高純水系統(tǒng)檢查指南課件

高純水系統(tǒng)檢查指南2009.11

高純水系統(tǒng)檢查指南2009.111簡介

GUIDETOINSPECTIONSOFHIGHPURITYWATERSYSTEMS（FDA）本指南主要是從微生物方面，討論和評估了原料藥和制劑生產(chǎn)中用到的高純水系統(tǒng)。本指南還核實探討了不同類型的水系統(tǒng)設(shè)計，以及和這些系統(tǒng)相關(guān)的問題。像其它指南一樣，本指南并非排他性指南文件，只是提供了高純水系統(tǒng)審核和評估的背景信息和指導(dǎo)。制藥產(chǎn)業(yè)微生物實驗室質(zhì)量控制檢查指南（1993年5月）（TheGuideToInspectionsofMicrobiologicalPharmaceuticalQualityControlLaboratories(May,1993)）也提供了相關(guān)的指導(dǎo)信息。簡介2HighPurityWater翻譯為“高純水”是考慮到本指南涵蓋的對象不單單是PurifiedWater（純化水），還包括了純度更加高的“WFI”（注射用水）等。HighPurityWater3一、系統(tǒng)設(shè)計系統(tǒng)設(shè)計的一個基本的考慮點，是所生產(chǎn)的產(chǎn)品的類型。對熱原有控制要求的非腸道給藥制劑，就需要用到注射用水。該原則適用于制劑產(chǎn)品的配制，以及生產(chǎn)中使用到的直接接觸產(chǎn)品的零部件和設(shè)備的最后洗滌處理。蒸餾和反滲透（RO）過濾，是僅有的收載于USP的可接受的制備注射用水的方法。然而，在原料藥生產(chǎn)，生物技術(shù)行業(yè)，以及一些國外的工廠，超濾（UF）的方法，被用來降低非腸道用藥原料藥的內(nèi)毒素。一、系統(tǒng)設(shè)計系統(tǒng)設(shè)計的一個基本的考慮點，是所生產(chǎn)的產(chǎn)品的類型4一、系統(tǒng)設(shè)計設(shè)計源于需求。所有的系統(tǒng)設(shè)計應(yīng)該來源于產(chǎn)品的特殊需求，這個也是FDA對于設(shè)施系統(tǒng)設(shè)計確認(rèn)的一個基本出發(fā)點。一、系統(tǒng)設(shè)計設(shè)計源于需求。5一、系統(tǒng)設(shè)計另一個設(shè)計的考慮點就是系統(tǒng)的溫度。目前公認(rèn)高溫（65-80℃）系統(tǒng)能夠自我消毒。雖然其他系統(tǒng)的成本可能會比高溫系統(tǒng)低，但是其維護成本，測試成本以及潛在的問題會遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其在能源上的節(jié)約成本。系統(tǒng)是否是循環(huán)的，或是單向的，也是設(shè)計的一個重要考慮點。很明顯，水處于不斷運動中將不易有高水平的污染。而單向水系統(tǒng)是典型的“死角”。一、系統(tǒng)設(shè)計另一個設(shè)計的考慮點就是系統(tǒng)的溫度。目前公認(rèn)高溫（6一、系統(tǒng)設(shè)計最后，也有可能是最重要的一個考慮點，就是系統(tǒng)的風(fēng)險評估，或者說是水的預(yù)期的質(zhì)量水平。毋庸置疑，不同的產(chǎn)品生產(chǎn)，會要求不同質(zhì)量的水。非腸道用藥的生產(chǎn)，要求不含熱原的很純的水。局部用藥和口服用制劑，對水的純度要求沒有那么高，也沒有對熱原提出要求。即便對局部用藥和口服用制劑，還有些因素導(dǎo)致對水的質(zhì)量要求會有不同。比如，抗酸劑中的防腐劑效果會打折扣，所以抗酸劑會有更加嚴(yán)格的微生物限度要求。質(zhì)量控制部門需要評估用到此水系統(tǒng)的各個產(chǎn)品的實際情況，基于對微生物最敏感產(chǎn)品來設(shè)定微生物的行動限。若非如此，也可以用其它控制方法，比如在生產(chǎn)對微生物最敏感的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中，增加降低微生物水平的工藝步驟。一、系統(tǒng)設(shè)計最后，也有可能是最重要的一個考慮點，就是系統(tǒng)的風(fēng)7一、系統(tǒng)設(shè)計我們在設(shè)計一個水系統(tǒng)的時候，基本的思路應(yīng)該是：什么產(chǎn)品？規(guī)模和規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)？什么工藝？工藝特征，要求和限制？什么成本？如何效價結(jié)合？什么設(shè)計？具體的設(shè)計原則和技巧怎么監(jiān)控？系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)如何？一、系統(tǒng)設(shè)計我們在設(shè)計一個水系統(tǒng)的時候，基本的思路應(yīng)該8二、系統(tǒng)驗證對高純水系統(tǒng)驗證的一個基本參考指南是PDA技術(shù)報告No.4的文件，題為“注射用水系統(tǒng)驗證的設(shè)計理念”（"DesignConceptsfortheValidationofaWaterforInjectionSystem."）。該文件介紹中提供了驗證策略指導(dǎo)并申明：“驗證通常包括了使用合適的挑戰(zhàn)。但是在水系統(tǒng)驗證中，人為引入微生物到一個在線系統(tǒng)中，是不可取的；更可行的方法是在特殊的檢查點，安裝監(jiān)控設(shè)備，通過定期的微生物學(xué)檢測來確保系統(tǒng)能正確的運行，并持續(xù)的生產(chǎn)符合質(zhì)量要求的水。二、系統(tǒng)驗證對高純水系統(tǒng)驗證的一個基本參考指南是PD9二、系統(tǒng)驗證在審核驗證報告，或在驗證高純水系統(tǒng)時，有幾點是需要考慮的。文件系統(tǒng)中需要包括一份水系統(tǒng)詳細(xì)描述和系統(tǒng)打印稿。圖紙中應(yīng)該標(biāo)出系統(tǒng)中從進水到使用點的所有的設(shè)備。還應(yīng)該標(biāo)出所有的取樣點及其指定位置。如果系統(tǒng)驗證時，沒有打印的圖紙文件，通常是不能被接受的。連打印圖紙都沒有，系統(tǒng)如何被驗證呢？質(zhì)量控制經(jīng)理或微生物分析員如何知道在哪里取樣？在那些檢查到的，沒有更新的打印稿圖紙的工廠，往往也能發(fā)現(xiàn)水系統(tǒng)的嚴(yán)重問題。打印稿的圖紙，需要每年和實際的系統(tǒng)相核對，以確保其正確，發(fā)現(xiàn)沒有報告的變更，以及確認(rèn)報告過的變更對系統(tǒng)的適用性。二、系統(tǒng)驗證在審核驗證報告，或在驗證高純水系統(tǒng)時，有幾點是需10二、系統(tǒng)驗證第一階段：當(dāng)所有的設(shè)備和管道，確認(rèn)正確安裝，并按設(shè)定要求運行后，就可以開始水系統(tǒng)驗證的第一個階段。在這個階段，需要確定操作參數(shù)，清洗/滅菌的程序和頻率。必須在制水單元和每個純化水使用點進行每天取樣,持續(xù)2-4周時間。取樣程序中，應(yīng)參照實際使用水的方法來規(guī)定使用點如何取樣，比如，使用點連有軟管的話，取樣應(yīng)該在軟管的末端。如果操作規(guī)程中有規(guī)定在使用水前應(yīng)先沖洗管道，那在這個使用點取樣的時候，也要在沖洗后取樣。在2-4周的檢查確認(rèn)后，公司應(yīng)該建立水系統(tǒng)的操作規(guī)程。二、系統(tǒng)驗證第一階段：11二、系統(tǒng)驗證第二階段：驗證的第二階段，是闡明系統(tǒng)按照運行規(guī)程進行操作時，能持續(xù)的生產(chǎn)出符合指定質(zhì)量的水。取樣的程序和測試周期和第一階段的相同。在這個階段末，收集的數(shù)據(jù)，應(yīng)該能表明系統(tǒng)能持續(xù)的生產(chǎn)出符合指定質(zhì)量的水。二、系統(tǒng)驗證第二階段：12二、系統(tǒng)驗證第三階段：驗證的第三階段被設(shè)計來證明水系統(tǒng)按照運行規(guī)程長期運行后依然可以持續(xù)生產(chǎn)出符合指定質(zhì)量的水。在這個階段的驗證中,可以確認(rèn)任何可能影響系統(tǒng)運行和最終水質(zhì)好壞的原水質(zhì)量波動。取樣方法和頻率按照常規(guī)運行規(guī)程執(zhí)行。對于注射用水系統(tǒng)，應(yīng)該每天至少取樣測試一個使用點，且保證所有使用點要每周至少取樣測試一次。當(dāng)公司積累了一整年的有價值的數(shù)據(jù)后，水系統(tǒng)的驗證方能結(jié)束。二、系統(tǒng)驗證第三階段：13二、系統(tǒng)驗證雖然以上驗證計劃不是水系統(tǒng)驗證的唯一方法,但是它涵蓋了水系統(tǒng)驗證必須要素。首先，必須有數(shù)據(jù)支持你的運行規(guī)程。其次，必須有數(shù)據(jù)證明，運行規(guī)程的有效性以及系統(tǒng)能持續(xù)的生產(chǎn)出符合指定質(zhì)量的水。最后，必須有數(shù)據(jù)證明原水的季節(jié)性波動不會對系統(tǒng)的運行，和水的質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面的影響。二、系統(tǒng)驗證雖然以上驗證計劃不是水系統(tǒng)驗證的唯一方法,14二、系統(tǒng)驗證驗證的最后一部分，就是對數(shù)據(jù)的匯總編輯，并在最終的報告中下結(jié)論。最終的驗證報告，必須由負(fù)責(zé)水系統(tǒng)運行和質(zhì)量保證的適當(dāng)?shù)娜撕炞峙鷾?zhǔn)。二、系統(tǒng)驗證驗證的最后一部分，就是對數(shù)據(jù)的匯總編輯，并在最終15二、系統(tǒng)驗證會發(fā)生的典型問題是系統(tǒng)的運行規(guī)程不能有效的避免系統(tǒng)被排水后殘留在管道中的非無菌空氣污染。在圖-1系統(tǒng)中，當(dāng)清洗機或軟管在沖洗運行操作結(jié)束后,排空，潛在的問題就產(chǎn)生了。遠(yuǎn)離回路的閥門可能也在排空水后被關(guān)閉，等到第2天或下次系統(tǒng)啟動的時候，靠近回路系統(tǒng)的閥門先打開的話，排空后留在管道內(nèi)的非無菌氣體就會污染整個系統(tǒng)。解決該問題的方法就是在操作程序中規(guī)定打開靠近回路系統(tǒng)的閥門之前，必須先打開遠(yuǎn)離回路的閥門，這樣在使用前就能沖洗管道。二、系統(tǒng)驗證會發(fā)生的典型問題是系統(tǒng)的運行規(guī)程不能有效的避免系16圖-1圖-117二、系統(tǒng)驗證高純水系統(tǒng)驗證的另一個主要考慮的問題，就是可接受標(biāo)準(zhǔn)。在一段時間內(nèi)得到一致的檢測結(jié)果，是系統(tǒng)驗證首要的因素。二、系統(tǒng)驗證高純水系統(tǒng)驗證的另一個主要考慮的問題，就是可接受18二、系統(tǒng)驗證階段 注射用水 純化水 第一階段2-4周每天每點全檢為系統(tǒng)運行確立規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)4周每天每點全檢為系統(tǒng)運行確立規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)第二階段2-4周每天每點全檢確認(rèn)已建立的系統(tǒng)運行規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)4周每周每點全檢確認(rèn)已建立的系統(tǒng)運行規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)第三階段 一年時間每天至少一點全檢,每點至少一周一次全檢確認(rèn)長時間運行以及季節(jié)對系統(tǒng)穩(wěn)定性的挑戰(zhàn) 一年時間每月每點全檢確認(rèn)長時間運行以及季節(jié)對系統(tǒng)穩(wěn)定性的挑戰(zhàn)二、系統(tǒng)驗證階段 注射用水 純化水 第一階段2-4周19三、微生物限度注射用水系統(tǒng)：對注射用水的微生物檢測結(jié)果的要求，是期望能夠無菌的。但是經(jīng)常會在非無菌區(qū)域取樣，所以實際上不可能是真實的無菌，偶爾會由于取樣時的污染導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)低水平的菌落數(shù)。藥政當(dāng)局的政策接受低于10CFU/100毫升這樣的行動限.對于注射用水而言,無所謂合格或是不合格的限度,在這里只有一個行動限的控制。當(dāng)超出行動限時，公司應(yīng)該調(diào)查問題的產(chǎn)生原因，采取措施糾正問題，并評估用此水生產(chǎn)的產(chǎn)品的微生物污染問題，記錄調(diào)查結(jié)果。三、微生物限度注射用水系統(tǒng)：20三、微生物限度關(guān)于取樣量，對注射用水來說，100-300ml是適宜的。取樣量低于100ml是不能接受的。對注射用水（WFI）來說，真正關(guān)心的問題是內(nèi)毒素。因為有時候WFI的內(nèi)毒素LAL合格，但微生物還是超出了行動限。同時監(jiān)控WFI系統(tǒng)的內(nèi)毒素水平和微生物限度很重要。三、微生物限度關(guān)于取樣量，對注射用水來說，100-300ml21三、微生物限度純化水系統(tǒng)：對純化水系統(tǒng)來說，微生物的限度規(guī)格就不那么明確了。USPXXII規(guī)格中，規(guī)定了符合聯(lián)邦環(huán)境保護局法規(guī)的飲用水要求，被認(rèn)為是最低的標(biāo)準(zhǔn)。有些機構(gòu)曾試圖對純化水建立有意義的微生物限度。CFTA(Cosmetic,ToiletryandFragranceAssociation，化妝品香水協(xié)會)3建議的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)是1ml中不超過500個微生物。USPXXII有一個指南是1ml中不超過100個微生物。盡管大家都對微生物規(guī)格做了討論，還是沒有建立一個標(biāo)準(zhǔn)（除了EPA標(biāo)準(zhǔn)）(EPA即EnvironmentalProtectionAgency)。藥政當(dāng)局的策略是，行動限超過100CFU/ml的純化水系統(tǒng)，都是不可接受的。三、微生物限度純化水系統(tǒng)：22三、微生物限度存在于水系統(tǒng)中的微生物，或是懸浮在水中，或是附著在管道壁和儲罐壁。當(dāng)附著在壁上時，就形成了細(xì)菌生物膜，會不斷的脫落微生物。因此，污染情況不是均勻的分散在系統(tǒng)中，取樣也不能代表系統(tǒng)污染的類型和水平。一個樣品中檢測出10CFU/ml，而在后來的樣品中檢出100甚至1000CFU/ml，也不是不可能的。三、微生物限度存在于水系統(tǒng)中的微生物，或是懸浮在水中，23三、微生物限度三、微生物限度24三、微生物限度因此，要建立非無菌藥品生產(chǎn)所用的高純水系統(tǒng)的可接受的微生物限度水平，要對產(chǎn)品的用途，劑型（防腐劑體系）和制造工藝有好的理解。USP在專論中，針對非無菌產(chǎn)品的微生物特性提出了指南。專論中指出，在非無菌產(chǎn)品中的微生物控制限度，應(yīng)該按照產(chǎn)品的使用途徑，產(chǎn)品特性，和對使用者潛在的危害去評價。因此，并不僅僅是有些專論中列出的指標(biāo)微生物會帶來問題。每個工廠應(yīng)該自己評價自己的產(chǎn)品和產(chǎn)品制造的方法，基于用到此水系統(tǒng)的風(fēng)險最高的產(chǎn)品，來建立可接受的行動限，不要超過行動限最大值，即100CFU/ml.三、微生物限度因此，要建立非無菌藥品生產(chǎn)所用的高純水系統(tǒng)的可25四、注射用水系統(tǒng)（WFI）在審核和評估WFI系統(tǒng)時，有幾個考慮點：對大多數(shù)蒸餾設(shè)備生產(chǎn)廠家來說，原水進行預(yù)處理都是推薦的行為，尤其一定會推薦使用反滲透單元來預(yù)處理原水。原水的質(zhì)量在整個系統(tǒng)生命周期內(nèi)會受到季節(jié)變化和其他外界因素（這些因素是不受制藥廠控制的）的影響。比如，在春季（至少在美國東北部地區(qū)），原水中的格蘭氏陰性菌就會增加。另外，新的建造物或是火災(zāi)，會導(dǎo)致老管道中的水枯竭，然后導(dǎo)致被不同細(xì)菌群落高度污染的水涌入進來。這些都會對原水質(zhì)量發(fā)生大的影響.四、注射用水系統(tǒng)（WFI）在審核和評估WFI系統(tǒng)時，有幾個26四、注射用水系統(tǒng)（WFI）水系統(tǒng)必須設(shè)計在這些可預(yù)期的極端條件下正常運行。明顯的，獲悉極限條件的唯一方法，就是定期監(jiān)控原水質(zhì)量。如果原水來自于城市供水系統(tǒng)，可以用城市當(dāng)局的檢測報告，替代工廠內(nèi)部的檢測。四、注射用水系統(tǒng)（WFI）水系統(tǒng)必須設(shè)計在這些可預(yù)期的極端27五、蒸餾器圖3至圖5代表了WFI系統(tǒng)的典型圖表?，F(xiàn)在很多新的系統(tǒng)都使用了多效蒸餾器。在一些設(shè)施中也有發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素污染的情況。主要是由于進水閥的故障和蒸餾器的水平控制不好導(dǎo)致進水的水滴被帶入到蒸餾水中。五、蒸餾器圖3至圖5代表了WFI系統(tǒng)的典型圖表?，F(xiàn)在很多新28五、蒸餾器五、蒸餾器29五、蒸餾器五、蒸餾器30五、蒸餾器五、蒸餾器31五、蒸餾器在存在內(nèi)毒素問題的另一個系統(tǒng)中，在系統(tǒng)啟動的時候，大約有50L的WFI存在于冷凝器中，由于這些水會在冷凝器中存在多日（比如經(jīng)過一個周末），這就解釋了為什么內(nèi)毒素水平超標(biāo)。五、蒸餾器在存在內(nèi)毒素問題的另一個系統(tǒng)中，在系統(tǒng)啟動的時候，32五、蒸餾器然而，更普遍的一個原因，是減少進水的內(nèi)毒素的處理措施不適當(dāng)。很多蒸餾器的制造商，只能保證2.5log到3log的內(nèi)毒素消除量。因此，當(dāng)有時系統(tǒng)原水的內(nèi)毒素水平達(dá)到250EU/ml時，導(dǎo)致在得到的蒸餾水（WFI）中的內(nèi)毒素水平不能接受。五、蒸餾器然而，更普遍的一個原因，是減少進水的內(nèi)毒素的處理措33五、蒸餾器上述利用蒸餾單元制備注射用水例子中的問題，說明設(shè)備沒有良好的維護，或系統(tǒng)的操作不適當(dāng)，也說明了該水系統(tǒng)沒有恰當(dāng)?shù)尿炞C過，或者起始的驗證狀態(tài)不再有效。如果你發(fā)現(xiàn)這些問題，你應(yīng)該進一步檢查系統(tǒng)的設(shè)計，系統(tǒng)所做的任何變更，驗證報告以及常規(guī)監(jiān)控的數(shù)據(jù)，以確證系統(tǒng)是否在可控的狀態(tài)下運行。五、蒸餾器上述利用蒸餾單元制備注射用水例子中的問題，說明設(shè)備34五、蒸餾器圖3到圖5也顯示了在各設(shè)備間的小活栓或小取樣口，比如在蒸餾器后注射用水儲罐前的取樣口，這些是分隔系統(tǒng)中主要設(shè)備的連接點。在設(shè)備確認(rèn)的時候是需要考慮的，當(dāng)問題發(fā)生做調(diào)查的時候，也是需要考慮的環(huán)節(jié)。五、蒸餾器圖3到圖5也顯示了在各設(shè)備間的小活栓或小取樣口，比35五、蒸餾器蒸餾器的主要考查點是：進水處理環(huán)節(jié)，蒸餾器本身的設(shè)計環(huán)節(jié)，設(shè)備維護環(huán)節(jié)，設(shè)備變更情況，設(shè)備附屬（消毒，清洗，取樣等）的部件環(huán)節(jié)。五、蒸餾器蒸餾器的主要考查點是：36六、熱交換器蒸餾系統(tǒng)一個主要的部件是熱交換器。由于蒸餾水和去離子水的離子質(zhì)量接近，電導(dǎo)儀不能被用來監(jiān)測水系統(tǒng)的微生物質(zhì)量?？梢圆捎盟羝械恼龎海螂p管板設(shè)計，來防止在熱交換器滲漏的時候，進水滴落到蒸餾水中導(dǎo)致污染。六、熱交換器蒸餾系統(tǒng)一個主要的部件是熱交換器。由于蒸餾水和去37六、熱交換器FDA檢查人員技術(shù)指南“熱交貨器防止污染指南”中討論了熱交貨器的設(shè)計以及由此帶來的潛在問題。指南指出有兩種方法可以阻止?jié)B漏帶來的污染。一種是用儀表持續(xù)的監(jiān)控壓差確保在潔凈流這邊始終保持更高的壓力，另一種方法就是利用雙管板的熱交換器。六、熱交換器FDA檢查人員技術(shù)指南“熱交貨器防止污染指南”中38六、熱交換器在一些系統(tǒng)中，熱交換器被用來冷卻使用點的水。在多數(shù)情況下，冷卻水不使用的時候，是不進入循環(huán)的。在一些情況下，在熱交換器排空（在冷卻水的一側(cè)）后，不使用期間會在管道上形成小孔。原因就是因為排空后，少量的濕氣依然存在于管道中，和空氣接觸，會導(dǎo)致冷卻水一側(cè)的不銹鋼管腐蝕。因此，建議在不用的時候，不要排空熱交換器的冷卻水。六、熱交換器在一些系統(tǒng)中，熱交換器被用來冷卻使用點的水。在多39七、儲罐儲罐組件中，討論最多的是呼吸器的問題，這里，期望工廠有程序做呼吸器的完整性測試以確保它的完整性?，F(xiàn)在典型的呼吸器裝有夾套以防止冷凝物或水阻塞了疏水的呼吸器。如果呼吸器被阻塞，可能會導(dǎo)致呼吸器破裂，或者儲罐爆破?，F(xiàn)場必須有呼吸器的完整性測試方法。另外，呼吸器是應(yīng)該裝在儲罐上人能接觸到的位置。七、儲罐儲罐組件中，討論最多的是呼吸器的問題，這里，期望工廠40八、泵泵的問題在于其容易燒壞以及部分組件容易磨損。另外，如果泵靜態(tài)不用，不是連續(xù)運行狀態(tài)，其內(nèi)部的空間可能變成了一個可以容納水的靜止區(qū)域了。例如，在一次檢查中發(fā)現(xiàn)其水系統(tǒng)經(jīng)常有假單胞菌污染，部分原因正是泵的運行不連續(xù)。結(jié)果工廠不得不在泵下方安裝一個排水裝置（來排空泵中積水）。八、泵泵的問題在于其容易燒壞以及部分組件容易磨損。另外，如果41九、管道注射用水系統(tǒng)中的管道通常是高拋光的不銹鋼。在不少案例中，工廠開始采用PVDF（聚偏二氟乙烯）管道。有趣的是這樣的管道即能耐熱又沒有可提取物釋放。PVDF管道的主要問題是它需要客觀的支撐強度。當(dāng)該管道受熱時，會導(dǎo)致松弛，可能壓迫焊接處而導(dǎo)致滲漏。此外，至少最初的新管道中氟含量很高。這種管道有益于產(chǎn)品傳輸系統(tǒng)的是，低水平的金屬污染，而金屬污染會加速相關(guān)藥物產(chǎn)品的降解，比如在生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)中。九、管道注射用水系統(tǒng)中的管道通常是高拋光的不銹鋼。在不少案例42九、管道對于管道一個普遍的問題，就是“死角”問題。LVP（大容量非腸道用藥，largevolumeparenterals）法規(guī)提案中定義的死角是，用在使用管道的軸心計算，不使用的管道長度超過該管道直徑的6倍。應(yīng)該指出，這是基于熱的（75-80度）循環(huán)系統(tǒng)而言。對于冷一些的系統(tǒng)（65-75度），任何長度的不使用管道，都有形成生物膜的潛在可能，應(yīng)該盡可能的消除，或有特殊的清潔程序。在制藥工業(yè)的水系統(tǒng)中，不應(yīng)該有潛在風(fēng)險的裝置。所有的管道連接應(yīng)該采用衛(wèi)生裝置或用對接焊縫的方式。在管道碰到需拆下來維護或修理的設(shè)備，比如閥門，儲罐和其它的設(shè)備時，通常要求使用衛(wèi)生裝置。因此，公司的管道清潔的程序，以及實際的管道系統(tǒng)，在審計的時候都應(yīng)該進行審核和評估。九、管道對于管道一個普遍的問題，就是“死角”問題。LVP（大43十、反相滲透（RO）制備注射用水的另一個可接受的方法就是反滲透（RO）。然而，由于該系統(tǒng)是冷系統(tǒng)，RO過濾器也不是完全有效的，微生物污染是常見的。圖-8顯示了多年前使用的一個系統(tǒng)。在這個系統(tǒng)中有5個平行的反滲透單元。由于RO過濾器不是完全有效的，過濾器制造商們建議至少有兩級反滲透。圖紙中也顯示了從RO單元出來，在系統(tǒng)的下游處安裝了一個UV燈，這燈是用來控制微生物污染的。十、反相滲透（RO）制備注射用水的另一個可接受的方法就是反44十、反相滲透（RO）十、反相滲透（RO）45十、反相滲透（RO）還有，在這個系統(tǒng)中用到的是球閥，球閥是不被認(rèn)為是衛(wèi)生閥門，因為當(dāng)閥門關(guān)閉時，閥門中心會留有水，這就形成一個滯水池，成為微生物滋養(yǎng)的港灣，還形成了生物膜的起始點。對反滲透系統(tǒng)的另一個建議是,考慮到其微生物問題,一些工廠在反滲透過濾器后緊接著就安裝了熱交換器，用來加熱水到75-80度來把微生物污染降低到最低限。十、反相滲透（RO）還有，在這個系統(tǒng)中用到的是球閥，球閥是不46十、反相滲透（RO）很多系統(tǒng)采用了PVC(聚氯乙烯)或某些塑料材質(zhì)的管道。因為這類系統(tǒng)是典型的冷系統(tǒng)，系統(tǒng)中很多的連接點會遭受到污染。另一個潛在的問題，就是PVC管具水萃性（即在水中一定條件下會有物質(zhì)被萃取出來.）。要檢查一下系統(tǒng)，確保生產(chǎn)出來的注射用水符合USP的要求，如果不能確保管道沒有水萃性，將不會被接受的。十、反相滲透（RO）很多系統(tǒng)采用了PVC(聚氯乙烯)或某些塑47十、反相滲透（RO）系統(tǒng)還包括使用點的0.2微米的過濾器，可以降低系統(tǒng)中微生物污染的水平。然而在這樣的系統(tǒng)中，內(nèi)毒素問題是首要的問題，過濾膜可以降低微生物污染，但無法降低內(nèi)毒素污染。如果系統(tǒng)中有用到這樣的過濾器，其用途要說明，比如是去除顆粒物或降低微生物水平，還必須有SOP規(guī)定多久更換該過濾器，更換頻率應(yīng)該是在系統(tǒng)驗證階段積累的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上制定的。十、反相滲透（RO）系統(tǒng)還包括使用點的0.2微米的過濾器，可48十一、純化水系統(tǒng)用來控制微生物污染的一種系統(tǒng)是利用臭氧。圖-10是一個典型的系統(tǒng)。這個系統(tǒng)設(shè)備相對來說是便宜的，不過還是有問題存在的。為了滅菌的合適效力，需要在系統(tǒng)中存有適當(dāng)?shù)某粞鯕埩?，這就引起了員工的安全問題和藥物制劑在使用中的一些問題。十一、純化水系統(tǒng)用來控制微生物污染的一種系統(tǒng)是利用臭氧。圖-49十一、純化水系統(tǒng)十一、純化水系統(tǒng)50十一、純化水系統(tǒng)臭氧系統(tǒng)依然是目前純化水消毒處理的常用手段,必須根據(jù)系統(tǒng)的實際規(guī)模和臭氧發(fā)生器的實際功率來確保滅菌的有效性和殘留臭氧的安全性.要注意的是不是所有的產(chǎn)品都適用于該方法消毒,所以必要的產(chǎn)品兼容性試驗是可以提供有用的數(shù)據(jù)和信息的.還必須考慮到臭氧對人員健康的潛在危險,模擬消毒效果的試驗對于使用最低濃度的臭氧來達(dá)到消毒的效果是很有必要的.十一、純化水系統(tǒng)臭氧系統(tǒng)依然是目前純化水消毒處理的常用手段,51十一、純化水系統(tǒng)圖-11顯示了有問題的另一種純化水系統(tǒng)。和其它討論的大多數(shù)的系統(tǒng)不同，該系統(tǒng)是個單向流系統(tǒng)，而不是循環(huán)系統(tǒng)。一個熱交換器被用來每周一次加熱和滅菌水系統(tǒng)。實際上，整個的系統(tǒng)，就是一個“死角”。十一、純化水系統(tǒng)圖-11顯示了有問題的另一種純化水系統(tǒng)。和其52十一、純化水系統(tǒng)十一、純化水系統(tǒng)53十一、純化水系統(tǒng)圖-11還顯示了一個0.2um的管道過濾器，用來每天消毒處理純化水系統(tǒng)。此外，在過濾器管道中提供了微生物污染的一個良好的環(huán)境，一個典型的問題就是水錘會引起過濾器的氣泡現(xiàn)象。如果過濾器的下游水閥門關(guān)閉太快，水壓會倒轉(zhuǎn)，而形成氣泡。管道振動就是一個典型的高回轉(zhuǎn)壓力的可見指征，而因此造成的上游污染物通過了過濾器是個真正的問題。該系統(tǒng)還涵蓋了幾個使用點的垂直彎點。在清洗消毒的過程中，把終端閥徹底打開很重要，這樣，所有含水的關(guān)節(jié)和管道彎曲的地方都能完全暴露到消毒劑中。十一、純化水系統(tǒng)圖-11還顯示了一個0.2um的管道過濾器，54十一、純化水系統(tǒng)需要指出的是，并不是因為系統(tǒng)是單向系統(tǒng)就有問題,這樣的簡單判斷是不夠的?；诹己玫牟僮鱏OP，基于驗證數(shù)據(jù)和日常的熱水沖洗該系統(tǒng)，還是可以被接受的。一個很長的系統(tǒng)（超過200碼），包含50個以上的出口，檢查中也被認(rèn)為是可行的，這個系統(tǒng)采用了80度的水每天沖洗所有的出口。十一、純化水系統(tǒng)需要指出的是，并不是因為系統(tǒng)是單向系統(tǒng)就有問55十一、純化水系統(tǒng)要討論的最后一個系統(tǒng)，是被檢查發(fā)現(xiàn)有問題的。在這個系統(tǒng)中，檢測到假單胞菌污染物（在FDA檢測后），這個污染物也在外用的激素產(chǎn)品中被檢測到（在FDA檢測后）。產(chǎn)品被召回，并簽發(fā)了警告信。該系統(tǒng)（圖-13）也是個單向系統(tǒng)，采用了UV燈來控制微生物污染。UV燈只在用水的時候開啟。因此，經(jīng)常有水保留在系統(tǒng)中。該系統(tǒng)還包含一段很難清潔的軟管。UV燈必須適當(dāng)?shù)木S護以確保其有效。在紫外燈燈泡周圍的玻璃套子必須保持潔凈，否則他們的有效性就會降低。在多燈管單元中，必須有系統(tǒng)監(jiān)測各個燈泡都是有效運行的。必須記住的是，即便是最好的UV燈，只能殺滅進入單元的90%的有機體。十一、純化水系統(tǒng)要討論的最后一個系統(tǒng)，是被檢查發(fā)現(xiàn)有問題的。56十一、純化水系統(tǒng)十一、純化水系統(tǒng)57十一、純化水系統(tǒng)這個環(huán)節(jié)討論到的UV燈,還需要考慮其使用的時間,以及保留相關(guān)的記錄.當(dāng)然這里對我們傳統(tǒng)一概否認(rèn)的死角也有了特例說明,對于公司不能做硬件修正的條件下的系統(tǒng),或許可以提供有意義的借鑒和參考.過濾器的反沖是很致命的問題,一個合理的操作規(guī)程可以避免過濾器的使用問題.需要操作工進行有效的培訓(xùn),熟悉這些單元的特點,然后有針對性地編寫SOP用于日常操作和監(jiān)控.十一、純化水系統(tǒng)這個環(huán)節(jié)討論到的UV燈,還需要考慮其使用的時58十二、工藝用水FDA原料藥檢查的指南，提到了原料要生產(chǎn)中的水的質(zhì)量，尤其是非腸道用制劑的原料藥生產(chǎn)的水。在原料藥中發(fā)現(xiàn)的過量的微生物或內(nèi)毒素的污染，都來源于純化階段用到的水。目前，還沒規(guī)定在非腸道用藥的原料藥生產(chǎn)的最終合成/純化步驟一定要用到注射用水。然而，用到非腸道用藥的原料藥生產(chǎn)最終階段的水，水系統(tǒng)應(yīng)該驗證確保內(nèi)毒素/微生物污染控制在最低。十二、工藝用水FDA原料藥檢查的指南，提到了原料要生產(chǎn)中的水59十二、工藝用水在原料藥生產(chǎn)工業(yè)，尤其是非腸道用藥的原料，在水系統(tǒng)中通常用到超濾（UF）和反滲透（RO）系統(tǒng)。但是超濾對于降低熱原不是很有效，他們能去除水系統(tǒng)中的高分子量的內(nèi)毒素。RO，UF雖然不是絕對有效的，但可以降低污染物的數(shù)目。此外，和以前討論到的其它冷系統(tǒng)一樣，系統(tǒng)需要適當(dāng)?shù)木S護。十二、工藝用水在原料藥生產(chǎn)工業(yè)，尤其是非腸道用藥的原料，在水60十二、工藝用水在一次檢查中，一個工廠的工藝用水來自一個農(nóng)場附近的一條河。他們曾經(jīng)碰到的問題，是來自農(nóng)場區(qū)域的水中含高含量的殺蟲劑。生產(chǎn)的工藝和檢測方法學(xué)，是不能去除或追蹤到殺蟲劑污染物的。因此，用于該原料藥純化步驟的該工藝用水，是不能被接受的。十二、工藝用水在一次檢查中，一個工廠的工藝用水來自一個農(nóng)場附61十二、工藝用水這個環(huán)節(jié)基本解決了原料藥生產(chǎn)用什么水的問題.還是按照產(chǎn)品用途進行區(qū)分,用于非腸道給藥制劑的水對微生物和內(nèi)毒素的限度要求就高,否則就不是那么嚴(yán)格.水源來自城市用水,需要了解其基本的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),國內(nèi)的自來水還不能達(dá)到歐美飲用水的標(biāo)準(zhǔn).對于來自自然環(huán)境的水,比如井水,河水和湖水,也必須對周邊環(huán)境和水質(zhì)本身有基本的了解.避免水質(zhì)污染造成的潛在產(chǎn)品污染.實際在發(fā)酵生產(chǎn)中,由于水質(zhì)的問題造成的各種問題也是層出不窮,需要大家注意.十二、工藝用水這個環(huán)節(jié)基本解決了原料藥生產(chǎn)用什么水的問題.還62十三、審計策略工廠通常都有純化水系統(tǒng)周期性的打印圖紙或表格化的監(jiān)測結(jié)果。應(yīng)該評估這些打印圖紙和匯總數(shù)據(jù)。此外，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有超標(biāo)的數(shù)據(jù)時，應(yīng)該查看相應(yīng)的調(diào)查報告。十三、審計策略工廠通常都有純化水系統(tǒng)周期性的打印圖紙或表格化63十三、審計策略有經(jīng)驗的檢查人員會查看多年的系統(tǒng)運行數(shù)據(jù).并著重關(guān)注變化的趨勢和異常的數(shù)據(jù).還會和設(shè)備設(shè)施的更換,清洗,消毒,故障的特殊時間點結(jié)合起來,比較真實地判斷出企業(yè)在系統(tǒng)運行管理上的實際情況和狀態(tài).十三、審計策略有經(jīng)驗的檢查人員會查看多年的系統(tǒng)運行數(shù)據(jù).并著64十三、審計策略由于水系統(tǒng)的微生物測試，通常在制劑生產(chǎn)以后才能得到，有超標(biāo)的結(jié)果時，需要評估用此水生產(chǎn)的制劑的結(jié)果。關(guān)于對制劑的進一步的處置或放行，有賴于特定污染物本身，制造工藝和產(chǎn)品的最終用途。這種情況通常是具體問題具體分析。在公司的調(diào)查報告中涵蓋放行或是不放行的邏輯性探討是很好的做法。終產(chǎn)品的微生物檢測，雖然提供了一些信息，但不能作為產(chǎn)品放行的唯一判斷。應(yīng)該考慮到微生物取樣和檢測的局限性。十三、審計策略由于水系統(tǒng)的微生物測試，通常在制劑生產(chǎn)以后才能65十三、審計策略工廠還必須保留設(shè)備(比如蒸餾塔)的維護記錄或日志。這些記錄應(yīng)該被審核，以便評估系統(tǒng)和設(shè)備的問題。在實際審計中，除了檢查測試結(jié)果，匯總數(shù)據(jù)，調(diào)查報告和其它數(shù)據(jù)，打印的系統(tǒng)圖紙一定要查看。如上面指出的，系統(tǒng)的精確描述和打印圖紙，是要被用來顯示該系統(tǒng)是否經(jīng)過驗證的。十三、審計策略工廠還必須保留設(shè)備(比如蒸餾塔)的維護記錄或日66謝謝！謝謝！67

高純水系統(tǒng)檢查指南2009.11

高純水系統(tǒng)檢查指南2009.1168簡介

GUIDETOINSPECTIONSOFHIGHPURITYWATERSYSTEMS（FDA）本指南主要是從微生物方面，討論和評估了原料藥和制劑生產(chǎn)中用到的高純水系統(tǒng)。本指南還核實探討了不同類型的水系統(tǒng)設(shè)計，以及和這些系統(tǒng)相關(guān)的問題。像其它指南一樣，本指南并非排他性指南文件，只是提供了高純水系統(tǒng)審核和評估的背景信息和指導(dǎo)。制藥產(chǎn)業(yè)微生物實驗室質(zhì)量控制檢查指南（1993年5月）（TheGuideToInspectionsofMicrobiologicalPharmaceuticalQualityControlLaboratories(May,1993)）也提供了相關(guān)的指導(dǎo)信息。簡介69HighPurityWater翻譯為“高純水”是考慮到本指南涵蓋的對象不單單是PurifiedWater（純化水），還包括了純度更加高的“WFI”（注射用水）等。HighPurityWater70一、系統(tǒng)設(shè)計系統(tǒng)設(shè)計的一個基本的考慮點，是所生產(chǎn)的產(chǎn)品的類型。對熱原有控制要求的非腸道給藥制劑，就需要用到注射用水。該原則適用于制劑產(chǎn)品的配制，以及生產(chǎn)中使用到的直接接觸產(chǎn)品的零部件和設(shè)備的最后洗滌處理。蒸餾和反滲透（RO）過濾，是僅有的收載于USP的可接受的制備注射用水的方法。然而，在原料藥生產(chǎn)，生物技術(shù)行業(yè)，以及一些國外的工廠，超濾（UF）的方法，被用來降低非腸道用藥原料藥的內(nèi)毒素。一、系統(tǒng)設(shè)計系統(tǒng)設(shè)計的一個基本的考慮點，是所生產(chǎn)的產(chǎn)品的類型71一、系統(tǒng)設(shè)計設(shè)計源于需求。所有的系統(tǒng)設(shè)計應(yīng)該來源于產(chǎn)品的特殊需求，這個也是FDA對于設(shè)施系統(tǒng)設(shè)計確認(rèn)的一個基本出發(fā)點。一、系統(tǒng)設(shè)計設(shè)計源于需求。72一、系統(tǒng)設(shè)計另一個設(shè)計的考慮點就是系統(tǒng)的溫度。目前公認(rèn)高溫（65-80℃）系統(tǒng)能夠自我消毒。雖然其他系統(tǒng)的成本可能會比高溫系統(tǒng)低，但是其維護成本，測試成本以及潛在的問題會遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其在能源上的節(jié)約成本。系統(tǒng)是否是循環(huán)的，或是單向的，也是設(shè)計的一個重要考慮點。很明顯，水處于不斷運動中將不易有高水平的污染。而單向水系統(tǒng)是典型的“死角”。一、系統(tǒng)設(shè)計另一個設(shè)計的考慮點就是系統(tǒng)的溫度。目前公認(rèn)高溫（73一、系統(tǒng)設(shè)計最后，也有可能是最重要的一個考慮點，就是系統(tǒng)的風(fēng)險評估，或者說是水的預(yù)期的質(zhì)量水平。毋庸置疑，不同的產(chǎn)品生產(chǎn)，會要求不同質(zhì)量的水。非腸道用藥的生產(chǎn)，要求不含熱原的很純的水。局部用藥和口服用制劑，對水的純度要求沒有那么高，也沒有對熱原提出要求。即便對局部用藥和口服用制劑，還有些因素導(dǎo)致對水的質(zhì)量要求會有不同。比如，抗酸劑中的防腐劑效果會打折扣，所以抗酸劑會有更加嚴(yán)格的微生物限度要求。質(zhì)量控制部門需要評估用到此水系統(tǒng)的各個產(chǎn)品的實際情況，基于對微生物最敏感產(chǎn)品來設(shè)定微生物的行動限。若非如此，也可以用其它控制方法，比如在生產(chǎn)對微生物最敏感的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中，增加降低微生物水平的工藝步驟。一、系統(tǒng)設(shè)計最后，也有可能是最重要的一個考慮點，就是系統(tǒng)的風(fēng)74一、系統(tǒng)設(shè)計我們在設(shè)計一個水系統(tǒng)的時候，基本的思路應(yīng)該是：什么產(chǎn)品？規(guī)模和規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)？什么工藝？工藝特征，要求和限制？什么成本？如何效價結(jié)合？什么設(shè)計？具體的設(shè)計原則和技巧怎么監(jiān)控？系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)如何？一、系統(tǒng)設(shè)計我們在設(shè)計一個水系統(tǒng)的時候，基本的思路應(yīng)該75二、系統(tǒng)驗證對高純水系統(tǒng)驗證的一個基本參考指南是PDA技術(shù)報告No.4的文件，題為“注射用水系統(tǒng)驗證的設(shè)計理念”（"DesignConceptsfortheValidationofaWaterforInjectionSystem."）。該文件介紹中提供了驗證策略指導(dǎo)并申明：“驗證通常包括了使用合適的挑戰(zhàn)。但是在水系統(tǒng)驗證中，人為引入微生物到一個在線系統(tǒng)中，是不可取的；更可行的方法是在特殊的檢查點，安裝監(jiān)控設(shè)備，通過定期的微生物學(xué)檢測來確保系統(tǒng)能正確的運行，并持續(xù)的生產(chǎn)符合質(zhì)量要求的水。二、系統(tǒng)驗證對高純水系統(tǒng)驗證的一個基本參考指南是PD76二、系統(tǒng)驗證在審核驗證報告，或在驗證高純水系統(tǒng)時，有幾點是需要考慮的。文件系統(tǒng)中需要包括一份水系統(tǒng)詳細(xì)描述和系統(tǒng)打印稿。圖紙中應(yīng)該標(biāo)出系統(tǒng)中從進水到使用點的所有的設(shè)備。還應(yīng)該標(biāo)出所有的取樣點及其指定位置。如果系統(tǒng)驗證時，沒有打印的圖紙文件，通常是不能被接受的。連打印圖紙都沒有，系統(tǒng)如何被驗證呢？質(zhì)量控制經(jīng)理或微生物分析員如何知道在哪里取樣？在那些檢查到的，沒有更新的打印稿圖紙的工廠，往往也能發(fā)現(xiàn)水系統(tǒng)的嚴(yán)重問題。打印稿的圖紙，需要每年和實際的系統(tǒng)相核對，以確保其正確，發(fā)現(xiàn)沒有報告的變更，以及確認(rèn)報告過的變更對系統(tǒng)的適用性。二、系統(tǒng)驗證在審核驗證報告，或在驗證高純水系統(tǒng)時，有幾點是需77二、系統(tǒng)驗證第一階段：當(dāng)所有的設(shè)備和管道，確認(rèn)正確安裝，并按設(shè)定要求運行后，就可以開始水系統(tǒng)驗證的第一個階段。在這個階段，需要確定操作參數(shù)，清洗/滅菌的程序和頻率。必須在制水單元和每個純化水使用點進行每天取樣,持續(xù)2-4周時間。取樣程序中，應(yīng)參照實際使用水的方法來規(guī)定使用點如何取樣，比如，使用點連有軟管的話，取樣應(yīng)該在軟管的末端。如果操作規(guī)程中有規(guī)定在使用水前應(yīng)先沖洗管道，那在這個使用點取樣的時候，也要在沖洗后取樣。在2-4周的檢查確認(rèn)后，公司應(yīng)該建立水系統(tǒng)的操作規(guī)程。二、系統(tǒng)驗證第一階段：78二、系統(tǒng)驗證第二階段：驗證的第二階段，是闡明系統(tǒng)按照運行規(guī)程進行操作時，能持續(xù)的生產(chǎn)出符合指定質(zhì)量的水。取樣的程序和測試周期和第一階段的相同。在這個階段末，收集的數(shù)據(jù)，應(yīng)該能表明系統(tǒng)能持續(xù)的生產(chǎn)出符合指定質(zhì)量的水。二、系統(tǒng)驗證第二階段：79二、系統(tǒng)驗證第三階段：驗證的第三階段被設(shè)計來證明水系統(tǒng)按照運行規(guī)程長期運行后依然可以持續(xù)生產(chǎn)出符合指定質(zhì)量的水。在這個階段的驗證中,可以確認(rèn)任何可能影響系統(tǒng)運行和最終水質(zhì)好壞的原水質(zhì)量波動。取樣方法和頻率按照常規(guī)運行規(guī)程執(zhí)行。對于注射用水系統(tǒng)，應(yīng)該每天至少取樣測試一個使用點，且保證所有使用點要每周至少取樣測試一次。當(dāng)公司積累了一整年的有價值的數(shù)據(jù)后，水系統(tǒng)的驗證方能結(jié)束。二、系統(tǒng)驗證第三階段：80二、系統(tǒng)驗證雖然以上驗證計劃不是水系統(tǒng)驗證的唯一方法,但是它涵蓋了水系統(tǒng)驗證必須要素。首先，必須有數(shù)據(jù)支持你的運行規(guī)程。其次，必須有數(shù)據(jù)證明，運行規(guī)程的有效性以及系統(tǒng)能持續(xù)的生產(chǎn)出符合指定質(zhì)量的水。最后，必須有數(shù)據(jù)證明原水的季節(jié)性波動不會對系統(tǒng)的運行，和水的質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面的影響。二、系統(tǒng)驗證雖然以上驗證計劃不是水系統(tǒng)驗證的唯一方法,81二、系統(tǒng)驗證驗證的最后一部分，就是對數(shù)據(jù)的匯總編輯，并在最終的報告中下結(jié)論。最終的驗證報告，必須由負(fù)責(zé)水系統(tǒng)運行和質(zhì)量保證的適當(dāng)?shù)娜撕炞峙鷾?zhǔn)。二、系統(tǒng)驗證驗證的最后一部分，就是對數(shù)據(jù)的匯總編輯，并在最終82二、系統(tǒng)驗證會發(fā)生的典型問題是系統(tǒng)的運行規(guī)程不能有效的避免系統(tǒng)被排水后殘留在管道中的非無菌空氣污染。在圖-1系統(tǒng)中，當(dāng)清洗機或軟管在沖洗運行操作結(jié)束后,排空，潛在的問題就產(chǎn)生了。遠(yuǎn)離回路的閥門可能也在排空水后被關(guān)閉，等到第2天或下次系統(tǒng)啟動的時候，靠近回路系統(tǒng)的閥門先打開的話，排空后留在管道內(nèi)的非無菌氣體就會污染整個系統(tǒng)。解決該問題的方法就是在操作程序中規(guī)定打開靠近回路系統(tǒng)的閥門之前，必須先打開遠(yuǎn)離回路的閥門，這樣在使用前就能沖洗管道。二、系統(tǒng)驗證會發(fā)生的典型問題是系統(tǒng)的運行規(guī)程不能有效的避免系83圖-1圖-184二、系統(tǒng)驗證高純水系統(tǒng)驗證的另一個主要考慮的問題，就是可接受標(biāo)準(zhǔn)。在一段時間內(nèi)得到一致的檢測結(jié)果，是系統(tǒng)驗證首要的因素。二、系統(tǒng)驗證高純水系統(tǒng)驗證的另一個主要考慮的問題，就是可接受85二、系統(tǒng)驗證階段 注射用水 純化水 第一階段2-4周每天每點全檢為系統(tǒng)運行確立規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)4周每天每點全檢為系統(tǒng)運行確立規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)第二階段2-4周每天每點全檢確認(rèn)已建立的系統(tǒng)運行規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)4周每周每點全檢確認(rèn)已建立的系統(tǒng)運行規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)第三階段 一年時間每天至少一點全檢,每點至少一周一次全檢確認(rèn)長時間運行以及季節(jié)對系統(tǒng)穩(wěn)定性的挑戰(zhàn) 一年時間每月每點全檢確認(rèn)長時間運行以及季節(jié)對系統(tǒng)穩(wěn)定性的挑戰(zhàn)二、系統(tǒng)驗證階段 注射用水 純化水 第一階段2-4周86三、微生物限度注射用水系統(tǒng)：對注射用水的微生物檢測結(jié)果的要求，是期望能夠無菌的。但是經(jīng)常會在非無菌區(qū)域取樣，所以實際上不可能是真實的無菌，偶爾會由于取樣時的污染導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)低水平的菌落數(shù)。藥政當(dāng)局的政策接受低于10CFU/100毫升這樣的行動限.對于注射用水而言,無所謂合格或是不合格的限度,在這里只有一個行動限的控制。當(dāng)超出行動限時，公司應(yīng)該調(diào)查問題的產(chǎn)生原因，采取措施糾正問題，并評估用此水生產(chǎn)的產(chǎn)品的微生物污染問題，記錄調(diào)查結(jié)果。三、微生物限度注射用水系統(tǒng)：87三、微生物限度關(guān)于取樣量，對注射用水來說，100-300ml是適宜的。取樣量低于100ml是不能接受的。對注射用水（WFI）來說，真正關(guān)心的問題是內(nèi)毒素。因為有時候WFI的內(nèi)毒素LAL合格，但微生物還是超出了行動限。同時監(jiān)控WFI系統(tǒng)的內(nèi)毒素水平和微生物限度很重要。三、微生物限度關(guān)于取樣量，對注射用水來說，100-300ml88三、微生物限度純化水系統(tǒng)：對純化水系統(tǒng)來說，微生物的限度規(guī)格就不那么明確了。USPXXII規(guī)格中，規(guī)定了符合聯(lián)邦環(huán)境保護局法規(guī)的飲用水要求，被認(rèn)為是最低的標(biāo)準(zhǔn)。有些機構(gòu)曾試圖對純化水建立有意義的微生物限度。CFTA(Cosmetic,ToiletryandFragranceAssociation，化妝品香水協(xié)會)3建議的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)是1ml中不超過500個微生物。USPXXII有一個指南是1ml中不超過100個微生物。盡管大家都對微生物規(guī)格做了討論，還是沒有建立一個標(biāo)準(zhǔn)（除了EPA標(biāo)準(zhǔn)）(EPA即EnvironmentalProtectionAgency)。藥政當(dāng)局的策略是，行動限超過100CFU/ml的純化水系統(tǒng)，都是不可接受的。三、微生物限度純化水系統(tǒng)：89三、微生物限度存在于水系統(tǒng)中的微生物，或是懸浮在水中，或是附著在管道壁和儲罐壁。當(dāng)附著在壁上時，就形成了細(xì)菌生物膜，會不斷的脫落微生物。因此，污染情況不是均勻的分散在系統(tǒng)中，取樣也不能代表系統(tǒng)污染的類型和水平。一個樣品中檢測出10CFU/ml，而在后來的樣品中檢出100甚至1000CFU/ml，也不是不可能的。三、微生物限度存在于水系統(tǒng)中的微生物，或是懸浮在水中，90三、微生物限度三、微生物限度91三、微生物限度因此，要建立非無菌藥品生產(chǎn)所用的高純水系統(tǒng)的可接受的微生物限度水平，要對產(chǎn)品的用途，劑型（防腐劑體系）和制造工藝有好的理解。USP在專論中，針對非無菌產(chǎn)品的微生物特性提出了指南。專論中指出，在非無菌產(chǎn)品中的微生物控制限度，應(yīng)該按照產(chǎn)品的使用途徑，產(chǎn)品特性，和對使用者潛在的危害去評價。因此，并不僅僅是有些專論中列出的指標(biāo)微生物會帶來問題。每個工廠應(yīng)該自己評價自己的產(chǎn)品和產(chǎn)品制造的方法，基于用到此水系統(tǒng)的風(fēng)險最高的產(chǎn)品，來建立可接受的行動限，不要超過行動限最大值，即100CFU/ml.三、微生物限度因此，要建立非無菌藥品生產(chǎn)所用的高純水系統(tǒng)的可92四、注射用水系統(tǒng)（WFI）在審核和評估WFI系統(tǒng)時，有幾個考慮點：對大多數(shù)蒸餾設(shè)備生產(chǎn)廠家來說，原水進行預(yù)處理都是推薦的行為，尤其一定會推薦使用反滲透單元來預(yù)處理原水。原水的質(zhì)量在整個系統(tǒng)生命周期內(nèi)會受到季節(jié)變化和其他外界因素（這些因素是不受制藥廠控制的）的影響。比如，在春季（至少在美國東北部地區(qū)），原水中的格蘭氏陰性菌就會增加。另外，新的建造物或是火災(zāi)，會導(dǎo)致老管道中的水枯竭，然后導(dǎo)致被不同細(xì)菌群落高度污染的水涌入進來。這些都會對原水質(zhì)量發(fā)生大的影響.四、注射用水系統(tǒng)（WFI）在審核和評估WFI系統(tǒng)時，有幾個93四、注射用水系統(tǒng)（WFI）水系統(tǒng)必須設(shè)計在這些可預(yù)期的極端條件下正常運行。明顯的，獲悉極限條件的唯一方法，就是定期監(jiān)控原水質(zhì)量。如果原水來自于城市供水系統(tǒng)，可以用城市當(dāng)局的檢測報告，替代工廠內(nèi)部的檢測。四、注射用水系統(tǒng)（WFI）水系統(tǒng)必須設(shè)計在這些可預(yù)期的極端94五、蒸餾器圖3至圖5代表了WFI系統(tǒng)的典型圖表。現(xiàn)在很多新的系統(tǒng)都使用了多效蒸餾器。在一些設(shè)施中也有發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素污染的情況。主要是由于進水閥的故障和蒸餾器的水平控制不好導(dǎo)致進水的水滴被帶入到蒸餾水中。五、蒸餾器圖3至圖5代表了WFI系統(tǒng)的典型圖表。現(xiàn)在很多新95五、蒸餾器五、蒸餾器96五、蒸餾器五、蒸餾器97五、蒸餾器五、蒸餾器98五、蒸餾器在存在內(nèi)毒素問題的另一個系統(tǒng)中，在系統(tǒng)啟動的時候，大約有50L的WFI存在于冷凝器中，由于這些水會在冷凝器中存在多日（比如經(jīng)過一個周末），這就解釋了為什么內(nèi)毒素水平超標(biāo)。五、蒸餾器在存在內(nèi)毒素問題的另一個系統(tǒng)中，在系統(tǒng)啟動的時候，99五、蒸餾器然而，更普遍的一個原因，是減少進水的內(nèi)毒素的處理措施不適當(dāng)。很多蒸餾器的制造商，只能保證2.5log到3log的內(nèi)毒素消除量。因此，當(dāng)有時系統(tǒng)原水的內(nèi)毒素水平達(dá)到250EU/ml時，導(dǎo)致在得到的蒸餾水（WFI）中的內(nèi)毒素水平不能接受。五、蒸餾器然而，更普遍的一個原因，是減少進水的內(nèi)毒素的處理措100五、蒸餾器上述利用蒸餾單元制備注射用水例子中的問題，說明設(shè)備沒有良好的維護，或系統(tǒng)的操作不適當(dāng)，也說明了該水系統(tǒng)沒有恰當(dāng)?shù)尿炞C過，或者起始的驗證狀態(tài)不再有效。如果你發(fā)現(xiàn)這些問題，你應(yīng)該進一步檢查系統(tǒng)的設(shè)計，系統(tǒng)所做的任何變更，驗證報告以及常規(guī)監(jiān)控的數(shù)據(jù)，以確證系統(tǒng)是否在可控的狀態(tài)下運行。五、蒸餾器上述利用蒸餾單元制備注射用水例子中的問題，說明設(shè)備101五、蒸餾器圖3到圖5也顯示了在各設(shè)備間的小活栓或小取樣口，比如在蒸餾器后注射用水儲罐前的取樣口，這些是分隔系統(tǒng)中主要設(shè)備的連接點。在設(shè)備確認(rèn)的時候是需要考慮的，當(dāng)問題發(fā)生做調(diào)查的時候，也是需要考慮的環(huán)節(jié)。五、蒸餾器圖3到圖5也顯示了在各設(shè)備間的小活栓或小取樣口，比102五、蒸餾器蒸餾器的主要考查點是：進水處理環(huán)節(jié)，蒸餾器本身的設(shè)計環(huán)節(jié)，設(shè)備維護環(huán)節(jié)，設(shè)備變更情況，設(shè)備附屬（消毒，清洗，取樣等）的部件環(huán)節(jié)。五、蒸餾器蒸餾器的主要考查點是：103六、熱交換器蒸餾系統(tǒng)一個主要的部件是熱交換器。由于蒸餾水和去離子水的離子質(zhì)量接近，電導(dǎo)儀不能被用來監(jiān)測水系統(tǒng)的微生物質(zhì)量?？梢圆捎盟羝械恼龎海螂p管板設(shè)計，來防止在熱交換器滲漏的時候，進水滴落到蒸餾水中導(dǎo)致污染。六、熱交換器蒸餾系統(tǒng)一個主要的部件是熱交換器。由于蒸餾水和去104六、熱交換器FDA檢查人員技術(shù)指南“熱交貨器防止污染指南”中討論了熱交貨器的設(shè)計以及由此帶來的潛在問題。指南指出有兩種方法可以阻止?jié)B漏帶來的污染。一種是用儀表持續(xù)的監(jiān)控壓差確保在潔凈流這邊始終保持更高的壓力，另一種方法就是利用雙管板的熱交換器。六、熱交換器FDA檢查人員技術(shù)指南“熱交貨器防止污染指南”中105六、熱交換器在一些系統(tǒng)中，熱交換器被用來冷卻使用點的水。在多數(shù)情況下，冷卻水不使用的時候，是不進入循環(huán)的。在一些情況下，在熱交換器排空（在冷卻水的一側(cè)）后，不使用期間會在管道上形成小孔。原因就是因為排空后，少量的濕氣依然存在于管道中，和空氣接觸，會導(dǎo)致冷卻水一側(cè)的不銹鋼管腐蝕。因此，建議在不用的時候，不要排空熱交換器的冷卻水。六、熱交換器在一些系統(tǒng)中，熱交換器被用來冷卻使用點的水。在多106七、儲罐儲罐組件中，討論最多的是呼吸器的問題，這里，期望工廠有程序做呼吸器的完整性測試以確保它的完整性?，F(xiàn)在典型的呼吸器裝有夾套以防止冷凝物或水阻塞了疏水的呼吸器。如果呼吸器被阻塞，可能會導(dǎo)致呼吸器破裂，或者儲罐爆破?，F(xiàn)場必須有呼吸器的完整性測試方法。另外，呼吸器是應(yīng)該裝在儲罐上人能接觸到的位置。七、儲罐儲罐組件中，討論最多的是呼吸器的問題，這里，期望工廠107八、泵泵的問題在于其容易燒壞以及部分組件容易磨損。另外，如果泵靜態(tài)不用，不是連續(xù)運行狀態(tài)，其內(nèi)部的空間可能變成了一個可以容納水的靜止區(qū)域了。例如，在一次檢查中發(fā)現(xiàn)其水系統(tǒng)經(jīng)常有假單胞菌污染，部分原因正是泵的運行不連續(xù)。結(jié)果工廠不得不在泵下方安裝一個排水裝置（來排空泵中積水）。八、泵泵的問題在于其容易燒壞以及部分組件容易磨損。另外，如果108九、管道注射用水系統(tǒng)中的管道通常是高拋光的不銹鋼。在不少案例中，工廠開始采用PVDF（聚偏二氟乙烯）管道。有趣的是這樣的管道即能耐熱又沒有可提取物釋放。PVDF管道的主要問題是它需要客觀的支撐強度。當(dāng)該管道受熱時，會導(dǎo)致松弛，可能壓迫焊接處而導(dǎo)致滲漏。此外，至少最初的新管道中氟含量很高。這種管道有益于產(chǎn)品傳輸系統(tǒng)的是，低水平的金屬污染，而金屬污染會加速相關(guān)藥物產(chǎn)品的降解，比如在生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)中。九、管道注射用水系統(tǒng)中的管道通常是高拋光的不銹鋼。在不少案例109九、管道對于管道一個普遍的問題，就是“死角”問題。LVP（大容量非腸道用藥，largevolumeparenterals）法規(guī)提案中定義的死角是，用在使用管道的軸心計算，不使用的管道長度超過該管道直徑的6倍。應(yīng)該指出，這是基于熱的（75-80度）循環(huán)系統(tǒng)而言。對于冷一些的系統(tǒng)（65-75度），任何長度的不使用管道，都有形成生物膜的潛在可能，應(yīng)該盡可能的消除，或有特殊的清潔程序。在制藥工業(yè)的水系統(tǒng)中，不應(yīng)該有潛在風(fēng)險的裝置。所有的管道連接應(yīng)該采用衛(wèi)生裝置或用對接焊縫的方式。在管道碰到需拆下來維護或修理的設(shè)備，比如閥門，儲罐和其它的設(shè)備時，通常要求使用衛(wèi)生裝置。因此，公司的管道清潔的程序，以及實際的管道系統(tǒng)，在審計的時候都應(yīng)該進行審核和評估。九、管道對于管道一個普遍的問題，就是“死角”問題。LVP（大110十、反相滲透（RO）制備注射用水的另一個可接受的方法就是反滲透（RO）。然而，由于該系統(tǒng)是冷系統(tǒng)，RO過濾器也不是完全有效的，微生物污染是常見的。圖-8顯示了多年前使用的一個系統(tǒng)。在這個系統(tǒng)中有5個平行的反滲透單元。由于RO過濾器不是完全有效的，過濾器制造商們建議至少有兩級反滲透。圖紙中也顯示了從RO單元出來，在系統(tǒng)的下游處安裝了一個UV燈，這燈是用來控制微生物污染的。十、反相滲透（RO）制備注射用水的另一個可接受的方法就是反111十、反相滲透（RO）十、反相滲透（RO）112十、反相滲透（RO）還有，在這個系統(tǒng)中用到的是球閥，球閥是不被認(rèn)為是衛(wèi)生閥門，因為當(dāng)閥門關(guān)閉時，閥門中心會留有水，這就形成一個滯水池，成為微生物滋養(yǎng)的港灣，還形成了生物膜的起始點。對反滲透系統(tǒng)的另一個建議是,考慮到其微生物問題,一些工廠在反滲透過濾器后緊接著就安裝了熱交換器，用來加熱水到75-80度來把微生物污染降低到最低限。十、反相滲透（RO）還有，在這個系統(tǒng)中用到的是球閥，球閥是不113十、反相滲透（RO）很多系統(tǒng)采用了PVC(聚氯乙烯)或某些塑料材質(zhì)的管道。因為這類系統(tǒng)是典型的冷系統(tǒng)，系統(tǒng)中很多的連接點會遭受到污染。另一個潛在的問題，就是PVC管具水萃性（即在水中一定條件下會有物質(zhì)被萃取出來.）。要檢查一下系統(tǒng)，確保生產(chǎn)出來的注射用水符合USP的要求，如果不能確保管道沒有水萃性，將不會被接受的。十、反相滲透（RO）很多系統(tǒng)采用了PVC(聚氯乙烯)或某些塑114十、反相滲透（RO）系統(tǒng)還包括使用點的0.2微米的過濾器，可以降低系統(tǒng)中微生物污染的水平。然而在這樣的系統(tǒng)中，內(nèi)毒素問題是首要的問題，過濾膜可以降低微生物污染，但無法降低內(nèi)毒素污染。如果系統(tǒng)中有用到這樣的過濾器，其用途要說明，比如是去除顆粒物或降低微生物水平，還必須有SOP規(guī)定多久更換該過濾器，更換頻率應(yīng)該是在系統(tǒng)驗證階段積累的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上制定的。十、反相滲透（RO）系統(tǒng)還包括使用點的0.2微米的過濾器，可115十一、純化水系統(tǒng)用來控制微生物污染的一種系統(tǒng)是利用臭氧。圖-10是一個典型的系統(tǒng)。這個系統(tǒng)設(shè)備相對來說是便宜的，不過還是有問題存在的。為了滅菌的合適效力，需要在系統(tǒng)中存有適當(dāng)?shù)某粞鯕埩?，這就引起了員工的安全問題和藥物制劑在使用中的一些問題。十一、純化水系統(tǒng)用來控制微生物污染的一種系統(tǒng)是利用臭氧。圖-116十一、純化水系統(tǒng)十一、純化水系統(tǒng)117十一、純化水系統(tǒng)臭氧系統(tǒng)依然是目前純化水消毒處理的常用手段,必須根據(jù)系統(tǒng)的實際規(guī)模和臭氧發(fā)生器的實際功率來確保滅菌的有效性和殘留臭氧的安全性.要注意的是不是所有的產(chǎn)品都適用于該方法消毒,所以必要的產(chǎn)品兼容性試驗是可以提供有用的數(shù)據(jù)和信息的.還必須考慮到臭氧對人員健康的潛在危險,模擬消毒效果的試驗對于使用最低濃度的臭氧來達(dá)到消毒的效果是很有必要的.十一、純化水系統(tǒng)臭氧系統(tǒng)依然是目前純化水消毒處理的常用手段,118十一、純化水系統(tǒng)圖-11顯示了有問題的另一種純化水系統(tǒng)。和其它討論的大多數(shù)的系統(tǒng)不同，該系統(tǒng)是個單向流系統(tǒng)，而不是循環(huán)系統(tǒng)。一個熱交換器被用來每周一次加熱和滅菌水系統(tǒng)。實際上，整個的系統(tǒng)，就是一個“死角”。十一、純化水系統(tǒng)圖-11顯示了有問題的另一種純化水系統(tǒng)。和其119十一、純化水系統(tǒng)十一、純化水系統(tǒng)120十一、純化水系統(tǒng)圖-11還顯示了一個0.2um的管道過濾器，用來每天消毒處理純化水系統(tǒng)。此外，在過濾器管道中提供了微生物污染的一個良好的環(huán)境，一個典型的問題就是水錘會引起過濾器的氣泡現(xiàn)象。如果過濾器的下游水閥門關(guān)閉太快，水壓會倒轉(zhuǎn)，而形成氣泡。管道振動就是一個典型的高回轉(zhuǎn)壓力的可見指征，而因此造成的上游污染物通過了過濾器是個真正的問題。該系統(tǒng)還涵蓋了幾個使用點的垂直彎點。在清洗消毒的過程中，把終端閥徹底