神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及可塑性課件

NeuroscienceResearchInstitute,Guangzhoumedicalcollege中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生及發(fā)育DevelopmentofCentralNervousSystem發(fā)育神經(jīng)生物學發(fā)育神經(jīng)生物學DevelopmentNeurobiology是神經(jīng)生物學重要組成部分，它的發(fā)展不僅為我們認識腦、開發(fā)腦提供不可缺少的基礎資料，而且為保護腦、為臨床治療及預防腦疾病提供必要的基礎知識。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生與分化神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育基本過程①誘導（包括對神經(jīng)板形成的原發(fā)誘導及早期腦脊髓形成的次發(fā)誘導），②增殖（包括對原發(fā)誘導的反應及作為神經(jīng)系的某些特殊部分的形態(tài)發(fā)育和生長的開端），③神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)的分化（包括結構分化及功能成熟分化），④細胞的遷移，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程的特點1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)源自排列緊密、缺少細胞間質(zhì)的神經(jīng)上皮。2.在發(fā)育過程中，由于細胞相互作用導致細胞及其突起的重新配布。3.發(fā)育過程中任一精密的時空整合程序均反映了基因及基因外因素的相互作用。種系的發(fā)生三個階段:網(wǎng)狀神經(jīng)系鏈狀神經(jīng)系管狀神經(jīng)系神經(jīng)發(fā)生神經(jīng)發(fā)生的主要過程：神經(jīng)上皮誘導、增殖、遷移、神經(jīng)元分化、突觸及神經(jīng)回路形成。神經(jīng)管的形成（Theneuraltube(NT)formation）脊索中胚層(chordamesoderm)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的啟動。誘導外胚層，形成神經(jīng)板。神經(jīng)板增厚，并形成神經(jīng)溝，神經(jīng)溝閉合形成神經(jīng)管（neuralcanal）神經(jīng)管是中樞神經(jīng)系統(tǒng)、松果體、神經(jīng)垂體及視網(wǎng)膜的起源。

neuralplateneuralgrooveneuralfoldneuraltubeneuraltubeAsampleinhumanembryo-developinginfourthtofifthweek.Showingneuralfold，cranialneuropore，somite，caudalneuropore,etc.

三個原始腦泡是腦的原基前腦泡中腦泡菱腦泡（后）前N孔閉合腦泡Brainvesicle端腦間腦后腦末腦第三腦室左、右大腦半球兩個側腦室背：四疊體腹：大腦腳中腦腦橋、小腦延髓腦泡腔第四腦室中：中腦導水管基本保持三層結構邊緣層—白質(zhì)套層—脊髓灰質(zhì)管腔—中央管兩側壁套層神經(jīng)母細胞和成膠質(zhì)細胞的迅速增生而增厚神經(jīng)管頂壁和底壁薄而窄神經(jīng)管的尾側段分化、發(fā)育為脊髓腹側—兩基板背側—兩翼板頂板底板

胚胎第三個月之前，脊髓與脊柱等長，其下端達脊柱的尾骨；胚三個月后，因脊柱增長快于脊髓，脊柱便漸超越脊髓向尾端延伸，脊髓位置相對上移；出生前，脊髓下端與第三腰椎平齊，僅以終絲與尾骨相連；節(jié)段分布的脊神經(jīng)均在胚胎早期形成，從相應節(jié)段的椎間孔穿出，脊髓位置上移后，脊髓頸段以下的脊神經(jīng)根便斜向尾側，至腰、骶、尾段的脊神經(jīng)根則在椎管內(nèi)垂直下行，與終絲共同組成馬尾。發(fā)育異常是指由于各種因素導致的先天畸形。狹義的概念僅指出生時解剖結構畸形。廣義的包括出生時各種解剖結構畸形、功能缺陷及代謝、遺傳行為的發(fā)育異常。據(jù)WHO(1966)調(diào)查了包括16個國家的25個醫(yī)學中心的421

781次妊娠，發(fā)現(xiàn)嚴重畸形占0.46%，輕度畸形占1.27%，總發(fā)生率為1.73%。我國1986-1987年作為國家攻關課題進行了大規(guī)模的出生缺陷調(diào)查，對全國29個省市自治區(qū)的945所醫(yī)院124萬多圍產(chǎn)兒進行了監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)出生缺陷的總發(fā)生率平均為1.301%一些流行病學調(diào)查結果顯示某些出生類型的缺陷，發(fā)生率與地理條件有密切關系。山西省出生缺陷總發(fā)生率最高，湖北省最低中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常并不少見中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形絕大部分是由于神經(jīng)管發(fā)育缺陷或神經(jīng)管前后孔未閉引起,占總先天畸形發(fā)病率的17％.主要是無腦畸形、隱性脊柱裂、脊髓脊膜膨出，腦積水等。此外，腦過小畸形、胼胝體不發(fā)育、苯丙酮尿癥、精神發(fā)育遲滯等均屬神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育異常，但較少見。遺傳因素：包括單基因遺傳性疾患，多基因遺傳性疾患及染色體?。画h(huán)境因素：包括藥物和環(huán)境化學物質(zhì)、微生物感染、電離輻射、母體疾病等因素。此外，營養(yǎng)因素如已知某些維生素缺乏，特別是葉酸缺乏可影響神經(jīng)管的正常封閉。導致發(fā)育畸形的因素遠未完全清楚Thefirststepinwiringthenervoussystemtogetheristhegenerationofneurons.

Neuronalstructuredevelopsinthreemajorstages:

1.Cellproliferation 2.Cellmigration 3.Celldifferentiation

ThegenesisofneuronsInductingfactorsmesodermNeuronalprogenitorGlialprogenitorNeuralprogenitorectodermcell

proliferation -

Inductionduringneuronalgenesis中胚層細胞能決定神經(jīng)系統(tǒng)的前后軸（A）原腸胚期晚期的兩棲類動物胚胎的組織結構（前后軸中線水平的切面）；（B）用于解釋神經(jīng)板如何沿著前后軸分化的“雙信號”假說。神經(jīng)管沿背腹軸的分化（A）Shh和BMP家族蛋白分別在脊髓腹側與背側形成濃度梯度，從而使神經(jīng)前期細胞在背腹軸不同的位置選擇不同的命運。Shh由脊索和底板分泌，而BMP則由表皮（神經(jīng)管形成之前）或頂板（神經(jīng)管形成之后）分泌。（B）神經(jīng)管沿背腹軸分化的分子模型。Shh抑制I型HD蛋白的表達，但激活II型HD蛋白的表達。I型和II型HD蛋白能抑制彼此的表達，但它們在腹側的不同位置有不同的表達范圍，形成HD蛋白編碼，從而共同分化神經(jīng)前期細胞，使后者只能產(chǎn)生某一種神經(jīng)元。Whereareneuronandglialcellfrom?glioblastNeuraltube-MSCNeural-epitheliaNeuroblastcell

proliferation

-acharacteristicofthechoreographyofcellproliferation合成DNA時(S期)，其核位于靠近外側膜處，然后核又回到靠官腔的位置進行有絲分裂(M期)，有絲分裂產(chǎn)生的子細胞又移行至外界膜，再合成DNA并重復其增殖周期。分裂后子細胞(daughtercell)命運(fate)如何決定于很多因素，其中非常重要的因素是基因表達(geneexpression)的差異性,而基因表達的調(diào)控取決于transcriptionfactors的類型。Bothdaughtercellscleavedverticallyfromtheprecursorremainintheventricularzonetodivideagainandagain.ThismodeofcelldivisionpredominatesearlyindevelopmentexpandthepopulationofneuronalprecursorThebothcellscleavedhorizontallyfromtheprecursor,onemigratesawaytotakeupitspositioninthecortex,whereitwillneverdivideagain.Theotherdaughterremainsintheventricularzonetoundergomoredivision.Thismodepredominateslaterindevelopment

neuronalprecursorcell

proliferation-ThefateofthenewlyformeddaughtercellsVentricularzoneprecursorcellsrepeatedthispatternuntilalloftheneuronsofthecortexhavebeengenerated.Thecleavagehavebeenbasically

finishedonpregnantfifthmonthinhuman.Inhuman,mostneocorticalneuronsarebornbetweenthefifthweekandfifthmonthofgestation(pregnancy),peakingattheastonishingrateof250,000newneuronsperminute.Researchsuggest:thegeneexpressionoftheprecursorisregulatedbyitstranscriptionfactors(theproteins/upstreammolecules).Seeleftfigure.Notch-1“unopposed”bynumb,activatesthegeneexpressionthatthecelltoceasedivisionandmigrateawayfromtheventricularzone.cell

proliferation

-Howdoesthecleavageplaneduringcelldivisiondeterminethecell’sfate?-Thedistributionofcellconstituentsinprecursorcells:Notch介導的信號傳導通路－細胞之間可以通過對話來選擇不同的命運（A）在果蠅的正常發(fā)育過程中，一個形成中的神經(jīng)前體細胞（深綠色）能阻止鄰近的神經(jīng)外胚層細胞（淺綠色）也選擇這一命運，使后者變成表皮細胞（白色）（B）形成中的神經(jīng)前體細胞通過Delta來激活鄰近的細胞中的Notch信號傳導通路，從而抑制AS-C和Delta等基因的表達，使鄰近的細胞不能成為神經(jīng)前體細胞（C）Notch活性的改變能影響果蠅神經(jīng)前體細胞的數(shù)量NeurogenesisintheadultneocortexRecentfindingshow:Althoughmostofthedivisionactionisoverwellbeforebirth,theadultSGZandSVZretainssomecapacitytogeneratenewneuron.Behavior/functionalactivityandenvironment…NeurogenesisintheadultbrainisfartoolimitedtorepairCNSdamage.2.CellmigrationThedaughtercellsfromtheprecursorsthatimmatureneuronarecalledNeuroblast.Ascaffoldforthemigrationprovidedbytheradialglialcells.thefirstmigrationneuroblastsawayfromtheventricularformthecorticalplate.Thisshowsneuroblastscrawlingalongthethinprocessesoftheradialgliaroutetothecorticalplate,whichformsjustunderthemarginalzoneAmigratingcellrecordedintissuecultureA:神經(jīng)細胞遷移過程中,有領先突起。領先突起有分枝,動態(tài)競爭,其中一枝成為主干,帶領細胞體的移動,其后,又不斷重復分枝競爭,決定細胞移動方向。B:遷移的神經(jīng)細胞也可以原來領先突起的生長錐消失,在細胞體完全相反的一邊長處出新的突起,導致細胞180度轉向。遷移的神經(jīng)細胞:

AB鼠腦SVZ細胞：肌動蛋白絲染綠色微管紅色-

Inside-outdevelopmentofthecortex-thefirstcellstomigratetocorticalplatefromVZthatformsubplate-Asthesedifferentiateintoneurons–becomelayerVIinthecorticalplate.-thisprocessrepeatsagainandagainuntilalllayersofthecortex–thesublateneuronsdisappear

較早分化的較大神經(jīng)元先遷移并形成最內(nèi)層，依次順序向外；而較晚分化的較小神經(jīng)元則通過已形成的層次遷移并形成其外側新的層次；故不論皮質(zhì)的什么區(qū)域，其最內(nèi)層總是最早分化，而最外層則最后分化。哺乳動物大腦新皮層功能區(qū)域的形成（A）在正常發(fā)育過程中，胚胎前腦背部中線和頭端的成型中心分泌BMP、Wnt和FGF8等因子，使這些蛋白分別沿背腹軸和前后軸形成濃度梯度，進而影響多種轉錄因子在神經(jīng)前期細胞中的表達量，最終把大腦新皮層分化成不同的功能區(qū)域。（B）受在胚胎前腦后端異位表達的FGF8影響，大腦新皮層能在后端形成第二個運動和軀體感覺皮層。3.Celldifferentiation

Theprocessinwhichacelltakeontheappearanceandcharacteristicsofaneuronisknownascelldifferentiation.Differentiationistheconsequenceofaspecificspatiotemporalpatternofgeneexpression.Differentiationoftheneuroblastintoaneuronbeginswiththeappearanceofneuritessproutingoffthebody(allsame–axonanddendriteatfirst).Thedifferentiationisprogrammedwellbeforetheneuroblastarrivesatitsfinalrestingplace.Thecomplexityofdendritictreeisnotentirelypreprogrammed.Thefinestructureofaxonsanddendritesalsodependson“environmental”factorsinthecortex.3.1DifferentiationofcorticalareasNiss-stainedpositionofthemajorvibrissaeonthefacevibrissaeregionofS1BarrelsinS1-Asomatotopicmapofthefacialvibrissaeonmousecerebralcortex在決定神經(jīng)細胞命運的過程中，細胞之間的相互作用起重要作用。這些相互作用既可以發(fā)生于神經(jīng)細胞與非神經(jīng)細胞之間，也可以發(fā)生于神經(jīng)細胞之間；這些相互作用既可以通過彌散在環(huán)境中的誘導因子，也能通過細胞之間的直接對話。細胞外的因子最終會在細胞內(nèi)激活一個特異的分裂和分化程序，使神經(jīng)前體細胞可以在很大程度上不受環(huán)境的影響，產(chǎn)生不同的神經(jīng)細胞。通過對這些機理的進一步的研究，發(fā)育神經(jīng)生物學的最終目標是能夠精確地描述：在發(fā)育過程中，不同的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞如何按準確的數(shù)量、在特定的時期、在不同的神經(jīng)系統(tǒng)部位產(chǎn)生。1.ThegrowingaxonThegrowingtipofaneuriteiscalledagrowthcone,whichisspecializedtoidentifyanappropriatepathforneuriteelongation.Structureandfeatureofgrowthcone:-probetheenvironment,movinginandoutofthelamellipodia-takesholdofthesubstrateandpulltheadvancingGCforwardGrowthconeinculture2.AxonguidanceandguidancecuesTargetcellExtracecularmolecularsSpecialbindingSecondemessengerFunctionchangesofmicrobubulesandactin—withingrowthconeControllinggrowthconeextendingGuidancecues:

chemoattractionandactinsconcentrateinforepartofaGC

chemorepulsionandactinsdisappearinforepartofaGCMembranereceptors樹突(dendrite)的生長發(fā)育樹突于軸突長出并延伸至靶區(qū)建立聯(lián)系后才長出來自軸突支配靶區(qū)的某些化學信息啟動樹突的生長通過“修剪”過程處理樹突過度生長和分支神經(jīng)膠質(zhì)(neuroglia)的發(fā)生神經(jīng)膠質(zhì)細胞：神經(jīng)元發(fā)生后才出現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細胞的發(fā)生，且分裂周期較長，發(fā)生順序：星形膠質(zhì)細胞→少突膠質(zhì)細胞三類神經(jīng)膠質(zhì)細胞中的星形細胞(astrocyte)及寡突膠質(zhì)細胞(oligodendrogliacell)來源于外胚層，前者來自神經(jīng)管，后者很可能來自神經(jīng)嵴。第三類即小膠質(zhì)細胞(microgliacell)，它們在神經(jīng)組織損傷后有活躍的吞噬能力，很可能是來自中胚層的一種吞噬細胞，但亦有部分作者認為它們亦來自神經(jīng)外胚層。星形細胞(astrocyte)和寡突膠質(zhì)細胞(oligodendrocyte)可能從一共同的中間型細胞即成神經(jīng)膠質(zhì)細胞(glioblast)分化出來，亦可能分別從其前體細胞分化，一些成神經(jīng)膠質(zhì)細胞長出細長的突起分化為星形細胞，這些突起與毛細血管密切聯(lián)系，故被認為，它們除具有神經(jīng)膠質(zhì)的其他功能外，還可能作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)實質(zhì)中的代謝運輸系統(tǒng)而起作用。寡突膠質(zhì)細胞體形較小，結構亦較簡單，在發(fā)育較晚期才出現(xiàn)，它們常作為神經(jīng)元周圍的衛(wèi)星細胞，同時參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)纖維的髓鞘形成，即髓化過程。與成神經(jīng)細胞及神經(jīng)元相反，神經(jīng)膠質(zhì)細胞在成體亦保持分裂能力。腦膜的發(fā)生腦膜來自生骨節(jié)圍繞神經(jīng)管的間充質(zhì)，稱為原始腦（脊）膜(primilitemeninx)。到第7周末原始腦膜分為內(nèi)、外兩層，內(nèi)層名內(nèi)腦膜(endomeninx)，內(nèi)含有來自神經(jīng)嵴的神經(jīng)細胞，此層后來分化成為軟腦（脊）膜及蛛網(wǎng)膜。外層為外腦（脊）膜(ectomeninx)，較為致密，后來發(fā)育為硬腦（脊）膜。內(nèi)腦膜兩層間出現(xiàn)許多腔隙，這些腔隙后來融合為大的蛛網(wǎng)膜下腔，腔隙間的間充質(zhì)及來自神經(jīng)嵴的神經(jīng)細胞形成許多連結蛛網(wǎng)膜和軟膜的小梁。腔隙間逐漸充滿腦脊液。成熟的神經(jīng)元聯(lián)系形式的建立可歸納為６個過程①外胚層的細胞由間胚層的信息誘導成為形態(tài)無區(qū)別的神經(jīng)前體細胞,②前體細胞開始分化為膠質(zhì)細胞及不成熟神經(jīng)元,③不成熟神經(jīng)元增殖并由生發(fā)層遷延至其靶位置,④神經(jīng)元伸出軸突到達靶區(qū),⑤軸突與其所選擇的特定把靶細胞形成突觸聯(lián)系。⑥部分早期建立的突觸聯(lián)系經(jīng)過選擇以建立成熟的神經(jīng)聯(lián)系模式神經(jīng)嵴的衍化

神經(jīng)嵴的形成始于第三周。從中腦水平開始，逐漸向頭，尾方向進行。剛形成的神經(jīng)嵴，是一團非常松散的細胞群。隨著體節(jié)的和神經(jīng)管的發(fā)生而向尾側伸延，并且沿神經(jīng)管的背正中線逐漸分為左右兩部分，在神經(jīng)管的兩側按體節(jié)成簇排列，呈現(xiàn)分節(jié)現(xiàn)象。分節(jié)后不久嵴細胞即開始遷移。腦的發(fā)育

三個原始腦泡的發(fā)育

早在神經(jīng)管前孔尚未閉合時，神經(jīng)管前端便已經(jīng)開始膨大，當神經(jīng)管完全閉合，便可以看到頭端三個分界明顯、稍微膨大部分，分別為前腦泡(forebrainorprosencephalonvesicle)、中腦泡(midbrainormesencephalonvesicle)、后(菱)腦泡(hindbrainorrhombencephalonvesicle)。頸曲(cervicalflexure)位于將來脊髓與腦交界處中腦曲(mesencephalicflexure)位于中腦處橋曲(pontineflexure)出現(xiàn)另一個凸向腹側的，位于菱腦泡處的彎曲。由于橋曲的出現(xiàn)，菱腦的頂壁變薄而側壁的翼板和基板則向外敞開而構成第四腦室。菱腦的發(fā)育胚胎35天時，由于菱腦泡內(nèi)腔擴大頂壁變薄，基板與翼板向背外側展開，菱腦中段內(nèi)腔擴大最寬，頭尾端漸窄而形成菱形的第四腦室，第七周初菱腦底壁增厚，第四腦室外側部更向兩側擴展。隨著橋曲的形成，后腦頂壁的前外側緣增厚形成菱唇突入腦室成為小腦的原基，末腦發(fā)育成延髓。延髓的發(fā)育

延髓翼板內(nèi)的成神經(jīng)細胞在第五周向背側遷移到緣層而形成薄核及楔核，第八周，來自發(fā)育中大腦皮質(zhì)的皮質(zhì)-脊髓束下行穿過兩側邊緣層前部并在延髓末端大部分纖維向外側交叉到對側緣層外側部，形成皮質(zhì)-脊髓側束。胚胎5-6周時，隨著鰓弓的發(fā)育,延髓上部在來自基板的運動核團及來自翼板的感覺核團之間出現(xiàn)管理鰓弓發(fā)育產(chǎn)物的特殊內(nèi)臟傳出核團。隨著味覺、聽覺、位置覺等特殊感受器的發(fā)育，在翼板外側出現(xiàn)特殊內(nèi)臟傳入核團，至此，延髓上部形成七個核團（腦神經(jīng)核）。由外而內(nèi)分別為特殊內(nèi)臟傳入核團(specialsomaticaffe