新藥人體耐受性試驗(yàn)須注意事項(xiàng)課件

淺談新藥人體耐受性試驗(yàn)

須關(guān)注的事項(xiàng)0A淺談新藥人體耐受性試驗(yàn)

須關(guān)注的事項(xiàng)0A新藥臨床試驗(yàn)的分期新藥臨床試驗(yàn)是一個(gè)邏輯性強(qiáng)、試驗(yàn)步驟明確的過(guò)程；早期小規(guī)模研究的信息，用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究；新藥臨床試驗(yàn)分為4個(gè)階段，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)；各期臨床試驗(yàn)的目的和試驗(yàn)設(shè)計(jì)是不相同的。1A新藥臨床試驗(yàn)的分期新藥臨床試驗(yàn)是一個(gè)邏輯性強(qiáng)、試驗(yàn)步驟明確的Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施研究的內(nèi)容人體耐受性試驗(yàn)

(tolerancetrial)人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(pharmacokineticstrial)2AⅠ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施研究的內(nèi)容2A人體耐受性試驗(yàn)研究目的首次觀察人體對(duì)新藥的耐受程度；不良反應(yīng)的發(fā)生情況劑量與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常與劑量間的關(guān)系得到人體能夠耐受新藥的劑量范圍；為人體藥代動(dòng)力學(xué)和Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供參考的給藥劑量范圍。

3A人體耐受性試驗(yàn)研究目的首次觀察人體對(duì)新藥的耐受程度；3A關(guān)注人體耐受性試驗(yàn)研究的意義Ⅰ期臨床試驗(yàn)是新藥早期研發(fā)的重要階段，而人體耐受性試驗(yàn)是新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)在人體內(nèi)的初試，因此密切關(guān)注人體耐受性試驗(yàn)中各環(huán)節(jié)的設(shè)計(jì)與實(shí)施，可以盡早的發(fā)現(xiàn)藥物的特點(diǎn)，盡可能降低受試者的風(fēng)險(xiǎn)，獲取新藥風(fēng)險(xiǎn)和受益比的信息和資料。

注意!4A關(guān)注人體耐受性試驗(yàn)研究的意義Ⅰ耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)如何選擇受試者5A耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)如何選擇受試者5A參照指導(dǎo)原則來(lái)建立入選和排除標(biāo)準(zhǔn)；男女各半?男科和婦科用藥特殊處理。健康受試者（1）6A參照指導(dǎo)原則來(lái)建立入選和排除標(biāo)準(zhǔn)；健康受試者（1）6A國(guó)外多選擇男性作為受試者，原因可能如下：女性為弱勢(shì)，有自身生理特點(diǎn)，從倫理學(xué)方面考慮不宜納入；女性在臨床試驗(yàn)實(shí)際實(shí)施過(guò)程較容易受到心理暗示，在知情同意書(shū)中所告知的的不良反應(yīng)，有可能在女性患者中較易出現(xiàn)；如果試驗(yàn)療程超過(guò)4周，難以避開(kāi)女性月經(jīng)周期，則女性作為受試者也不適宜參加。健康受試者（2）7A國(guó)外多選擇男性作為受試者，原因可能如下：健康受試者（2）7農(nóng)民或民工偏僻的山區(qū)找農(nóng)民、或在民工當(dāng)中選擇受試者，這些人群也是弱勢(shì)人群，選擇他們進(jìn)行人體耐受性試驗(yàn)是否有違赫爾辛基原則?

其代表性又如何?健康受試者（3）8A農(nóng)民或民工健康受試者（3）8A當(dāng)毒性較大應(yīng)選擇符合藥物治療指征的患者作為對(duì)象；耐受性在正常人與患者間差異較大時(shí)宜選擇符合藥物治療指征患者；燒傷患者某些高血壓、心律失常、精神科的患者在正常人試驗(yàn)的基礎(chǔ)上實(shí)施?病人受試者9A當(dāng)毒性較大應(yīng)選擇符合藥物治療指征的患者作為對(duì)象；病人受試者按照法規(guī)試驗(yàn)的最低受試者例數(shù)要求20-30例；試驗(yàn)例數(shù)往往是預(yù)先難以確定的，僅滿(mǎn)足法規(guī)要求是不夠的，應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整。一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)而周密的試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的最終例數(shù)往往超過(guò)30例。人體耐受性試驗(yàn)的受試者例數(shù)（1）10A按照法規(guī)試驗(yàn)的最低受試者例數(shù)要求20-30例；人體耐受性試驗(yàn)原則是在盡可能少的受試者中盡快的發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)出現(xiàn)的劑量；從最小劑量到最大劑量之間設(shè)若干（3-7）組，低劑量組可用2-4例，隨著劑量的增加，則受試者數(shù)量可逐漸遞增，接近治療量時(shí)，每組可增至6-8人。

人體耐受性試驗(yàn)的受試者例數(shù)（2）倫理問(wèn)題和藥廠負(fù)擔(dān)11A原則是在盡可能少的受試者中盡快的發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)出現(xiàn)的劑量；人體耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)起始劑量如何確定12A耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)起始劑量如何確定12A有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)參考（國(guó)外文獻(xiàn)），取其起始量1/2作為起始劑量；有同類(lèi)藥臨床耐受性試驗(yàn)參考，取其起始量1/4作為起始劑量；同類(lèi)藥臨床治療量的1/10。首先參考臨床應(yīng)用資料13A有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)參考（國(guó)外文獻(xiàn)），取其起始量1/2作為改良Blachwell法(考慮安全性)：

兩種動(dòng)物急毒試驗(yàn)LD50的1/600

兩種動(dòng)物長(zhǎng)毒的有毒量的1/60

以其中最低者為起始劑量，是目前常用的方案Dollry法(考慮有效性）：

最敏感動(dòng)物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量較大，用于抗癌藥)：

小鼠急毒LD10的1/100

或大動(dòng)物最低毒性劑量的1/40-1/30

變化幅度太大，難取合適的值由動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果估算起始劑量14A改良Blachwell法(考慮安全性)：

兩種NOAEL(noobservedadverseeffectlevel)：相關(guān)動(dòng)物研究得到的無(wú)明顯不良反應(yīng)最高劑量換算系數(shù)：依據(jù)體表面積標(biāo)準(zhǔn)化(mg/m2)在不同種屬間的比例HED(humanequivalentdose)：成人等效劑量的1/10MRSD(maximumrecommendedstartingdose)：臨床健康人體耐受性試驗(yàn)最大推薦起始劑量SF(safetyfactor)

根據(jù)動(dòng)物慢性毒性試驗(yàn)得到的無(wú)作用劑量或濃度縮小一定的倍數(shù)，提出容許限制，這種縮小的倍數(shù)稱(chēng)為安全系數(shù)。

將NOAEL乘以標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)等于HED，再根據(jù)科學(xué)判斷,從最合適動(dòng)物得到的HED除以SF得出MRSDFDA推薦的藥物安全起始劑量估計(jì)15AFDA推薦的藥物安全起始劑量估計(jì)15A確定起始劑量應(yīng)注意的問(wèn)題（1）注意選擇相關(guān)的適應(yīng)癥參考最合適的動(dòng)物種屬不一定是最敏感動(dòng)物，而是與評(píng)價(jià)人類(lèi)危險(xiǎn)度最相關(guān)的。

?16A確定起始劑量應(yīng)注意的問(wèn)題（1）注意選擇相關(guān)的適應(yīng)癥參考最合適確定起始劑量應(yīng)注意的問(wèn)題（2）注意體重、體表面積與藥物劑量間關(guān)系單次給藥量可在一天之內(nèi)分次給予?17A確定起始劑量應(yīng)注意的問(wèn)題（2）注意體重、體表面積與藥物劑量間耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)最大耐受劑量的估計(jì)18A耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)最大耐受劑量的估計(jì)18A同一藥、同類(lèi)藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物的單次最大劑量；動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10；動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的1/5-1/2；最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量；最大給藥劑量的估計(jì)19A同一藥、同類(lèi)藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物的單次最大劑量；最大給藥劑量不宜從假想的II期臨床試驗(yàn)擬用的給藥劑量來(lái)反推耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最大給藥劑量也應(yīng)注意選擇相關(guān)的適應(yīng)癥參考估計(jì)最大給藥劑量須關(guān)注的問(wèn)題20A不宜從假想的II期臨床試驗(yàn)擬用的給藥劑量來(lái)反推耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的可操作性

！21A耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的可操作性！21A

在劑量遞增過(guò)程中出現(xiàn)了下列不良反應(yīng)，雖未達(dá)到規(guī)定的最大劑量，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。劑量遞增過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（影響正常工作學(xué)習(xí)，生活等）半數(shù)受試者（如3/6,4/8）出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)抗癌藥半數(shù)（如3/6,4/8）出現(xiàn)較重的不良反應(yīng)

在達(dá)到最大劑量時(shí)，雖無(wú)不良反應(yīng)，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)22A在劑量遞增過(guò)程中出現(xiàn)了下列不良反應(yīng)，雖未達(dá)到

不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（1）不良反應(yīng)的程度可按下列標(biāo)準(zhǔn)劃分輕度不良反應(yīng)：

略有不適，可耐受，不影響日?；顒?dòng)，不必處理。如惡心，思睡中度不良反應(yīng)：

有不適，較難耐受，影響日?；顒?dòng)，需對(duì)應(yīng)處理。如嘔吐，哮喘重度不良反應(yīng)：嚴(yán)重不適，難耐受，應(yīng)停藥并進(jìn)行及時(shí)處理或搶救。23A不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（1）不良反應(yīng)的程度可

不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（2）也可參照《預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》：四級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)有1/2受試者發(fā)生分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中的2級(jí)或2級(jí)以上不良反應(yīng)則為終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。24A不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（2）也可參照《預(yù)防用

不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（3）細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥：多采用WHO急性或亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)劑量限制性毒性-DLT：按WHO的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：受試者接受治療后出現(xiàn)與藥物有關(guān)的達(dá)到一定程度的毒性反應(yīng)細(xì)胞毒類(lèi)藥物試驗(yàn)：有1/3受試者發(fā)生DLT此劑量的前一劑量視為最大耐受劑量（MTD）25A不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（3）細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥生命指征、臨床癥狀體征及不良事件應(yīng)處于監(jiān)護(hù)狀態(tài)下，觀察24～48小時(shí)。個(gè)別藥物可觀察2～5天，應(yīng)根據(jù)藥物代謝的規(guī)律制定詳細(xì)的觀察時(shí)點(diǎn)，出現(xiàn)不良反應(yīng)者應(yīng)追蹤隨訪(fǎng)，直到恢復(fù)。試驗(yàn)前和服藥24、72小時(shí)臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。必要時(shí)，7～10天對(duì)某些指標(biāo)進(jìn)行復(fù)查。觀察時(shí)間的界定26A生命指征、臨床癥狀體征及不良事件應(yīng)處于監(jiān)護(hù)狀態(tài)下，觀察24～耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)劑量遞增的考慮27A耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)劑量遞增的考慮27A劑量遞增的基本原則遞增系數(shù)過(guò)小，會(huì)增加不必要的試驗(yàn)例數(shù)；遞增系數(shù)過(guò)大，會(huì)增加受試者的危險(xiǎn)性。安全性大的藥物劑量遞增幅度大，有的可成倍增量；安全性小的藥物劑量遞增幅度應(yīng)小些。遞增的原則：初期遞增幅度可較大，后期則漸小。28A劑量遞增的基本原則遞增系數(shù)過(guò)小，會(huì)增加不必要的試驗(yàn)例數(shù)；遞增決定劑量遞增的相關(guān)因素（1）起始劑量劑量－毒性曲線(xiàn)的陡峭程度起始劑量與藥理學(xué)活性劑量和毒性劑量之間的距離。（體重差異控制在10%以?xún)?nèi)）29A決定劑量遞增的相關(guān)因素（1）起始劑量29A決定劑量遞增的相關(guān)因素（2）如果有藥代動(dòng)力學(xué)資料:藥代動(dòng)力學(xué)變異性藥代動(dòng)力學(xué)的非線(xiàn)性特征30A決定劑量遞增的相關(guān)因素（2）如果有藥代動(dòng)力學(xué)資料:30A決定劑量遞增的相關(guān)因素（3）毒性較大的如細(xì)胞毒藥物宜改良Fibonacci法，即組間距由大逐漸縮小。31A決定劑量遞增的相關(guān)因素（3）毒性較大的如細(xì)胞毒藥物宜改良Fi(1)費(fèi)氏遞增法(改良

Fibonacci

法):

特點(diǎn)：開(kāi)始遞增快，以后按+1/3遞增。即+100%，+67%，+50%，+30%~+35%，……以后均按+1/3

遞增

(2)定比遞增法

特點(diǎn)：+1/1危險(xiǎn)，+1/3太慢，+1/2也少用試驗(yàn)遞增方案（爬坡試驗(yàn)）32A(1)費(fèi)氏遞增法(改良Fibonacci法):

費(fèi)氏遞增的劑量絕對(duì)值遞增示意圖33A費(fèi)氏遞增的劑量絕對(duì)值遞增示意圖33A費(fèi)氏遞增的劑量遞增比例示意圖34A費(fèi)氏遞增的劑量遞增比例示意圖34A劑量遞增的步驟和順序每位受試者只用一種劑量，不得再次用其他劑量。從起始劑量開(kāi)始試驗(yàn)，劑量逐步向上遞增。一般每一劑量水平6－8例，雙盲隨機(jī)分配其中1－2例使用安慰劑。使用盲法及安慰劑對(duì)照有利于判斷不良事件是否與藥物有關(guān)，避免受知情同意書(shū)所列不良反應(yīng)或風(fēng)險(xiǎn)的影響。一個(gè)劑量水平試驗(yàn)結(jié)束，確定本次試驗(yàn)劑量安全后，才可繼續(xù)下一個(gè)較高劑量的試驗(yàn)。35A劑量遞增的步驟和順序每位受試者只用一種劑量，不得再次用其他劑耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)對(duì)耐受和藥代試驗(yàn)的先后順序的看法36A耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)對(duì)耐受和藥代試驗(yàn)的先后順序的看法3耐受和藥代試驗(yàn)的先后順序?先進(jìn)行耐受性試驗(yàn)后進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)健康受試者通常的研究順序37A耐受和藥代試驗(yàn)的先后順序?先進(jìn)行耐受性試驗(yàn)健康受試者通常的研耐受和藥代試驗(yàn)的先后順序有的人體耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)可同步進(jìn)行。有的人體耐受性-藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)還可與初步藥效觀察同步進(jìn)行。在不增加受試者風(fēng)險(xiǎn)和痛苦的前提下，可進(jìn)行一些無(wú)創(chuàng)性藥效檢查。如細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物。病人作為受試者?38A耐受和藥代試驗(yàn)的先后順序有的人體耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)可劑量依賴(lài)關(guān)系：應(yīng)著重注意不良反應(yīng)程度與劑量的關(guān)系。如有明顯劑量依賴(lài)關(guān)系，說(shuō)明該反應(yīng)確為新藥所引起，應(yīng)予重視。一旦發(fā)現(xiàn)重要不良反應(yīng)或檢驗(yàn)明顯異常，更應(yīng)及時(shí)進(jìn)行劑量相關(guān)性分析。反應(yīng)的時(shí)間關(guān)系：應(yīng)重視不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間，是漸次加重還是自行緩解。并用自身前后對(duì)比進(jìn)行分析。耐受性試驗(yàn)結(jié)果分析應(yīng)關(guān)注的事項(xiàng)39A劑量依賴(lài)關(guān)系：耐受性試驗(yàn)結(jié)果分析應(yīng)關(guān)注的事項(xiàng)39A淺談新藥人體耐受性試驗(yàn)

須關(guān)注的事項(xiàng)40A淺談新藥人體耐受性試驗(yàn)

須關(guān)注的事項(xiàng)0A新藥臨床試驗(yàn)的分期新藥臨床試驗(yàn)是一個(gè)邏輯性強(qiáng)、試驗(yàn)步驟明確的過(guò)程；早期小規(guī)模研究的信息，用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究；新藥臨床試驗(yàn)分為4個(gè)階段，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)；各期臨床試驗(yàn)的目的和試驗(yàn)設(shè)計(jì)是不相同的。41A新藥臨床試驗(yàn)的分期新藥臨床試驗(yàn)是一個(gè)邏輯性強(qiáng)、試驗(yàn)步驟明確的Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施研究的內(nèi)容人體耐受性試驗(yàn)

(tolerancetrial)人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(pharmacokineticstrial)42AⅠ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施研究的內(nèi)容2A人體耐受性試驗(yàn)研究目的首次觀察人體對(duì)新藥的耐受程度；不良反應(yīng)的發(fā)生情況劑量與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常與劑量間的關(guān)系得到人體能夠耐受新藥的劑量范圍；為人體藥代動(dòng)力學(xué)和Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供參考的給藥劑量范圍。

43A人體耐受性試驗(yàn)研究目的首次觀察人體對(duì)新藥的耐受程度；3A關(guān)注人體耐受性試驗(yàn)研究的意義Ⅰ期臨床試驗(yàn)是新藥早期研發(fā)的重要階段，而人體耐受性試驗(yàn)是新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)在人體內(nèi)的初試，因此密切關(guān)注人體耐受性試驗(yàn)中各環(huán)節(jié)的設(shè)計(jì)與實(shí)施，可以盡早的發(fā)現(xiàn)藥物的特點(diǎn)，盡可能降低受試者的風(fēng)險(xiǎn)，獲取新藥風(fēng)險(xiǎn)和受益比的信息和資料。

注意!44A關(guān)注人體耐受性試驗(yàn)研究的意義Ⅰ耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)如何選擇受試者45A耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)如何選擇受試者5A參照指導(dǎo)原則來(lái)建立入選和排除標(biāo)準(zhǔn)；男女各半?男科和婦科用藥特殊處理。健康受試者（1）46A參照指導(dǎo)原則來(lái)建立入選和排除標(biāo)準(zhǔn)；健康受試者（1）6A國(guó)外多選擇男性作為受試者，原因可能如下：女性為弱勢(shì)，有自身生理特點(diǎn)，從倫理學(xué)方面考慮不宜納入；女性在臨床試驗(yàn)實(shí)際實(shí)施過(guò)程較容易受到心理暗示，在知情同意書(shū)中所告知的的不良反應(yīng)，有可能在女性患者中較易出現(xiàn)；如果試驗(yàn)療程超過(guò)4周，難以避開(kāi)女性月經(jīng)周期，則女性作為受試者也不適宜參加。健康受試者（2）47A國(guó)外多選擇男性作為受試者，原因可能如下：健康受試者（2）7農(nóng)民或民工偏僻的山區(qū)找農(nóng)民、或在民工當(dāng)中選擇受試者，這些人群也是弱勢(shì)人群，選擇他們進(jìn)行人體耐受性試驗(yàn)是否有違赫爾辛基原則?

其代表性又如何?健康受試者（3）48A農(nóng)民或民工健康受試者（3）8A當(dāng)毒性較大應(yīng)選擇符合藥物治療指征的患者作為對(duì)象；耐受性在正常人與患者間差異較大時(shí)宜選擇符合藥物治療指征患者；燒傷患者某些高血壓、心律失常、精神科的患者在正常人試驗(yàn)的基礎(chǔ)上實(shí)施?病人受試者49A當(dāng)毒性較大應(yīng)選擇符合藥物治療指征的患者作為對(duì)象；病人受試者按照法規(guī)試驗(yàn)的最低受試者例數(shù)要求20-30例；試驗(yàn)例數(shù)往往是預(yù)先難以確定的，僅滿(mǎn)足法規(guī)要求是不夠的，應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整。一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)而周密的試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的最終例數(shù)往往超過(guò)30例。人體耐受性試驗(yàn)的受試者例數(shù)（1）50A按照法規(guī)試驗(yàn)的最低受試者例數(shù)要求20-30例；人體耐受性試驗(yàn)原則是在盡可能少的受試者中盡快的發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)出現(xiàn)的劑量；從最小劑量到最大劑量之間設(shè)若干（3-7）組，低劑量組可用2-4例，隨著劑量的增加，則受試者數(shù)量可逐漸遞增，接近治療量時(shí)，每組可增至6-8人。

人體耐受性試驗(yàn)的受試者例數(shù)（2）倫理問(wèn)題和藥廠負(fù)擔(dān)51A原則是在盡可能少的受試者中盡快的發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)出現(xiàn)的劑量；人體耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)起始劑量如何確定52A耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)起始劑量如何確定12A有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)參考（國(guó)外文獻(xiàn)），取其起始量1/2作為起始劑量；有同類(lèi)藥臨床耐受性試驗(yàn)參考，取其起始量1/4作為起始劑量；同類(lèi)藥臨床治療量的1/10。首先參考臨床應(yīng)用資料53A有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)參考（國(guó)外文獻(xiàn)），取其起始量1/2作為改良Blachwell法(考慮安全性)：

兩種動(dòng)物急毒試驗(yàn)LD50的1/600

兩種動(dòng)物長(zhǎng)毒的有毒量的1/60

以其中最低者為起始劑量，是目前常用的方案Dollry法(考慮有效性）：

最敏感動(dòng)物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量較大，用于抗癌藥)：

小鼠急毒LD10的1/100

或大動(dòng)物最低毒性劑量的1/40-1/30

變化幅度太大，難取合適的值由動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果估算起始劑量54A改良Blachwell法(考慮安全性)：

兩種NOAEL(noobservedadverseeffectlevel)：相關(guān)動(dòng)物研究得到的無(wú)明顯不良反應(yīng)最高劑量換算系數(shù)：依據(jù)體表面積標(biāo)準(zhǔn)化(mg/m2)在不同種屬間的比例HED(humanequivalentdose)：成人等效劑量的1/10MRSD(maximumrecommendedstartingdose)：臨床健康人體耐受性試驗(yàn)最大推薦起始劑量SF(safetyfactor)

根據(jù)動(dòng)物慢性毒性試驗(yàn)得到的無(wú)作用劑量或濃度縮小一定的倍數(shù)，提出容許限制，這種縮小的倍數(shù)稱(chēng)為安全系數(shù)。

將NOAEL乘以標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)等于HED，再根據(jù)科學(xué)判斷,從最合適動(dòng)物得到的HED除以SF得出MRSDFDA推薦的藥物安全起始劑量估計(jì)55AFDA推薦的藥物安全起始劑量估計(jì)15A確定起始劑量應(yīng)注意的問(wèn)題（1）注意選擇相關(guān)的適應(yīng)癥參考最合適的動(dòng)物種屬不一定是最敏感動(dòng)物，而是與評(píng)價(jià)人類(lèi)危險(xiǎn)度最相關(guān)的。

?56A確定起始劑量應(yīng)注意的問(wèn)題（1）注意選擇相關(guān)的適應(yīng)癥參考最合適確定起始劑量應(yīng)注意的問(wèn)題（2）注意體重、體表面積與藥物劑量間關(guān)系單次給藥量可在一天之內(nèi)分次給予?57A確定起始劑量應(yīng)注意的問(wèn)題（2）注意體重、體表面積與藥物劑量間耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)最大耐受劑量的估計(jì)58A耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)最大耐受劑量的估計(jì)18A同一藥、同類(lèi)藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物的單次最大劑量；動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10；動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的1/5-1/2；最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量；最大給藥劑量的估計(jì)59A同一藥、同類(lèi)藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物的單次最大劑量；最大給藥劑量不宜從假想的II期臨床試驗(yàn)擬用的給藥劑量來(lái)反推耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最大給藥劑量也應(yīng)注意選擇相關(guān)的適應(yīng)癥參考估計(jì)最大給藥劑量須關(guān)注的問(wèn)題60A不宜從假想的II期臨床試驗(yàn)擬用的給藥劑量來(lái)反推耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的可操作性

！61A耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的可操作性！21A

在劑量遞增過(guò)程中出現(xiàn)了下列不良反應(yīng)，雖未達(dá)到規(guī)定的最大劑量，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。劑量遞增過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（影響正常工作學(xué)習(xí)，生活等）半數(shù)受試者（如3/6,4/8）出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)抗癌藥半數(shù)（如3/6,4/8）出現(xiàn)較重的不良反應(yīng)

在達(dá)到最大劑量時(shí)，雖無(wú)不良反應(yīng)，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)62A在劑量遞增過(guò)程中出現(xiàn)了下列不良反應(yīng)，雖未達(dá)到

不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（1）不良反應(yīng)的程度可按下列標(biāo)準(zhǔn)劃分輕度不良反應(yīng)：

略有不適，可耐受，不影響日?；顒?dòng)，不必處理。如惡心，思睡中度不良反應(yīng)：

有不適，較難耐受，影響日?；顒?dòng)，需對(duì)應(yīng)處理。如嘔吐，哮喘重度不良反應(yīng)：嚴(yán)重不適，難耐受，應(yīng)停藥并進(jìn)行及時(shí)處理或搶救。63A不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（1）不良反應(yīng)的程度可

不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（2）也可參照《預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》：四級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)有1/2受試者發(fā)生分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中的2級(jí)或2級(jí)以上不良反應(yīng)則為終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。64A不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（2）也可參照《預(yù)防用

不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（3）細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥：多采用WHO急性或亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)劑量限制性毒性-DLT：按WHO的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：受試者接受治療后出現(xiàn)與藥物有關(guān)的達(dá)到一定程度的毒性反應(yīng)細(xì)胞毒類(lèi)藥物試驗(yàn)：有1/3受試者發(fā)生DLT此劑量的前一劑量視為最大耐受劑量（MTD）65A不良反應(yīng)程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)（3）細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥生命指征、臨床癥狀體征及不良事件應(yīng)處于監(jiān)護(hù)狀態(tài)下，觀察24～48小時(shí)。個(gè)別藥物可觀察2～5天，應(yīng)根據(jù)藥物代謝的規(guī)律制定詳細(xì)的觀察時(shí)點(diǎn)，出現(xiàn)不良反應(yīng)者應(yīng)追蹤隨訪(fǎng)，直到恢復(fù)。試驗(yàn)前和服藥24、72小時(shí)臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。必要時(shí)，7～10天對(duì)某些指標(biāo)進(jìn)行復(fù)查。觀察時(shí)間的界定66A生命指征、臨床癥狀體征及不良事件應(yīng)處于監(jiān)護(hù)狀態(tài)下，觀察24～耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)劑量遞增的考慮67A耐受性試驗(yàn)中須關(guān)注的事項(xiàng)劑量遞增的考慮27A劑量遞增的基本原則遞增系數(shù)過(guò)小，會(huì)增加不必要的試驗(yàn)例數(shù)；遞增系數(shù)過(guò)大，會(huì)增加受試者的危險(xiǎn)性。安全性大的藥物劑量遞增幅度大，有的可成倍增量；安全性小的藥物劑量遞增幅度應(yīng)小些。遞增的原則：初期遞增幅度可較大，后期則漸小。68A劑量遞增的基本原則遞增系數(shù)過(guò)小，會(huì)增加不必要的試驗(yàn)例數(shù)；遞增決定劑量遞增的相關(guān)因素（1）起始劑量劑量－毒性曲線(xiàn)的陡峭程度起始劑量與藥理學(xué)活性劑量和毒性劑量之間的距離。（體重差異控制在10%以?xún)?nèi)）69A決定劑量遞增的相關(guān)因素（1）起始劑量29A決定劑量遞增的相關(guān)因素（2）如果有藥代動(dòng)力學(xué)資料:藥代動(dòng)力學(xué)變異性藥代動(dòng)力學(xué)的非線(xiàn)性特征70A決定劑量遞增的相關(guān)因素（2）如果有藥代動(dòng)力學(xué)資料:30A決定劑量遞增的相關(guān)因素（3）毒