呼吸系統(tǒng)藥物治療學-肺部真菌感染

肺部第 大坪醫(yī)院鄧冬 肺部真 概真 的治療藥 發(fā)肺部真

：隱

肺真菌 念珠菌

曲霉菌

隱球菌毛霉菌 鐮刀菌 足放線菌真菌分常見有致病意義的念白色念珠菌熱帶念珠近平滑念

光滑念珠 氟康唑耐藥,唑類的交叉耐克柔念珠 氟康唑耐葡萄牙念珠菌兩性霉素B耐藥率在增其致病性真 條件致病性真

當宿主存在真菌的易患、隱球菌屬、卡氏肺孢菌、頭霉屬、鐮刀霉及肺孢子菌 概真 宿主因 臨床特 微生物學檢 組織病理 外周血中性粒細胞計數(shù)＜0.5×109/L,且持續(xù)>10體溫＞38℃或＜36①之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少②之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療③有侵襲性真 病史；④患 ⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；⑥持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上⑦有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長期住ICU，長期使用留置導(dǎo)管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等 ；⑵肺孢子 肺 持續(xù)發(fā)熱96h，？？ 微生物學檢 合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性（霉屬、鐮刀霉屬、接合菌支氣管肺 液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性 血液標本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（簡稱GM試驗）檢測連續(xù)2次陽性1,3--2；血液、胸液標本隱球菌抗原陽性G試驗原（BG），的吞噬細胞吞此可有助于菌侵襲與定

-(1,3)-D-葡聚G試驗的臨床1,3-β-D葡聚糖為真菌細胞壁成分,適用于除隱球 期診斷，尤其是念珠菌和曲霉菌，但不能確定菌種 GM試驗原 EBA-2，檢測 中的曲霉菌半乳甘露聚糖GM的臨床價GM釋放量與菌量成正比，可以反 程度連續(xù)檢測GM可作為治療療效的監(jiān)在造血參考值：I≥0.5為陽G試驗和GM試名1,3-β-D-葡聚糖抗原檢驗半乳甘露聚糖抗原檢測簡G試GM試適用真僅適用于侵襲性曲假陽輸注白蛋白或球血液透異體骨輸注抗腫瘤的多糖類菌血癥患使用磺自身抗外科手使用半標本接 學指G試GM試異性M試曲++--念珠菌+--+隱球--+-毛----肺孢子+--- 因素特征物學確＋＋＋＋臨床診＋＋＋—擬＋＋——注1：至少符合1項宿主 侵襲性真菌診斷的難 診斷敏感性較好的方法為分子診斷學方法:包括GM、PCR檢測,以及對支氣 液進行GM檢測，但其異性并不如其敏感支氣 液培養(yǎng)特異性可達100%，但敏感性僅G-試驗敏感性63%，敏感性和特異性均不如GM 念支氣管

30- Segal.AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine. 掌1、預(yù)防治療和目標治療定義明確，分別針對無、但具有發(fā)生真菌感染危因素的患者和確診或臨床診斷的真菌患者。2、經(jīng)驗治療種對具有發(fā)生真菌高危因素、尤其是血液系統(tǒng)疾病及3、診斷驅(qū)動治療即既往所稱的搶先治療是一種應(yīng)用新診斷技術(shù) 的臨床、影像學 檢查依據(jù)、但尚未達到臨床診斷和確診標的可疑真 患者采用的抗真菌治療策略臨床微生物組織病

擬

目標治預(yù)防治 因此，各大指南仍然認為經(jīng)驗性治療是血液腫者侵襲性真 的重 侵襲性真 病程進展迅速，對患者危害極大 目前，治療侵襲性真 概真 米米卡芬凈兩性霉素B質(zhì)劑95-阿尼芬凈泊沙酮康伊曲康卡泊芬凈兩性霉素B伏立氟胞嘧啶氟康抗真菌藥物分甘露糖蛋真菌細胞-(1,3)-葡聚 麥角麥角-(1,3)-葡聚糖合成羊毛角鯊常用抗真菌藥物的作用機

乙酰輔酶兩性霉素B兩性霉素

適用于患有深部真菌的Amphotericin兩性霉素B(分子量: 氟胞嘧啶(分子量:伊曲康唑(伊曲康唑(分子量:泊沙康唑(分子量:氟康唑(分子量:伏立康唑(分子量:棘白菌卡泊芬凈(分子量:

米卡芬凈(分子量:

阿尼芬凈(分子量:伏立康唑(分子量:

伊曲康唑(分子量:1、三唑環(huán)：抗真菌作用關(guān)鍵部

3、親脂基團：使伊曲康唑具有高度溶性，無抗真伏立康唑的化學結(jié)構(gòu)特 2三唑類藥物抗真菌作用位點是14-α-固醇去甲基酶，伏立康唑加入甲基(CH3)：對曲霉菌靶酶的親和力顯著增嘧啶環(huán)：對曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高100嘧啶環(huán)上加入一個氟(F)原子：提高 內(nèi)的抗真菌活卡泊芬米卡 FDA批 上

阿尼芬 上 FDA批 中國上 上 FDA批尚未上卡泊芬vs米卡芬分子結(jié)構(gòu)特點與起效卡泊芬米卡分子溶解后4℃存放室溫存放方是否CYP3A底否達穩(wěn)態(tài)給予負荷劑量的第145卡泊芬凈起效更vs批準的適應(yīng)證卡泊芬米卡芬(≥3(≥2伴發(fā)熱患者的侵襲念珠中性粒細胞減少患非中侵襲性曲霉菌對其或不能耐受的侵襲性曲霉菌-第40第40版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南—體外抗菌活性（掌握 ++---無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效第40第40版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南—體外抗菌活性（掌握-----±--無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效常用抗真菌藥物的藥常用抗真菌藥物的藥動學（掌握藥代動力學(pharmacokinetics,吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)達峰時間(Tmax)、血藥峰濃度(Cmax)等分布表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結(jié)合代謝肝微粒體細胞色素P-450酶系排泄經(jīng)腎排泄，還是經(jīng)肝膽血漿消除半衰期(T1/2β)消除速率常數(shù)藥物清除率依據(jù)依據(jù)PK/PD兩性霉素濃度依賴

時間依賴

介于濃度依賴 時間依賴

棘白菌素兩性霉素

唑

AUC0-

評估參兩性霉素卡泊芬口服不吸 只能用5%藥藥萄糖注射稀0.50-IVTheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2010(40th伊曲康伏立康泊沙康給藥口服完全吸給藥首劑400mgpo或肌酐清除的患者禁肌酐清除的患者禁注射200mgqid， g食物餐中或空腹用注射膠囊：餐后空整生物度90膠囊溶液-表觀容11-98-(米開民(科賽斯兩性霉素B及其衍生伊曲康唑(斯皮仁諾伏立康唑(威凡氟康唑(大扶康常用抗真菌藥代消除排透兩性霉素無氟康20-伊曲康伏立康（2%左右除泊沙康通UDP葡20-苷 出化進行代和N-P糖蛋白泵慢代9-（1.4%）排米卡芬15-改變藥物吸收相互分布相互作用代謝相互作用：細胞色素P450，酶抑制劑，酶改變藥物在胃腸道的吸抑制或誘導(dǎo)藥物的影響分Plasmaprotein血漿

藥物的代Ⅰ相：細胞色素氧化酶CYP450二氧嘧啶脫氫酶Ⅱ相：N-乙?；D(zhuǎn)移酶尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶相互作用的機凡作用于真菌細胞膜合成酶P450與影響細胞色素P450酶的藥物都會產(chǎn)生相互作用最

）

伏立康

藥物相作用最

常見抗真菌藥物的不良兩性霉素心同上（在EMEA(歐洲藥品評價局凈的說明書中特別加“黑框” 概真 肺念珠菌肺曲霉肺隱球菌肺念病白念珠 應(yīng)用氟康唑，參考病情嚴重程度確定劑量亦可選擇伏立康唑。 葡各種念珠 的推薦治療用葡白兩性霉素光 近 ++ 熱克 季+ -- 伊曲康唑伏立康唑-±挽-----傳傳伊伊泊泊 治必要時可聯(lián)合2臨床研究經(jīng)驗 由于與 Walsh,NEJMWalsh,NEJM脂脂7036→3/3總有效率-5.6–1.Walshetal.,NEnglJMed2004;351:1391-402；2.Walshetal.NEnglJMed2002;346:225-FDA批準的適FDA批準的適應(yīng)卡泊芬伏立康√√xx對高度懷疑真 的粒細胞缺少伴發(fā)