藥物設(shè)計(jì)學(xué)考試題庫及答案

一選擇題.以下哪個(gè)不是生物信息的特征DA級(jí)聯(lián)反應(yīng) B網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu) C多樣性 D不可逆性.體內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主體是AA蛋白質(zhì) B小分子物質(zhì) C多糖 D脂質(zhì).凡是由細(xì)胞分泌的，能夠調(diào)節(jié)特定靶細(xì)胞生理活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)都稱為細(xì)胞間物質(zhì)，稱為第一信使，它屬于DA物理信號(hào) B機(jī)械力C生物體外信號(hào) D化學(xué)信號(hào).下列哪個(gè)不是細(xì)胞間化學(xué)信號(hào)分子的特點(diǎn)BA特異性 B持續(xù)性C時(shí)間效應(yīng)各異 D復(fù)雜性.第三信使是下列哪種物質(zhì) CA花生四烯酸 B二十碳酸類CDNA結(jié)合蛋白 D磷脂酰肌醇.基于調(diào)節(jié)第二信使的藥物設(shè)計(jì)不是AA維生素D受體配體的藥物設(shè)計(jì)B調(diào)節(jié)cAMP和cGMP信號(hào)通路的藥物設(shè)計(jì)C調(diào)節(jié)激酶系統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)D調(diào)節(jié)鈣的藥物設(shè)計(jì).下列哪個(gè)是基于調(diào)節(jié)第三信使的藥物設(shè)計(jì)AA過氧化物酶體增殖因子活化受體配體的藥物設(shè)計(jì)B磷酸二酯酶抑制劑活化受體配體的藥物設(shè)計(jì)C磷酸二酯酶V的抑制劑活化受體配體的藥物設(shè)計(jì)D糖原合成激酶-3抑制劑活化受體配體的藥物設(shè)計(jì).不是對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的藥物干預(yù)的選項(xiàng)是A影響信號(hào)分子的藥物B影響信號(hào)接受系統(tǒng)的藥物C影響信號(hào)傳輸系統(tǒng)的藥物D影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的藥物.生物體內(nèi)瞟呤核苷酸的合成除了補(bǔ)救合成外，還有（）A.從頭合成B.中間合成C.最后合成D.中間體合成.（）是嘧啶生物合成的重要中間體A.天冬氨酸B.氨甲酰磷酸C.乳清苷酸D.谷氨酰胺.既是核酸生物合成的代謝產(chǎn)物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長的重要因子的是（）A.核苷B.磷酸C.戊糖D葉酸.氨基瞟呤和甲氨瞟呤是最早用于腫瘤臨床治療的（）還原酶抑制劑A.血清鐵蛋白B.黏蛋白C.二氫葉酸D.甲胎蛋白.（問以影響IMP、AMP或GMP的形成，從而抑制DNA和RNA的合成A.次黃瞟呤B.鳥瞟呤C.腺甘酸D.巰瞟呤核苷酸.下列哪個(gè)不是反義藥物與傳統(tǒng)藥物的區(qū)別（）A.特異性較強(qiáng)B.信息量較大q反義藥物以核酸為靶點(diǎn)D副作用可能較多1在目前已知的500多種藥物作用靶標(biāo)中，酶是最重要的一類，約占（）A.25% B.40% C.45% D.50%.酶的激活作用不包括以下（）A.酶原的激活 B.酶的變構(gòu)激活C.酶的共價(jià)修飾激活 D.酶的活性位點(diǎn)激活.（）定量的描述了穩(wěn)態(tài)條件下酶催化反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)參數(shù)。A.米式方程 B.米歇爾方程C.Hansch方程 D.Whitney方程.下面哪個(gè)不是從動(dòng)力學(xué)角度劃分酶抑制劑的（）A.快速結(jié)合 B.緩慢結(jié)合C.快速-緊密結(jié)合 D.緩慢-緊密結(jié)合.藥物的酶抑制劑不具備以下哪種特征（）A.對(duì)靶酶的抑制活性 B.對(duì)靶酶的特異性C.對(duì)靶酶的高效性 D.良好的藥物代謝與動(dòng)力學(xué)性質(zhì).以下哪種不是已上市的DDPIV抑制劑（）A.西他歹1」汀 B.維格歹I」汀C.沙格歹1」汀 口.阿格歹1」汀.腺苷脫氨基酶可以使腺苷脫氨基生成肌苷的反應(yīng)速度提高（）倍。A.1013C.1011 D.1012A.1013.（）系統(tǒng)是機(jī)體重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)A.腎素-血管緊張素 B.胰島素C.促甲狀腺激素 D.腎上腺素.（）是引起全球艾滋病蔓延的主要病原體A.HIV-1 B.HIV-2C.HSV D.VZV答案1.C2.D3.A4.C5.C6.D7.D8.A9.A1、肽分子中使原子或原子團(tuán)結(jié)合在一起的力是（B）A.共價(jià)鍵B.非共價(jià)鍵C.非極性鍵D極性鍵2、下列哪個(gè)不是肽類藥物的缺點(diǎn)（D）A.易被內(nèi)源性肽酶快速降解8才非泄快、作用時(shí)間短C.不能透過血腦屏障D.可以在低數(shù)量級(jí)顯示出受體親和力3、下列關(guān)于氨肽酶N錯(cuò)誤的是（D）A.是一種金屬內(nèi)切蛋白酶B.是一種蛋白水解酶C.表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面口.其催化化學(xué)中心有一個(gè)鎂離子4、類肽常見的修飾方法不包括（D）A.環(huán)化修飾8.引入限制性氨基酸C.骨架修飾D.三級(jí)結(jié)構(gòu)模擬物5、關(guān)于B-分泌酶錯(cuò)誤的是（A）AK活性部位有相對(duì)親水性、短厚的特點(diǎn)B.抑制B-分泌酶是治療阿爾茨海默病一條非常有前景的途徑C.它是產(chǎn)生B-淀粉樣蛋白的關(guān)鍵酶D.可在B-分泌酶底物的肽序列中引入Sta來設(shè)計(jì)B-分泌酶抑制劑6、類似物設(shè)計(jì)的常用途徑不包括（D）A.生物電子等排取代。B.環(huán)類似物（合環(huán)與開環(huán)）。C.烴鏈同系化、環(huán)的大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體。D調(diào)節(jié)藥物所處溶劑的PH7、鈦二級(jí)結(jié)構(gòu)的模擬結(jié)構(gòu)不包括（B）A.a-螺旋模擬物B.B-螺旋模擬物轉(zhuǎn)角模擬物D.0-折疊模擬物1藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后由循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)至體內(nèi)各臟器組織（包括靶組織）的過程稱為（B）A藥物的轉(zhuǎn)移B藥物的分布C藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)D藥物的吸收2藥物排泄的主要途徑（D）A肺和口腔排泄B口腔和皮膚排泄C皮膚和腎排泄D腎排泄和肝消除3可以有效改善藥物水溶性的方法是（A）A增加離子化基團(tuán)B增加親脂性C降低親脂性D增加親水性（B）一般被用來描述化合物的代謝速度和程度，是影響藥物的ADMET性質(zhì)的主要因素之一。A透膜性B代謝穩(wěn)定性C代謝清除率D代謝活性hERG通道阻滯劑的共性結(jié)構(gòu)特征不包括（D）A一個(gè)堿性氮離子B親脂性較強(qiáng)C缺乏陰離子基團(tuán)D一個(gè)酸性離子6化合物的（A）性質(zhì)是影響其能否成藥的關(guān)鍵因素。AADMETBADMTECAMTEDDADEMT7（A）是藥物具有選擇性作用的前提。A特異性分布B專一性分布C均勻分布D特定分布1前藥設(shè)計(jì)的目的不包括下列哪項(xiàng)（D）A促進(jìn)藥物吸收B提高藥物在作用部位的特異性C遮蔽藥物的不適氣味D為了降低成本2下列藥物屬于前藥的是（A）A磷苯妥英鈉B青霉素C新斯的明D強(qiáng)心苷3青霉素類抗生素海他西林制成前藥的目的是（B）A提高藥物在作用部位的特異性B提高穩(wěn)定性延長作用時(shí)間C增加水溶性，改善藥物吸收或給藥途徑D為了降低成本4下列藥物不屬于孿藥的是（D）A對(duì)乙酰氨基酚一布洛芬B萘普生一對(duì)乙酰氨基酚C普齊地洛D奧美拉唑5生物前體藥物的活化方法不包括（A）A硝化活化B氧化活化C還原活化D消除活化6前藥設(shè)計(jì)的原則不包括下列哪項(xiàng)（C）A共價(jià)鍵連接，在體內(nèi)經(jīng)酶解或化學(xué)斷裂B前藥本身鸚鵡火星或活性低于母藥C載體分子應(yīng)無毒且具生理活性D前藥在體內(nèi)能定量轉(zhuǎn)化7哌氨托美丁制成前藥的目的是（B）A提高患者的依從性B提高藥物在作用部位的特異性C延長作用時(shí)間D促進(jìn)藥物吸收.組合庫的構(gòu)建方法之一的平行法不包括以下哪一項(xiàng)（D）A.多針法B.茶葉袋法C.點(diǎn)陣法D.裂分法.抗菌化合物等化合物庫的建立主要應(yīng)用以下哪種技術(shù)（A）A.平行法B.裂分法C,物理法D.基因工程技術(shù).點(diǎn)陣法是以（A）為固相載體的合成技術(shù)A.纖維素制片B.聚苯乙烯二酯C.聚乙烯小棒D以上答案均不正確.組合庫合成技術(shù)不包括以下哪一項(xiàng)（A）

A.氣相合成技術(shù)B.固相合成技術(shù)C.液相合成技術(shù)D.動(dòng)態(tài)組合化學(xué).下列哪一項(xiàng)不屬于高通量篩選技術(shù)（D）A.化合物樣品庫8.自動(dòng)物操作系統(tǒng)C.高效率數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)D.固相合成技術(shù).高通量篩選中最常見的篩選方法（A）A.均相篩選法B.紫外可見篩選技術(shù)C.化學(xué)發(fā)光篩選技術(shù)D.鄰近閃爍篩選技術(shù).高通量藥物篩選方法的步驟不包括（A）A.計(jì)算機(jī)虛擬篩選B.初篩和復(fù)篩^深入篩選D確證篩選.一般來說，基于片段分子的設(shè)計(jì)研究可以分成三個(gè)階段，下列哪項(xiàng)TOC\o"1-5"\h\z不是（ ）A片段篩選 B片段與藥靶復(fù)合的結(jié)構(gòu)確證C片段鏈接 D基于片段構(gòu)建新分子.片段與靶的結(jié)合力一般比較弱，通常為（）級(jí)AmmolBnmolC|imol Dmol.下列哪一項(xiàng)不是基于片段分子設(shè)計(jì)的研究方法（ ）A片段庫的建立A片段庫的建立C片段庫的檢測(cè)4.電噴霧電離質(zhì)譜是（A共價(jià)結(jié)合C離子結(jié)合B片段庫的篩選D結(jié)構(gòu)信息的確定）檢測(cè)的代表方法B非共價(jià)結(jié)合D非離子結(jié)合.（）技術(shù)是研究分子結(jié)構(gòu)最有效和最精準(zhǔn)的方法A離子共振技術(shù) B磁共振技術(shù)C質(zhì)譜技術(shù) DX-射線單晶衍射技術(shù)TOC\o"1-5"\h\z.一般來說，將先導(dǎo)化合物優(yōu)化至候選藥物的過程會(huì)伴隨著化合物分子量和疏水性的（ ）A升高B降低C不變D先升高后降低.過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）是治療2型糖尿病的重要靶點(diǎn)，它有三種亞型，下列哪項(xiàng)不是（ ）APPARa BPPARB CPPAR丫 DPPARs.下列哪項(xiàng)不是從片段到先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)方法（ ）A片段生長法 B片段連接法C片段自組裝法 D片段拆分法.（ ）是治療老年癡呆的重要靶點(diǎn)A神經(jīng)氨酸酶抑制劑 B乙酰膽堿酯酶抑制劑C尿激酶抑制劑 D基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑.一般來說，兩個(gè)mmol級(jí)活性的片段能夠連接或融合為一個(gè)（ ）級(jí)的新化合物，這種現(xiàn)象稱為〃加和效應(yīng)〃AmmolBnmolC|imol Dmol答案1C2A3C4B5D6A7B8D9B10C二填空題.理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。.多肽有三種不同形式：無分支開鏈多肽、分支開鏈多肽和環(huán)狀多肽。.蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)主要是靠氫鍵、鹽鍵及疏水鍵來維系。.青霉素的抗菌作用是由于它能和細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成中的轉(zhuǎn)肽酶生成共價(jià)鍵。.參與蛋白質(zhì)生物合成的RNA有三種：mRNA、tRNA和rRNA。.生物靶點(diǎn)可分別以受體、酶、離子通道和核酸為靶點(diǎn)進(jìn)行分類。.肽和蛋白質(zhì)是由相同或不同的一一經(jīng)酰氨鍵縮和形成開鏈或環(huán)狀聚合物（氨基酸）.肽分子相互作用的本質(zhì)為非共價(jià)鍵作用，包括有——,——,——,是由肽鍵和側(cè)鏈上特定基團(tuán)的性質(zhì)所決定，對(duì)維持多肽或蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能起重要的作用。（鹽橋鍵，疏水作用，氫鍵）.——產(chǎn)生與甲狀腺特異細(xì)胞（降鈣素或甲狀腺激素）.以內(nèi)源性生物活性肽為先導(dǎo)物，設(shè)計(jì)類肽的途徑有，一通過改變天然活性肽的分子結(jié)構(gòu)，——；二設(shè)計(jì)非肽模擬物。（衍生出活性肽的類似物或非肽類化合物）.在生物活性肽的序列中，引入限制性氨基酸的主要目的是獲得柔性肽分子構(gòu)像的局部限制，尤其是限制——和——鍵的旋轉(zhuǎn)及由共價(jià)和非共價(jià)空間相互作用引發(fā)的側(cè)鏈構(gòu)像變化。（N-C和C-C（O））.類肽設(shè)計(jì)的重要方法是——。（通過生物等排置換法對(duì)肽骨架進(jìn)行修飾）.目前，常用的識(shí)別片段技術(shù)主要有生物化學(xué)檢測(cè)、表面等離子、（磁共振X（質(zhì)譜\x-射線單晶衍射。.磁共振技術(shù)篩選片段的方法一般分為兩種：（檢測(cè)配體的篩選）（檢測(cè)受體的篩選）.質(zhì)譜檢測(cè)技術(shù)分為非公價(jià)結(jié)合法和共價(jià)結(jié)合法。（電噴霧電離質(zhì)譜）是非共價(jià)結(jié)合檢測(cè)的代表方法，（tether技術(shù)）是共價(jià)結(jié)合檢測(cè)的代表方法。.結(jié)晶篩選不僅可以檢測(cè)片段是否（結(jié)合），而且還能精確地檢測(cè)出結(jié)合在靶蛋白的（具體位置）.從片段到先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)方法主要分為以下三種：（片段生長）、（片段鏈接）片段融合、（片段自組裝法）。.一般來說，兩個(gè)mmol級(jí)活性的片段能夠連接或融合為一個(gè)umol級(jí)的新化合物，這種現(xiàn)象稱為〃（加和效應(yīng)九基質(zhì)金屬蛋白酶是（抗腫瘤藥物）作用靶點(diǎn)。乙酰膽堿酯酶抑制劑是治療（老年癡呆）的重要靶點(diǎn).化學(xué)基因組學(xué)將化學(xué)和生命科學(xué)相結(jié)合，采用組合化學(xué)和高通量篩選技術(shù)，利用小分子化合物作為探針，探究生理和病理的生物學(xué)途徑，研究靶蛋白和基因的結(jié)構(gòu)和功能。.化學(xué)信息學(xué)是在化學(xué)計(jì)量學(xué)和計(jì)算化學(xué)的基礎(chǔ)上演化和發(fā)展起來的。.化學(xué)數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建包括化學(xué)信息的創(chuàng)建、存儲(chǔ)和展示。.化學(xué)基因組學(xué)有正向化學(xué)基因組學(xué)和反向化學(xué)基因組學(xué)。.化學(xué)基因組學(xué)的關(guān)鍵技術(shù)是化合物庫的建立、高通量篩選和靶點(diǎn)蛋白的鑒定。.化學(xué)基因組學(xué)的技術(shù)有質(zhì)譜技術(shù)、磁共振技術(shù)、差熱分析法和其他新技術(shù)。1、類藥性是（ ）和（ ）的總和。藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)安全性2、（ \（）和（）是基于理化性質(zhì)的類藥性評(píng)價(jià)。親脂性pKa水溶性3、（）用于評(píng)價(jià)化合物通過生物膜的能力，是口服藥物生物利用度高低的決定因素之一。 透膜性4、常用的表示血腦屏障穿透能力的目標(biāo)參數(shù)是（ ）。 血腦分配系數(shù)5、用（）替代酯基常常可提高化合物的代謝穩(wěn)定性。 酰胺基6、ADMET包括吸收、分布、代謝、排泄和（）。 毒性三名詞解釋組合化學(xué)：是將一些基于小分子構(gòu)建模塊通過化學(xué)或者生物合成手段，將他們系統(tǒng)地裝配成不同的組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性特征的分子，從而建立化學(xué)分子庫的方法。高通量篩選技術(shù)：是指以分子水平和細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)方法為基礎(chǔ)，以微板形式作為實(shí)驗(yàn)工具載體，以自動(dòng)化操作系統(tǒng)執(zhí)行實(shí)驗(yàn)過程，以靈敏快速的檢測(cè)儀器采集實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)，以計(jì)算機(jī)對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)操作進(jìn)行分析處理，同一時(shí)間對(duì)數(shù)千萬樣品檢測(cè)，并以相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫支持整體運(yùn)轉(zhuǎn)的體系?；瘜W(xué)信息學(xué)：是一門應(yīng)用信息學(xué)方法來解決化學(xué)問題的學(xué)科，研究的范圍是化合物的性質(zhì)和轉(zhuǎn)化。生物信息學(xué)：是應(yīng)用數(shù)學(xué)，信息學(xué)，統(tǒng)計(jì)學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)的方法研究生物學(xué)的問題。基于片段的藥物設(shè)計(jì)：將隨機(jī)篩選和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)有機(jī)結(jié)合的藥物發(fā)現(xiàn)新方法.組合化學(xué)是將一些基本小分子構(gòu)建模塊通過（化學(xué)合成）或（生物合成）的手段，將它們系統(tǒng)地裝配成不同組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性特征的分子，從而建立化學(xué)分子庫的方法。.組合庫的構(gòu)建方法通常分為（平行法）和（裂分法）.組合庫合成技術(shù)既可以采用固相也可以采用液相，研究者更追求哪一項(xiàng)（液相合成技術(shù)）.（組合化學(xué)）的運(yùn)用加快了制備大量化合物的速度，提高了發(fā)現(xiàn)新藥的成功概率.與傳統(tǒng)化學(xué)技術(shù)相比，動(dòng)態(tài)組合化學(xué)增加了（靶標(biāo)模板）方法.組合化學(xué)的目的是通過（生物活性篩選）發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物或者對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化.（高通量篩選）是對(duì)已有化合物進(jìn)行體外隨機(jī)篩選的一種方法一、信號(hào)：是指?jìng)鬟f信息的載體，有許多小分子和大分子化學(xué)物質(zhì)，也有物理因素（生物電、溫度等）二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：是指經(jīng)過不同的信號(hào)分子轉(zhuǎn)換，將信息傳遞到下游或效應(yīng)部位。三、第一信使：由細(xì)胞分泌的，能夠調(diào)節(jié)特定靶細(xì)胞生理活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)。四、第三信使：負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)、外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為DNA結(jié)合蛋白。五、核受體：是位于細(xì)胞核內(nèi)或與相應(yīng)配體結(jié)合后由胞漿轉(zhuǎn)到細(xì)胞核內(nèi)的一大類結(jié)構(gòu)類似的蛋白質(zhì)構(gòu)成的一個(gè)超家族。P物質(zhì)內(nèi)皮素逆向一翻轉(zhuǎn)異構(gòu)體逆轉(zhuǎn)修飾金屬蛋白酶答案：（1）存在于人，哺乳動(dòng)物和禽類的大腦和腸道中的十一肽（2）產(chǎn)生于內(nèi)皮細(xì)胞的由二硫鍵形成的環(huán)狀二十一肽⑶將酰胺鍵中的羰基和亞氨基互換，以得到肽的類似物（4）在肽鍵逆轉(zhuǎn)的同時(shí)，常伴隨著氨基酸構(gòu)型的轉(zhuǎn)變，由L-變?yōu)镈-構(gòu)型，這樣生成的類肽。（5）一大類活性中心中含有金屬離子的蛋白酶的總稱核酸：生物體內(nèi)遺傳信息儲(chǔ)存與傳遞的一個(gè)重要載體。葉酸：核酸生物合成的代謝物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長的重要因子。病毒：目前我們認(rèn)識(shí)的最小的病原微生物，大小在10~250nm之間。RNA干擾：生物界普遍存在的一種抵御外來基因和病毒感染的進(jìn)化保守機(jī)制。PNA:一類以酰胺鍵連接骨架替代核酸中核糖與磷酸二酯鍵骨架構(gòu)成的核酸類似物。1（信號(hào)傳導(dǎo)）是指經(jīng)過不同的信號(hào)分子轉(zhuǎn)換，將信息傳遞到效應(yīng)部位。2生物信息的特征分別是（級(jí)聯(lián)反應(yīng)）（（網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)），（多樣性）,（可逆性）。3（細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)）是細(xì)胞間通訊的最主要途徑。4凡是由細(xì)胞分泌的，能夠調(diào)節(jié)特定靶細(xì)胞生理活動(dòng)化學(xué)物質(zhì)都稱為細(xì)胞間信息物質(zhì)，稱為（第一信使）。（鈣拮抗劑（或鈣通道阻滯劑））能抑制跨膜鈣內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)的鈣釋放。（核受體）是位于細(xì)胞核內(nèi)或與相應(yīng)配體結(jié)合后由胞漿轉(zhuǎn)到細(xì)胞核內(nèi)的一大類結(jié)構(gòu)類似的蛋白質(zhì)構(gòu)成的一個(gè)超家族。第四章基于酶促反應(yīng)原理的藥物設(shè)計(jì)變構(gòu)效應(yīng):體內(nèi)一些代謝物可以與某些酶分子活性位點(diǎn)以外的某部位可逆結(jié)合，使酶發(fā)生變構(gòu)并改變其催化活性，稱為變構(gòu)效應(yīng)。合理酶抑制劑設(shè)計(jì):是將有關(guān)酶催化機(jī)制和結(jié)構(gòu)的相關(guān)知識(shí)用于指導(dǎo)藥物的設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)。前列腺素:是一類在細(xì)胞內(nèi)含量很低，但具有很強(qiáng)生理活性的不飽和、脂肪酸類化合物。腎素-血管緊張素系統(tǒng)：是機(jī)體重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)。問答題一.什么是核酸的從頭合成與補(bǔ)救合成？它們?cè)谒幬镌O(shè)計(jì)中的意義何在？答：生物體內(nèi)瞟呤核苷酸的合成有兩種途徑。其一是從頭合成途徑，即利用磷酸核糖、氨基酸、及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)，在一系列酶的作用下合成瞟呤核苷酸；其二是補(bǔ)救合成途徑，即利用體內(nèi)游離的瞟呤或瞟呤核苷在酶的作用下合成瞟呤核苷酸。另外,密啶核苷酸的合成也分為從頭合成與補(bǔ)救合成，其從頭合成與瞟呤核苷酸的從頭合成類似，放射性核素示蹤表明，密啶環(huán)上各原子也是來源于生物體內(nèi)的簡(jiǎn)單物質(zhì)；其補(bǔ)救合成與瞟呤核苷酸的補(bǔ)救合成也類似，磷酸化酶能催化各種密啶與核糖1-磷酸或2-脫氧核糖1-磷酸生成核苷的反應(yīng)。它們?cè)谒幬镌O(shè)計(jì)中的意義：1.瞟呤核苷酸的從頭合成過程通過〃反饋抑制〃進(jìn)行精確的控制，這種交叉調(diào)控作用對(duì)維持ATP與GTP的濃度具有重要的意義；2.瞟呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑一方面與從頭合成相比節(jié)省能量和氨基酸消耗；另一方面體內(nèi)某些組織如腦、骨髓由于相關(guān)酶的缺乏，不能從頭合成瞟呤核苷酸，他們只能利用游離的瞟呤或瞟呤核苷合成瞟呤核苷酸，所以補(bǔ)救合成途徑對(duì)于這些組織器官來說具有重要的意義。某些癌細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞核苷酸的需求比正常細(xì)胞大，補(bǔ)救合成是主要來源，因此補(bǔ)救合成也是設(shè)計(jì)化療藥物的一個(gè)關(guān)鍵性環(huán)節(jié);3.而嘧啶的補(bǔ)救合成途徑可以運(yùn)用于區(qū)別正常細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞，設(shè)計(jì)抑制病毒感染的藥物。二.基于糖環(huán)修飾的核苷類抗病毒藥物具有什么結(jié)構(gòu)特征？它們的主要作用機(jī)制是什么？答:糖環(huán)修飾最常見的方式是針對(duì)脫氧核糖的3-羥基在DNA鏈的延伸過程中的作用而進(jìn)行的。通過對(duì)3-羥基進(jìn)行非羥基化取代、脫氧修飾或L-構(gòu)型修飾后，這些核苷類似物將被細(xì)胞激酶逐步磷酸化而生成三磷酸衍生物。其作用機(jī)制是：核苷類似物發(fā)揮抗病毒活性的一個(gè)途徑是由于這些三磷酸衍生物是DNA聚合酶底物dNTP的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，他們通過與DNA聚合酶結(jié)合并連接到DNA鏈上，由于其3-羥基的缺失，不能再繼續(xù)進(jìn)行5—3的鏈的延長，因而使病毒DNA的復(fù)制被終止。三.對(duì)天然結(jié)構(gòu)的反義核酸進(jìn)行化學(xué)修飾的意義何在？化學(xué)修飾途徑主要有哪些？答：磷酸二酯鍵組成的天然的寡核苷酸易受體內(nèi)各種酶的降解，同時(shí)也難于透過細(xì)胞膜，因此對(duì)天然的寡核苷酸進(jìn)行化學(xué)修飾是提高寡核苷酸藥物的生物利用度所必需的。反義核酸的修飾方法可歸納為：1.磷酸二酯鍵的修飾2核糖環(huán)的修飾；3.堿基的修飾；4.綴合物的修飾；5.將磷酸二酯鍵和糖環(huán)骨架用肽鍵取代形成肽核酸。四反義核酸在進(jìn)行化學(xué)修飾時(shí)要進(jìn)行哪些方面的考慮？答：1.與靶RNA的親和能力；2.對(duì)堿基錯(cuò)配的識(shí)別能力，應(yīng)不與錯(cuò)配序列結(jié)合；3.對(duì)核酸酶的穩(wěn)定性，應(yīng)能拮抗外切酶和內(nèi)切酶的水解；4.對(duì)RNaseH的激活能力，與RNA形成雜合體后有能成為酶的底物與不能成為底物之分；5.化學(xué)穩(wěn)定性，應(yīng)能在pH7.4的生理?xiàng)l件下穩(wěn)定存在；6.脂溶性，應(yīng)與細(xì)胞膜或細(xì)胞組織具有高親和性；7.應(yīng)具有足夠高的血藥濃度；8.與蛋白質(zhì)的結(jié)合，非反義作用通常與此相關(guān)，與血漿蛋白結(jié)合后往往能提高體內(nèi)穩(wěn)定性；9.合成成本，應(yīng)能在合理的成本范圍內(nèi)進(jìn)行大規(guī)模合成。1藥物在體內(nèi)的作用過程？答：⑴吸收⑵分布⑶代謝⑷排泄2組合化學(xué)的概念是什么？其合成新化合物總數(shù)的決定因素有哪些？答：組合化學(xué)是將一些基本分子構(gòu)建模塊通過化學(xué)或生物合成的手段，將他們系統(tǒng)的裝配成不同的組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性特征的分子，從而建立化學(xué)分子庫的方法。其合成新化合物的總數(shù)取決于兩個(gè)因素⑴每一步反應(yīng)中應(yīng)用化合物的種數(shù)(2)反應(yīng)的步數(shù)3根據(jù)化合物庫的來源不同，可以將發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法分為哪些？答：(1)大范圍多品種的隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物(2)通過主題庫的篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物(3)基于已有知識(shí)進(jìn)行定向篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物(4)運(yùn)用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物4基于片段分子設(shè)計(jì)的研究方法是什么，它有什么優(yōu)點(diǎn)？答：研究方法:(1)片段庫的建立⑵片段庫的篩選⑶結(jié)構(gòu)信息的篩選(4)基于片段構(gòu)建新分子優(yōu)點(diǎn)：(1)可以探索更為廣闊的化學(xué)空間(2)命中率高(3)發(fā)現(xiàn)新藥的可行性高藥物設(shè)計(jì)簡(jiǎn)答題1前藥設(shè)計(jì)的方法：主要利用原藥分子結(jié)構(gòu)中存在的殿基、羥基、氨范、醛基、酮基等和載體中相應(yīng)羥基、駿麻、磷酰菸等形成酯、酰胺、亞胺、硫酰胺、半縮醛或縮醛，縮酮等，亦有引入偶藏基、糖昔基.肽健或酸健口前藥設(shè)計(jì)考慮的因素：①應(yīng)注意前藥在體內(nèi)的活化機(jī)理②前藥本身應(yīng)無活性或活性低于母藥，其制備簡(jiǎn)單易行③載體分子應(yīng)無毒性或無生理活性，且廉拚易得④前藥應(yīng)當(dāng)在體內(nèi)能定量地轉(zhuǎn)化成原藥，而且有足夠快的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，以保證作用部位生成的原藥有足夠的有效濃度，并且應(yīng)盡量降低前藥的直接代謝失活.2二,虛擬篩選(virtualscreening)(-)定義：基于藥物設(shè)計(jì)理論，借助計(jì)算機(jī)技術(shù)和專業(yè)應(yīng)用軟件，從大量化合物中挑選出一些有苗頭的化合物，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)活性評(píng)價(jià)的一種方法，其目的是從幾十乃至上百萬個(gè)分子中篩選出新的先導(dǎo)化合物。3、化合物125和278是待開發(fā)的逆轉(zhuǎn)錄酹抑制劑類抗艾滋病藥物。體外藥效表明它們對(duì)耐藥病毒株的1點(diǎn)。值很小，I司進(jìn)有很高的IGo/ECs。比值，但水溶性極小。試分析(1)如何對(duì)它們進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，以改善藥物的水溶性？(2)還可嘗試哪些藥物增溶的方法？125 2783.(1)前藥修飾、引入極性基團(tuán)；(2)成鹽、助水溶物和助溶劑、水溶膠、脂質(zhì)體、包合體、微球、納米粒、固體分散體等為什么肽不能作為藥物直接使用?肽作為藥物直接使用有許多缺點(diǎn);①易被內(nèi)源性肽源快速降解②具有免疫源性，注射使用易產(chǎn)生過敏反應(yīng)③口服生物利用率低④因分子的柔性結(jié)構(gòu)，可以與幾種不同的受體相互作用,缺乏選擇性⑤排泄抉，作用時(shí)間短 ⑥不能穿過血腦屏障，難以達(dá)到中樞神經(jīng)起作用類肽的定義之一類能夠模擬肽分子與受體或酶相互作用，可激活或阻止某種內(nèi)源性活性肽的生物學(xué)作用的肽的類似物或非肽。 - -- -1.舉例說明拼合原理在新藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用及注意事項(xiàng)？答：應(yīng)用工L早期的設(shè)計(jì)實(shí)例，阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）拼合為撲炎痛；2,作用」受體的不人幻物;的川人"刃；4/1：用「核酸的用于物?；注意事項(xiàng)：［廿一］沒計(jì)困「成」尸R低；②藥物經(jīng)拼合后結(jié)構(gòu)改變不再被受體所識(shí)別和結(jié)合,導(dǎo)致生成無活性的產(chǎn)物，有時(shí)甚至?xí)?dǎo)致完全相反的結(jié)果;③兩者的拼合有可能產(chǎn)生無法預(yù)知的毒副作用，導(dǎo)致研究的失??；④兩部分的活性強(qiáng)度的匹配程度，特別是對(duì)兩個(gè)受體分別呈激動(dòng)或拮抗作用的拼合物難以在作用強(qiáng)度上達(dá)到適配.二者在劑量上的適配、藥代動(dòng)力學(xué)的要求難以達(dá)到完全的相2/簡(jiǎn)要說明利用藥效基團(tuán)模型法設(shè)計(jì)藥物的具體步驟及注意事項(xiàng)。答F藥效基團(tuán)模型法具體步驟為：L根據(jù)活性將化合物分類2.在整個(gè)構(gòu)象空間找出最低能量構(gòu)象，計(jì)算出用于識(shí)別藥效基團(tuán)的各種電學(xué)性質(zhì)、疏水性質(zhì)和體積性質(zhì)描述符，如芳香環(huán)中心、親脂區(qū)域'電子和氫鍵供體和接受體性質(zhì)、HOMO和LUMO能量指數(shù)等3,識(shí)別出屬于同一活性級(jí)別所有化合物的共同結(jié)構(gòu)模型，統(tǒng)計(jì)其出現(xiàn)頻率，計(jì)算出用于確定藥效基團(tuán)的統(tǒng)計(jì)參數(shù)4,基于同種藥效藥物可能作用于同一種受體的假設(shè)，春加具有同藥效基團(tuán)的分子，并進(jìn)行優(yōu)化，找出可能的藥效構(gòu)象并推斷出相應(yīng)的藥效基團(tuán)，建立3D-QSAR模型口5.用3D-QSAR模型預(yù)測(cè)新化合物的生物活性3.從作用機(jī)制和設(shè)計(jì)的角度說明前藥和軟約的異同，舉例說明無活性代謝物軟藥的設(shè)計(jì)原則以及它與活性代謝物軟藥的區(qū)別。答工軟藥和前藥的區(qū)別主要體現(xiàn)在2個(gè)方面:L先導(dǎo)物不一樣前藥是以原藥為先導(dǎo)物的，而軟藥的先導(dǎo)物既可以是原藥也可以是原藥的代謝物；2一作用方式不一樣前藥在體外無活性，只有到達(dá)靶點(diǎn)釋放出原藥才有活性，而軟藥在體外是有活性的，它們到達(dá)靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用后一步代謝失活軟藥已用于抗微生物藥物、抗膽堿能藥,雷體抗炎藥及0-受體阻滯劑等例金氫化可的松(Hydrocortisone)在體內(nèi)被氧化為酮醛，酮酸利可的尼酸才其中后兩者為無活性代謝物，分別以酮酸和可的尼酸為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)出相應(yīng)的軟藥o區(qū)別：基于活性代謝物的軟藥設(shè)計(jì)應(yīng)以酮型作為先導(dǎo)物，設(shè)計(jì)所得的軟藥保留了最高的活性，產(chǎn)生藥效后經(jīng)一步代謝失活成為酸型;若基于無活性代謝物的軟藥設(shè)計(jì)應(yīng)以酸型作為先導(dǎo)物，其按基部分可以改造成相應(yīng)的酯類.4.什么是Pro-drug?舉例說明Pro-drug的應(yīng)用（至少舉出三個(gè)例子）。答：Pro-drug:體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的