流行病臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)課件

復(fù)習(xí)相關(guān)內(nèi)容:臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原理臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三原則臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的評(píng)價(jià)方法復(fù)習(xí)相關(guān)內(nèi)容:1課題名稱:左旋吡喹酮與吡喹酮一劑療法治療血吸蟲的臨床療效分析課題名稱:2

吡喹酮是目前我國(guó)治療日本血吸蟲病的首選藥物，具有療效高、毒性低、抗蟲譜廣、安全、可靠等特點(diǎn)。常用劑量為60mg/kg，療程為1～2天，療效可達(dá)90%。吡喹酮由左旋及右旋異構(gòu)體各半混合組成，經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)其有效殺蟲成分為左旋體，右旋體殺蟲作用甚微。左旋吡喹酮經(jīng)藥理和動(dòng)物試驗(yàn)證明有效率達(dá)95%。為進(jìn)一步比較左旋吡喹酮與吡喹酮對(duì)人類早期慢性日本血吸蟲病療效上的差異，進(jìn)而選擇更佳藥物，以推廣應(yīng)用，故設(shè)計(jì)此方案進(jìn)行臨床療效考核。吡喹酮是目前我國(guó)治療日本血吸蟲病的首選藥物，3實(shí)習(xí)內(nèi)容一：

根據(jù)題意設(shè)計(jì)研究方案實(shí)習(xí)內(nèi)容一：4實(shí)習(xí)內(nèi)容二：

文獻(xiàn)評(píng)閱實(shí)習(xí)內(nèi)容二：5研究方案

試驗(yàn)采用隨機(jī)分組作隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究；研究對(duì)象

試驗(yàn)在血吸蟲病高流行區(qū)進(jìn)行。通過(guò)人群篩查，以反復(fù)糞孵證實(shí)，臨床檢查確定的無(wú)并發(fā)癥的慢性早期患者。對(duì)普查篩選出來(lái)的病例，按性別、年齡與感染度等重要影響預(yù)后因素進(jìn)行分層隨機(jī)抽樣，共獲得367名患者，詳見(jiàn)表1和表2。按4︰2︰1的比例分組，共治療觀察了左旋吡喹酮組245例，吡喹酮組122例，安慰劑組71例。研究方案6組別例數(shù)男女成年人兒童左旋吡喹酮24511213315887吡喹酮12259638636安慰劑7133385120合計(jì)438204234295143表1血吸蟲病患者性別、年齡構(gòu)成情況性別構(gòu)成組間比較：X2=0.23，P=0.89年齡構(gòu)成組間比較：X2=2.11，P=0.35組別例數(shù)男女成年人兒童左旋吡喹酮245112133158877組別例數(shù)感染度（毛蚴只數(shù)/30g糞）＜55~910~1415~19＞20左旋吡喹酮2456638352086吡喹酮1223822181628安慰劑71171212723合計(jì)438121726543137表2血吸蟲病患者感染度構(gòu)成情況感染度構(gòu)成組間比較：X2

=7.43，P=0.49組別例數(shù)感染度（毛蚴只數(shù)/30g糞）＜55~910~14158研究因素（干預(yù)措施）

藥物劑量均為30mg/kg，一劑口服；為限制沾染和干擾的發(fā)生，獲得較好的依從性，對(duì)所有隨機(jī)抽取的研究對(duì)象均采用送藥上門，一次口服療法，并看著病人服下。研究因素（干預(yù)措施）9結(jié)局效應(yīng)效應(yīng)指標(biāo)

糞孵蟲卵陰轉(zhuǎn)率（三送三檢）；結(jié)果判斷陽(yáng)性為無(wú)效（三次檢驗(yàn)中出現(xiàn)一次或一次以上陽(yáng)性者為陽(yáng)性）。陰轉(zhuǎn)者為有效（三次檢驗(yàn)都是陰性則為陰轉(zhuǎn)者）。觀察方法治療后3個(gè)月及6個(gè)月分別檢查其糞孵陰轉(zhuǎn)率，見(jiàn)表3-5。

副作用的觀察該藥僅有很輕微的頭昏、腹痛、惡心、腹脹等副作用。

失訪情況失訪率均未超出10%。結(jié)局效應(yīng)10組別治療后糞便檢查結(jié)果治療3個(gè)月后治療6個(gè)月后例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（%）例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（%）左旋吡喹酮230196（85.2）228200（87.7）吡喹酮11583（72.1）11081（73.6）安慰劑6525（38.4）6319（30.1）合計(jì)410304（74.1）401300（74.8）表3治療3個(gè)月與6個(gè)月后糞孵復(fù)查結(jié)果治療3個(gè)月后組間陰轉(zhuǎn)率比較：X2=58.12，P

＜

0.0001治療6個(gè)月后組間陰轉(zhuǎn)率比較：X2=86.90，P

＜

0.0001組別治療后糞便檢查結(jié)果治療3個(gè)月后治療6個(gè)月后例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（%11組別治療3個(gè)月后輕度感染重度感染例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（%）例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（%）左旋吡喹酮9380（86.0）137116（84.7）吡喹酮5439（72.2）6144（72.1）合計(jì)147119（81.0）198160（80.8）表4不同感染度患者治療3個(gè)月后糞孵復(fù)查結(jié)果組別治療3個(gè)月后輕度感染重度感染例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（%）例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（12組別治療6個(gè)月后輕度感染重度感染例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（%）例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（%）左旋吡喹酮9282（89.1）136118（86.7）吡喹酮5138（74.5）5944（72.9）合計(jì)143120（83.9）195161（82.1）表5不同感染度患者治療6個(gè)月后糞孵復(fù)查結(jié)果組別治療6個(gè)月后輕度感染重度感染例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（%）例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（13研究結(jié)論：

左旋吡喹酮療效明顯優(yōu)于吡喹酮，且副作用輕微，適合大規(guī)模普治應(yīng)用。研究結(jié)論：14附：防治性研究評(píng)價(jià)的參考標(biāo)準(zhǔn)

附：15

一、是否真正隨機(jī)分配

這是決定防治研究的結(jié)果是否真實(shí)的最關(guān)鍵問(wèn)題；強(qiáng)調(diào)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性和可靠性，并不排斥其他非隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果，但在判定和解釋結(jié)果時(shí)，其治療效果的真實(shí)性有所差別。（隨機(jī)、對(duì)照）

二、是否觀察和報(bào)告了全部臨床有關(guān)的結(jié)果

為更好地評(píng)價(jià)和應(yīng)用防治性研究結(jié)果，應(yīng)報(bào)告防治措措施產(chǎn)生的正、反兩方面的作用，即產(chǎn)生的效益和危害。另外，測(cè)量結(jié)果時(shí)是否采用盲法亦具有重要的價(jià)值。

（盲法觀察、結(jié)局效應(yīng)）

一、是否真正隨機(jī)分配16

三、是否對(duì)被研究對(duì)象有明確的限定

這是防治性研究能否正確被應(yīng)用的重要環(huán)節(jié)。根據(jù)研究對(duì)象選擇的納入和排出標(biāo)準(zhǔn)，可知道研究對(duì)象的臨床特點(diǎn)或類型，如應(yīng)用此結(jié)果于相似的患者，應(yīng)獲得相同的結(jié)果。但要注意的是對(duì)研究對(duì)象愈加限定，就越會(huì)影響用于一般患者的外推。

（研究對(duì)象）

三、是否對(duì)被研究對(duì)象有明確的限定17

四、是否注意了統(tǒng)計(jì)學(xué)的和臨床的重要意義

統(tǒng)計(jì)學(xué)意義主要是評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組間出現(xiàn)的差異，是否來(lái)自防治措施本身的作用，其來(lái)自單純機(jī)遇影響的可能性有多大。統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的顯著性并不表明臨床療效差異大小，它只評(píng)價(jià)這種差異的真實(shí)程度。臨床意義除考慮防治措施產(chǎn)生的效果大小外，亦從藥物價(jià)格的高低、副作用出現(xiàn)的頻率及嚴(yán)重性等進(jìn)行評(píng)價(jià)。防治性研究的結(jié)果必須具有明確的臨床意義，才能具有實(shí)際的應(yīng)用價(jià)值。

（結(jié)果分析、實(shí)用性）四、是否注意了統(tǒng)計(jì)學(xué)的和臨床的重要意義18

五、防治性措施的具體內(nèi)容是否明確可行

防治性結(jié)果能否正確應(yīng)用，要求對(duì)措施的內(nèi)容和方法作盡可能詳細(xì)的描述，如有關(guān)藥物治療的劑型、劑量、給藥途徑、療程，以及相關(guān)的配套治療。

（研究因素-干預(yù)措施）

六、報(bào)道的結(jié)果是否包括了全部納入的病例

要求失訪的比例不能超過(guò)10%，如超過(guò)20%，則最終結(jié)果可能完全失去真實(shí)性。

（結(jié)局效應(yīng)）五、防治性措施的具體內(nèi)容是否明確可行19以上六條標(biāo)準(zhǔn)，其重要性順序遞減。評(píng)價(jià)結(jié)果的真實(shí)性：第1、4、6條；評(píng)價(jià)結(jié)果的重復(fù)性：第2、3、4、5條。以上六條標(biāo)準(zhǔn)，其重要性順序遞減。20

1、患者接受不同防治措施是否真正隨機(jī)？

是。且組間可比性較高。

2、是否報(bào)道了全部臨床結(jié)果

本文主要觀察結(jié)果是糞孵陰轉(zhuǎn)率，作者報(bào)道了治后3個(gè)月、6月的陰轉(zhuǎn)率。對(duì)寄生蟲病治療考核的遠(yuǎn)期效果，一般以6個(gè)月為主，時(shí)間太長(zhǎng)，有重復(fù)感染可能。作者還報(bào)道了不同感染度患者的治療效果；另外，也報(bào)道了藥物的主要副作用和對(duì)血象、肝腎功能的影響。

不足但原文中，作者未對(duì)全部病例的副作用進(jìn)行說(shuō)明，且對(duì)指標(biāo)實(shí)驗(yàn)室檢查的可靠性未作說(shuō)明。

但措施施加和效應(yīng)觀察是否執(zhí)行了盲法，未作說(shuō)明。1、患者接受不同防治措施是否真正隨機(jī)？21

3、是否對(duì)被研究對(duì)象有明確的限定？

作者對(duì)研究對(duì)象的選擇有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)，即在高流行區(qū)，通過(guò)人群篩查，以反復(fù)糞孵證實(shí)，臨床檢查確定的無(wú)并發(fā)癥的慢性早期患者。試驗(yàn)對(duì)象來(lái)自普通人群，包含不同類型，其研究結(jié)果能適用于實(shí)際人群情況。

不足

但本實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象的數(shù)量未達(dá)到要求（單組328人），且各組人數(shù)不相等。3、是否對(duì)被研究對(duì)象有明確的限定？22

4、有關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)上及臨床上的重要意義是否考慮？研究結(jié)果均進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，效果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此藥物使用劑量小，方法簡(jiǎn)便，僅需1次口服，僅有輕微的副作用，具有重要的臨床價(jià)值。

不足

但未說(shuō)明左旋吡喹酮的生產(chǎn)成本；另外應(yīng)再用吡喹酮60mg組進(jìn)行對(duì)比，將能看出其療效差異是單純劑量關(guān)系或劑型改變所致。4、有關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)上及臨床上的重要意義是否考慮？23

5、防治性措施的方法能否用于實(shí)踐？

該措施為口服制劑，劑量小，一次服用，如生產(chǎn)成本較吡喹酮高得不多，則具有很好地推廣價(jià)值。

6、報(bào)道的結(jié)果是否包括了全部納入的病例？

不完全。但無(wú)論是3個(gè)月還是6個(gè)月，其追蹤報(bào)道的人數(shù)都達(dá)到了90%以上，失訪的人數(shù)很少。所以整個(gè)結(jié)果是完整的。

不足

但對(duì)副作用的觀察僅有部分病例，其選擇方法也未作說(shuō)明。5、防治性措施的方法能否用于實(shí)踐？24復(fù)習(xí)相關(guān)內(nèi)容:臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原理臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三原則臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的評(píng)價(jià)方法復(fù)習(xí)相關(guān)內(nèi)容:25課題名稱:左旋吡喹酮與吡喹酮一劑療法治療血吸蟲的臨床療效分析課題名稱:26

吡喹酮是目前我國(guó)治療日本血吸蟲病的首選藥物，具有療效高、毒性低、抗蟲譜廣、安全、可靠等特點(diǎn)。常用劑量為60mg/kg，療程為1～2天，療效可達(dá)90%。吡喹酮由左旋及右旋異構(gòu)體各半混合組成，經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)其有效殺蟲成分為左旋體，右旋體殺蟲作用甚微。左旋吡喹酮經(jīng)藥理和動(dòng)物試驗(yàn)證明有效率達(dá)95%。為進(jìn)一步比較左旋吡喹酮與吡喹酮對(duì)人類早期慢性日本血吸蟲病療效上的差異，進(jìn)而選擇更佳藥物，以推廣應(yīng)用，故設(shè)計(jì)此方案進(jìn)行臨床療效考核。吡喹酮是目前我國(guó)治療日本血吸蟲病的首選藥物，27實(shí)習(xí)內(nèi)容一：

根據(jù)題意設(shè)計(jì)研究方案實(shí)習(xí)內(nèi)容一：28實(shí)習(xí)內(nèi)容二：

文獻(xiàn)評(píng)閱實(shí)習(xí)內(nèi)容二：29研究方案

試驗(yàn)采用隨機(jī)分組作隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究；研究對(duì)象

試驗(yàn)在血吸蟲病高流行區(qū)進(jìn)行。通過(guò)人群篩查，以反復(fù)糞孵證實(shí)，臨床檢查確定的無(wú)并發(fā)癥的慢性早期患者。對(duì)普查篩選出來(lái)的病例，按性別、年齡與感染度等重要影響預(yù)后因素進(jìn)行分層隨機(jī)抽樣，共獲得367名患者，詳見(jiàn)表1和表2。按4︰2︰1的比例分組，共治療觀察了左旋吡喹酮組245例，吡喹酮組122例，安慰劑組71例。研究方案30組別例數(shù)男女成年人兒童左旋吡喹酮24511213315887吡喹酮12259638636安慰劑7133385120合計(jì)438204234295143表1血吸蟲病患者性別、年齡構(gòu)成情況性別構(gòu)成組間比較：X2=0.23，P=0.89年齡構(gòu)成組間比較：X2=2.11，P=0.35組別例數(shù)男女成年人兒童左旋吡喹酮2451121331588731組別例數(shù)感染度（毛蚴只數(shù)/30g糞）＜55~910~1415~19＞20左旋吡喹酮2456638352086吡喹酮1223822181628安慰劑71171212723合計(jì)438121726543137表2血吸蟲病患者感染度構(gòu)成情況感染度構(gòu)成組間比較：X2

=7.43，P=0.49組別例數(shù)感染度（毛蚴只數(shù)/30g糞）＜55~910~141532研究因素（干預(yù)措施）

藥物劑量均為30mg/kg，一劑口服；為限制沾染和干擾的發(fā)生，獲得較好的依從性，對(duì)所有隨機(jī)抽取的研究對(duì)象均采用送藥上門，一次口服療法，并看著病人服下。研究因素（干預(yù)措施）33結(jié)局效應(yīng)效應(yīng)指標(biāo)

糞孵蟲卵陰轉(zhuǎn)率（三送三檢）；結(jié)果判斷陽(yáng)性為無(wú)效（三次檢驗(yàn)中出現(xiàn)一次或一次以上陽(yáng)性者為陽(yáng)性）。陰轉(zhuǎn)者為有效（三次檢驗(yàn)都是陰性則為陰轉(zhuǎn)者）。觀察方法治療后3個(gè)月及6個(gè)月分別檢查其糞孵陰轉(zhuǎn)率，見(jiàn)表3-5。

副作用的觀察該藥僅有很輕微的頭昏、腹痛、惡心、腹脹等副作用。

失訪情況失訪率均未超出10%。結(jié)局效應(yīng)34組別治療后糞便檢查結(jié)果治療3個(gè)月后治療6個(gè)月后例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（%）例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（%）左旋吡喹酮230196（85.2）228200（87.7）吡喹酮11583（72.1）11081（73.6）安慰劑6525（38.4）6319（30.1）合計(jì)410304（74.1）401300（74.8）表3治療3個(gè)月與6個(gè)月后糞孵復(fù)查結(jié)果治療3個(gè)月后組間陰轉(zhuǎn)率比較：X2=58.12，P

＜

0.0001治療6個(gè)月后組間陰轉(zhuǎn)率比較：X2=86.90，P

＜

0.0001組別治療后糞便檢查結(jié)果治療3個(gè)月后治療6個(gè)月后例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（%35組別治療3個(gè)月后輕度感染重度感染例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（%）例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（%）左旋吡喹酮9380（86.0）137116（84.7）吡喹酮5439（72.2）6144（72.1）合計(jì)147119（81.0）198160（80.8）表4不同感染度患者治療3個(gè)月后糞孵復(fù)查結(jié)果組別治療3個(gè)月后輕度感染重度感染例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（%）例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（36組別治療6個(gè)月后輕度感染重度感染例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（%）例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（%）左旋吡喹酮9282（89.1）136118（86.7）吡喹酮5138（74.5）5944（72.9）合計(jì)143120（83.9）195161（82.1）表5不同感染度患者治療6個(gè)月后糞孵復(fù)查結(jié)果組別治療6個(gè)月后輕度感染重度感染例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（%）例數(shù)轉(zhuǎn)陰數(shù)（37研究結(jié)論：

左旋吡喹酮療效明顯優(yōu)于吡喹酮，且副作用輕微，適合大規(guī)模普治應(yīng)用。研究結(jié)論：38附：防治性研究評(píng)價(jià)的參考標(biāo)準(zhǔn)

附：39

一、是否真正隨機(jī)分配

這是決定防治研究的結(jié)果是否真實(shí)的最關(guān)鍵問(wèn)題；強(qiáng)調(diào)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性和可靠性，并不排斥其他非隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果，但在判定和解釋結(jié)果時(shí)，其治療效果的真實(shí)性有所差別。（隨機(jī)、對(duì)照）

二、是否觀察和報(bào)告了全部臨床有關(guān)的結(jié)果

為更好地評(píng)價(jià)和應(yīng)用防治性研究結(jié)果，應(yīng)報(bào)告防治措措施產(chǎn)生的正、反兩方面的作用，即產(chǎn)生的效益和危害。另外，測(cè)量結(jié)果時(shí)是否采用盲法亦具有重要的價(jià)值。

（盲法觀察、結(jié)局效應(yīng)）

一、是否真正隨機(jī)分配40

三、是否對(duì)被研究對(duì)象有明確的限定

這是防治性研究能否正確被應(yīng)用的重要環(huán)節(jié)。根據(jù)研究對(duì)象選擇的納入和排出標(biāo)準(zhǔn)，可知道研究對(duì)象的臨床特點(diǎn)或類型，如應(yīng)用此結(jié)果于相似的患者，應(yīng)獲得相同的結(jié)果。但要注意的是對(duì)研究對(duì)象愈加限定，就越會(huì)影響用于一般患者的外推。

（研究對(duì)象）

三、是否對(duì)被研究對(duì)象有明確的限定41

四、是否注意了統(tǒng)計(jì)學(xué)的和臨床的重要意義

統(tǒng)計(jì)學(xué)意義主要是評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組間出現(xiàn)的差異，是否來(lái)自防治措施本身的作用，其來(lái)自單純機(jī)遇影響的可能性有多大。統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的顯著性并不表明臨床療效差異大小，它只評(píng)價(jià)這種差異的真實(shí)程度。臨床意義除考慮防治措施產(chǎn)生的效果大小外，亦從藥物價(jià)格的高低、副作用出現(xiàn)的頻率及嚴(yán)重性等進(jìn)行評(píng)價(jià)。防治性研究的結(jié)果必須具有明確的臨床意義，才能具有實(shí)際的應(yīng)用價(jià)值。

（結(jié)果分析、實(shí)用性）四、是否注意了統(tǒng)計(jì)學(xué)的和臨床的重要意義42

五、防治性措施的具體內(nèi)容是否明確可行

防治性結(jié)果能否正確應(yīng)用，要求對(duì)措施的內(nèi)容和方法作盡可能詳細(xì)的描述，如有關(guān)藥物治療的劑型、劑量、給藥途徑、療程，以及相關(guān)的配套治療。

（研究因素-干預(yù)措施）

六、報(bào)道的結(jié)果是否包括了全部納入的病例

要求失訪的比例不能超過(guò)10%，如超過(guò)20%，則最終結(jié)果可能完全失去真實(shí)性。

（結(jié)局效應(yīng)）五、防治性措施的具體內(nèi)容是否明確可行43以上六條標(biāo)準(zhǔn)，其重要性順序遞減。評(píng)價(jià)結(jié)果的真實(shí)性：第1、4、6條；評(píng)價(jià)結(jié)果的重復(fù)性：第2、3、4、5條。以上六條標(biāo)準(zhǔn)，其重要性順序遞減。44

1、患者接受不同防治措施是否真正隨機(jī)？

是。且組間可比性較高。

2、是否報(bào)道了全部臨床結(jié)果

本文主要觀察結(jié)果是糞孵陰轉(zhuǎn)率，作者報(bào)道了治后3個(gè)月、6月的陰轉(zhuǎn)率。對(duì)寄生蟲病治療考核的遠(yuǎn)期效果，一般以6個(gè)月為主，時(shí)間太長(zhǎng)，有重復(fù)感染可能。