藥突變持續(xù)時時間（年）患者數LAM長期治治療耐藥患者者

肝炎發(fā)作作與耐藥持續(xù)續(xù)時間之間的的關系LokASFetal.Gastroenterology.2003;125:1714-1722.LAM長期治療耐藥藥的HBeAg陽性代償期CHB患者1722YMDD突變對臨床終終點的影響出現臨床終點點的患者比例例CP評分升高≥2分*臨床終點定定義為：第一一次出現CP評分升高≥2分、自發(fā)細菌菌性腹膜炎合合并敗血癥、、腎功能不全全、胃出血或或食道靜脈曲曲張、HCC、或肝病相關關死亡651例CHB患者隨機接受受LAM或安慰劑治療療YMDD突變患者CP評分升高的風風險顯著高于于無YMDD患者（P<0.001）n=221n=209n=214P<0.001LiawYF,etal.2004;351;1521-1531.1823文獻:HBV耐藥突變引起起致命的肝功功能衰竭——入院后第10天患者死亡WorldJGastroenterol.2004KagawaT,etal.WorldJGastroenterol.2004;10:1686-1687.KagawaT,etal.WorldJGastroenterol.2004;10:1686-1687.2024小結HBV耐藥與與肝炎發(fā)作及及臨床終點密密切相關21核苷(酸)類藥物ETV或LAM治療慢性乙肝肝或肝硬化患患者的長期預預后和肝癌發(fā)發(fā)生情況KobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-41622研究設計研究目的評價CHB和肝硬化患者者接受ETV或LAM治療后的長期期預后及肝癌癌發(fā)生情況研究方法實驗設計：核苷類藥物治治療CHB和肝硬化患者者的前瞻性開開放隊列研究究，使用LAM100mg/天或ETV0.5mg/天治療。如發(fā)發(fā)生LAM耐藥，加用ADV10mg/天或換用ETV1.0mg/天；如發(fā)生ETV耐藥，采用LAM100mg/天+ADV10mg/天治療。研究人群：共入選256名以前未接受受核苷類藥物物治療的患者者（CHB194名、肝硬化62名），患者無無并發(fā)癥，既既往無HCC病史。ETV組129名，LVD組127名。隨訪：隨訪時間中中位數為4.25年。患者每個月月隨訪一次，，并檢查白蛋蛋白、總膽紅紅素、AST、ALT、PT%、Plt、HBeAg、HBeAb、血清HBVDNA。HCC監(jiān)測和診斷：：患者每月輪流流檢查AFP、DCP，CHB患者每6個月肝硬化患患者每3個月做一次超超聲、CT和MRI檢查。如果AFP或DCP升高，每月做做一次影像檢檢查治療終點主要終點：HCC的發(fā)生；次要終點：包括基線與與最后一次隨隨訪比較的血血清HBVDNA、HBeAg、AST、ALT、白蛋白、PTA、AFP、DCP、Plt及CTP分級的改變。。KobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416.23抗病毒治療有有效降低肝硬硬化患者HBVDNA水平MedianserumHBVDNAdroppedsignificantlyfrom7.0logcopies/mLatbaselineto2.1logcopies/mLatthelatestvisit(P<0.0001).SerumHBVDNAwasundertheLLNin220outof256casesatthelatestvisit.基線HBVDNAHBVDNA(log拷貝/ml）最后隨訪HBVDNAKobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416.24抗病毒治療改改善肝硬化患患者肝臟儲備備功能KobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416.經核苷類似物物抗病毒治療療中位時間4.25年，ALT、AST顯著降低,同時白蛋白和和凝血酶原時時間顯著升高高白蛋白g/dL基線白蛋白最后隨訪白蛋蛋白凝血酶原活活動度基線PTA最后隨訪PTA病例數基線最后隨訪基線ALT最后隨訪ALT25（%）ETV組及LVD組患者未發(fā)發(fā)生HCC或發(fā)生HCC前，中位AFP由基線5.8ng/mL顯著降低至至最末隨訪訪時2.9ng/mL(P<0.0001)。中位AFP水平在NA治療2、4、6、8個月時分別別為5.1ng/mL、3.9ng/mL、3.1ng/mL、2.8ng/mLKobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416.抗病毒治療療可以顯著著降低腫瘤瘤標記物水水平26LVD耐藥患者HCC累計發(fā)生率率明顯高于于無LVD耐藥的患者者(P=0.0352)。KobashiH,etal.HepatologyResearch.2011;41:405-416.LVD耐藥的發(fā)生生影響其臨臨床療效的的發(fā)揮27ETV及LAM治療慢性乙乙肝

肝臟臟失代償性性患者的比比較HsuYC,etal.AntiviralTherapy.2012;17:605-612.28研究設計研究目的比較ETV和LAM治療慢乙肝肝肝臟失代代償患者的的療效和安安全性研究方法實驗設計：：回顧性比較較研究，患患者分別接接受ETV0.5mg/天或LAM100mg/天治療。研究人群：：126名初治肝臟臟失代償患患者（ETV組53名，LAM組73名）。療效終點：：主要終點：：1年死亡率；；次要終點：：包括肝病病相關死亡亡、生化及及病毒學應應答、肝功功能異常的的改善。HsuYC,etal.AntiviralTherapy.2012;17:605-612.29ETV與LAM對失代償肝肝硬化患者者死亡率的的影響Theliver-relatedmortalityrateswerenotdifferentbetweenthetwotreatmentgroups.HsuYC,etal.AntiviralTherapy.2012;17:605-612.30肝硬化患者者中與死亡亡相關的因因素HsuYC,etal.AntiviralTherapy.2012;17:605-612.失代償肝硬硬化患者1年死亡率與