食品毒理學(xué)·毒理學(xué)基本概念課件

第一章食品毒理學(xué)基礎(chǔ)主要內(nèi)容毒物、毒性、毒作用、靶器官、量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)的概念，劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線表示毒性的常用指標(biāo)第一章食品毒理學(xué)基礎(chǔ)主要內(nèi)容20十二月20222教學(xué)目標(biāo)掌握外源化學(xué)物、毒物、毒性、安全性與危險(xiǎn)性、生物學(xué)標(biāo)志的基本概念；掌握毒性損傷的常用描述指標(biāo)，食品中殘留物的安全限量指標(biāo)；熟悉劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系。15十二月20222教學(xué)目標(biāo)掌握外源化學(xué)物、毒物、毒性、20十二月20223第二章毒理學(xué)基本概念第一節(jié)毒物、毒性和毒作用第二節(jié)劑量、劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系第三節(jié)表示毒性的常用指標(biāo)第四節(jié)安全限值15十二月20223第二章毒理學(xué)基本概念第一節(jié)毒物、20十二月20224一、毒物及其分類二、毒性及其分級(jí)三、毒作用及其分類四、損害作用與非損害作用五、毒效應(yīng)譜六、靶器官七、生物學(xué)標(biāo)志第一節(jié)毒物、毒性和毒作用15十二月20224一、毒物及其分類第一節(jié)毒物、毒性和20十二月20225外源化學(xué)物（xenobiotics）又稱為外源生物活性物質(zhì)；是指存在于人類生活的外界環(huán)境中，可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定生物學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)。內(nèi)源化學(xué)物：機(jī)體內(nèi)原已存在的，或者代謝過程中形成的產(chǎn)物或者中間產(chǎn)物。15十二月20225外源化學(xué)物（xenobiotics）20十二月20226毒物(toxicant)：在一定條件下，較小劑量就能引起機(jī)體功能性或器質(zhì)性損傷的外源化學(xué)物；或劑量雖微，但積累到一定的量，就能干擾或破壞機(jī)體正常的生理功能，引起暫時(shí)或永久性的病理改變，甚至危及生命的物質(zhì)。

一、毒物及其分類

15十二月20226毒物(toxicant)：一、毒物及20十二月20227毒物與非毒物的關(guān)系：二者之間不存在絕對(duì)界限；在特定條件下，幾乎所有外源化學(xué)物都有毒。例如：食鹽：一次1.5~6.0g有益健康，200~250g導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂而死亡。輸液：短時(shí)輸液速度過快，因血循環(huán)障礙導(dǎo)致肺水腫而死亡，即“水中毒”。

15十二月20227毒物與非毒物的關(guān)系：20十二月20228毒物的分類（1）按其毒理作用分：①腐蝕毒：強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、酚類；②實(shí)質(zhì)毒：砷、汞、鉛等重金屬；無機(jī)磷、毒藫；③酶系毒：有機(jī)磷、氰化物；④血液毒：CO、亞硝酸鹽、蛇毒；⑤神經(jīng)毒：醇類、麻醉藥、催眠藥。15十二月20228毒物的分類（1）按其毒理作用分：20十二月20229毒物的分類（2）按毒物的化學(xué)性質(zhì)分：①揮發(fā)性毒物：氰化物、醇類、有機(jī)磷；②非揮發(fā)性毒物：酸性、堿性、兩性毒物，如生物堿、嗎啡；③金屬毒物：砷、汞、鋇、鉻、鋅等；④陰離子毒物：強(qiáng)酸、強(qiáng)堿；⑤其他毒物：箭毒堿、CO、H2S。15十二月20229毒物的分類（2）按毒物的化學(xué)性質(zhì)分：20十二月202210毒物的分類（3）按毒物的用途和分布范圍分：①工業(yè)化學(xué)品：生產(chǎn)使用的原料、輔助劑、中間產(chǎn)品、副產(chǎn)品、廢棄物、成品等；②食品中的有毒物質(zhì)：天然/食品變質(zhì)后的毒素，食品添加劑（糖精、色素、防腐劑）；15十二月202210毒物的分類（3）按毒物的用途和分布20十二月202211毒物的分類（3）按毒物的用途和分布范圍分：③環(huán)境污染物：工業(yè)“三廢”（造紙、化工；1953年日本，廢水引起的“水俁病”）；④日用化學(xué)品：化妝品、洗滌用品、殺蟲劑；（汞及其化合物：增白、祛斑；萘、溴氰菊酯）15十二月202211毒物的分類（3）按毒物的用途和分布20十二月202212毒物的分類（3）按毒物的用途和分布范圍分：⑤農(nóng)用化學(xué)品：化肥、農(nóng)藥、除草劑、植物生長調(diào)節(jié)劑、保鮮劑、飼料添加劑等。⑥醫(yī)用化學(xué)品：血管造影劑、消毒劑、藥物；15十二月202212毒物的分類（3）按毒物的用途和分布20十二月202213毒物的分類（3）按毒物的用途和分布范圍分：⑦生物毒素：動(dòng)、植物毒素（蚊蟲叮咬、毒蜂的毒液），霉菌毒素，細(xì)菌毒素。⑧軍事毒物：沙林毒氣、芥子氣、梭曼、塔崩、路易氏毒氣等。15十二月202213毒物的分類（3）按毒物的用途和分布20十二月202214梭曼微弱水果香味的無色液體，化學(xué)名甲氟磷酸異己酯。

1944年，德國諾貝爾獎(jiǎng)金獲得者理查德·庫恩博士首次合成了梭曼，但未及生產(chǎn)，蘇軍就占領(lǐng)了工廠。梭曼的毒性比沙林大3倍左右。人若吸入幾口高濃度的梭曼蒸氣后，在一分鐘之內(nèi)即可致死，中毒癥狀與沙林相似（呼吸衰竭）。15十二月202214梭曼微弱水果香味的無色液體，化學(xué)名20十二月202215中毒指生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。一般分為急性毒性和慢性毒性。15十二月202215中毒指生物體受到毒物作用而引起功能20十二月202216（一）毒性(toxicity)指外源化學(xué)物與機(jī)體接觸或進(jìn)入體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的相對(duì)能力；包括損害正在發(fā)育的胎兒(致畸胎)、改變遺傳密碼(致突變），或引發(fā)癌癥(致癌)的能力等。

二、毒性及其分級(jí)15十二月202216（一）毒性(toxicity)二、20十二月202217毒效應(yīng)指毒物對(duì)生物機(jī)體的有害作用。毒性是物質(zhì)內(nèi)在的一種性質(zhì)，而毒效應(yīng)則是一定條件下的毒作用表現(xiàn)。15十二月202217毒效應(yīng)指毒物對(duì)生物機(jī)體的有害作用。20十二月202218毒性大小與其結(jié)構(gòu)有關(guān)1．外源化學(xué)物結(jié)構(gòu)與毒性作用的關(guān)系2．外源化學(xué)物的理化性質(zhì)與毒性作用的關(guān)系3．影響毒性的其他因素4.外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的選擇性與毒性作用的關(guān)系影響毒性的因素15十二月202218毒性大小與其結(jié)構(gòu)有關(guān)1．外源化學(xué)物20十二月202219影響毒性的因素1.外源化學(xué)物結(jié)構(gòu)與毒性作用的關(guān)系（1）功能團(tuán)與毒性的關(guān)系某些功能性基團(tuán)能使分子極化程度增加，更易與酶系統(tǒng)結(jié)合，產(chǎn)生毒性。例如：鹵素的吸電子效應(yīng)（CH3I致癌）；芳香族化合物：在苯環(huán)上引入-OH，形成酚，增強(qiáng)毒性；化合物中引入-COOH、-SO3H：毒性減弱。15十二月202219影響毒性的因素1.外源化學(xué)物結(jié)構(gòu)20十二月202220影響毒性的因素（2）基團(tuán)的電荷性與毒性的關(guān)系：電負(fù)性基團(tuán)與機(jī)體中帶正電荷的基團(tuán)相互吸引，使毒性增強(qiáng)。例如：-NO3、-C6H5、-CN、-CHO、-COR、-COOR、-CH=CH2、-CCl3等。15十二月202220影響毒性的因素（2）基團(tuán)的電荷性與20十二月202221影響毒性的因素（3）光學(xué)異構(gòu)與毒性的關(guān)系動(dòng)物體內(nèi)的酶對(duì)光學(xué)異構(gòu)具有高度的特異性，只能作用于一種光學(xué)異構(gòu)體，產(chǎn)生毒性；一般地，左旋結(jié)構(gòu)產(chǎn)生毒性。例如：嗎啡（左旋）；特殊：尼古丁（大鼠：一致；豚鼠：右旋結(jié)構(gòu)是左旋毒性的2.5倍）。15十二月202221影響毒性的因素（3）光學(xué)異構(gòu)與毒性20十二月202222影響毒性的因素2.外源化學(xué)物的理化性質(zhì)與毒性作用的關(guān)系溶解度、解離度、pH、旋光度、表面張力等。例如：提高在人體內(nèi)的溶解度，使毒性增強(qiáng)；乙醇：脂溶性較高，易通過細(xì)胞膜類脂層（↑）季銨鹽（強(qiáng)電解質(zhì)），離子體積較大，不易通過細(xì)胞組織，故毒性小。15十二月202222影響毒性的因素2.外源化學(xué)物的理20十二月202223接觸途徑接觸期限速率頻率……3.影響毒性的其它因素個(gè)體差異身體生理狀況其它化學(xué)物的影響

……15十二月202223接觸途徑3.影響毒性的其它因素個(gè)20十二月202224多數(shù)情況下，化學(xué)物質(zhì)需要進(jìn)入血液并隨血流到達(dá)作用部位才能發(fā)揮其毒性；同一種化學(xué)物質(zhì)經(jīng)由不同途徑(經(jīng)口、經(jīng)皮、經(jīng)呼吸道等)與機(jī)體接觸時(shí)，其吸收系數(shù)(即入血量與接觸量之比)是不同的。（1）接觸途徑影響毒性的因素15十二月202224多數(shù)情況下，化學(xué)物質(zhì)需要進(jìn)入血液并20十二月202225經(jīng)靜脈染毒：化學(xué)物質(zhì)直接入血，吸收系數(shù)為1，通常表現(xiàn)出的毒性最高。靜脈以外途徑染毒，一般吸收系數(shù)都小于1，表現(xiàn)出的毒性相對(duì)較低。影響毒性的因素15十二月202225經(jīng)靜脈染毒：影響毒性的因素20十二月202226經(jīng)口染毒：化學(xué)物質(zhì)在胃腸道吸收后經(jīng)由門靜脈系統(tǒng)到達(dá)肝臟被代謝(稱為首過效應(yīng))。在這種情況下，代謝產(chǎn)物的毒性直接影響化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體的損害能力。

影響毒性的因素能吃藥就不打針，能打針就不輸水15十二月202226經(jīng)口染毒：影響毒性的因素能吃藥就不20十二月202227在毒理學(xué)研究中，通常按給動(dòng)物染毒的時(shí)間長短分為急性、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)。急性毒性試驗(yàn)：1次或24h內(nèi)多次對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物高劑量染毒；亞急性毒性試驗(yàn)：一周或數(shù)周內(nèi)接觸毒物；慢性毒性試驗(yàn)：至少1個(gè)月以上，甚至幾代內(nèi)對(duì)動(dòng)物反復(fù)多次低劑量染毒。（2）接觸期限影響毒性的因素15十二月202227在毒理學(xué)研究中，通常按給動(dòng)物染毒的20十二月202228許多化學(xué)物質(zhì)的急性染毒與較長時(shí)間染毒的毒性表現(xiàn)不同，一般前者迅速而劇烈，后者則相對(duì)平緩。除了強(qiáng)度差別外，有時(shí)還有性質(zhì)差別。例如：苯：急性中毒表現(xiàn)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，而重復(fù)接觸則導(dǎo)致再生障礙性貧血和白血病。接觸期限影響毒性的因素15十二月202228許多化學(xué)物質(zhì)的急性染毒與較長時(shí)間染20十二月202229不同化學(xué)物質(zhì)：即使染毒劑量相同，但吸收速率不同則中毒表現(xiàn)也將不同。吸收速率快者(如靜脈注射)：可在短時(shí)間內(nèi)到達(dá)作用部位并形成較高濃度，從而表現(xiàn)出較強(qiáng)的毒性。（3）吸收速率二、毒性及其分級(jí)：影響毒性的因素15十二月202229不同化學(xué)物質(zhì)：（3）吸收速率二、毒20十二月202230相同化學(xué)物質(zhì)：即使染毒劑量相同，但接觸頻率不同，則中毒表現(xiàn)也將不同。接觸的間隔時(shí)間小于其生物半衰期，則容易在體內(nèi)積累到一定水平產(chǎn)生毒作用；間隔時(shí)間較長，則在體內(nèi)不易積累到該水平，較難產(chǎn)生毒作用。（4）接觸頻率二、毒性及其分級(jí)：影響毒性的因素15十二月202230相同化學(xué)物質(zhì)：（4）接觸頻率二、毒20十二月202231指一種化學(xué)物質(zhì)只對(duì)某種生物產(chǎn)生損害作用，而對(duì)其他種類生物無害；或只對(duì)機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對(duì)其他組織器官不具毒作用。4.外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的選擇性與毒性作用的關(guān)系影響毒性的因素15十二月202231指一種化學(xué)物質(zhì)只對(duì)某種生物產(chǎn)生損害20十二月202232(1)物種和細(xì)胞學(xué)差異

如細(xì)菌有細(xì)胞壁而人沒有，青霉素殺菌但不傷人。(2)不同生物或組織器官對(duì)外源化學(xué)物或其毒性代謝產(chǎn)物的積蓄能力的差異

如：碘治療甲狀腺亢進(jìn)（甲狀腺選擇吸收蓄積）。(3)不同組織器官對(duì)外源化學(xué)物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程的差異選擇毒性的原因：影響毒性的因素15十二月202232(1)物種和細(xì)胞學(xué)差異選擇毒性的原20十二月202233(3)不同組織器官對(duì)外源化學(xué)物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程的差異如：磺胺類藥物：參與細(xì)菌體內(nèi)合成葉酸，故對(duì)細(xì)菌有毒作用，而對(duì)人無作用。黃曲霉毒素B1：對(duì)小鼠致癌作用小，而對(duì)大鼠則產(chǎn)生肝臟腫瘤。甲醇：體內(nèi)代謝形成甲醛及甲酸鹽，最終形成CO2和水；但眼睛缺少相應(yīng)酶類（無法代謝），故甲醇已造成雙目失明。選擇毒性的原因：15十二月202233(3)不同組織器官對(duì)外源化學(xué)物在體20十二月202234影響毒性的因素(4)不同組織器官對(duì)外源化學(xué)物所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異。

如：N-甲基-N-亞硝基脲：誘發(fā)大鼠胸部腫瘤，而肝臟無損（解毒）。選擇毒性反映了生物現(xiàn)象的多樣性和復(fù)雜性，使毒理學(xué)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果外推至人發(fā)生困難。15十二月202234影響毒性的因素(4)不同組織器官對(duì)20十二月202235二、毒性及其分級(jí)（二）毒性分級(jí)15十二月202235二、毒性及其分級(jí)（二）毒性分級(jí)20十二月202236二、毒性及其分級(jí)

15十二月202236二、毒性及其分級(jí)20十二月202237安全性與危險(xiǎn)性安全性（safety）：指在規(guī)定條件下，外源化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群不引起健康有害作用的實(shí)際確定性。危害（hazard）：指當(dāng)機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群暴露時(shí)可能產(chǎn)生有害作用的某一種因子或者場景的固有性質(zhì)。15十二月202237安全性與危險(xiǎn)性安全性（safety20十二月202238安全性與危險(xiǎn)性危害性（risk）：也稱為危險(xiǎn)度，指在具體的暴露條件下，某一種因素對(duì)機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群產(chǎn)生有害作用的概率。危險(xiǎn)度：絕對(duì)危險(xiǎn)度和相對(duì)危險(xiǎn)度。可接受的危險(xiǎn)度（acceptablerisk）：指公眾和社會(huì)在精神、心理等各方面均能承受的危險(xiǎn)度。實(shí)際安全劑量（virtualsafedose，VSD）：指與可接受的危險(xiǎn)度相對(duì)應(yīng)的化學(xué)毒物的接觸劑量。15十二月202238安全性與危險(xiǎn)性危害性（risk）：20十二月202239毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)

（toxicologicalsafetyevaluation）指利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法，通過動(dòng)物試驗(yàn)和對(duì)人群的觀察，闡明待評(píng)物質(zhì)的有害效應(yīng)（毒性及其潛在的危害），并外推和評(píng)價(jià)在規(guī)定條件下化學(xué)物對(duì)人體或人群是否安全，決定其能否進(jìn)入市場或闡明安全使用的條件，以達(dá)到最大限度地減小其危害作用、保護(hù)人民身體健康的目的。15十二月202239毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)

（toxicol20十二月202240危險(xiǎn)性分析(riskanalysis)指對(duì)機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群可能暴露于某一危害的控制過程。包括危險(xiǎn)度評(píng)定、危險(xiǎn)性管理和危險(xiǎn)性交流。毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)和健康危險(xiǎn)度評(píng)定是管理毒理學(xué)的基礎(chǔ)。15十二月202240危險(xiǎn)性分析(riskanaly20十二月202241危險(xiǎn)度評(píng)定(riskassessment)指在綜合分析人群流行病學(xué)觀察、毒理學(xué)試驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)測和健康監(jiān)護(hù)等多方面研究資料的基礎(chǔ)上，對(duì)化學(xué)毒物損害人類健康的潛在能力進(jìn)行定性和定量的評(píng)估，以判斷損害可能發(fā)生的概率和嚴(yán)重程度。分為四個(gè)階段：危害識(shí)別、劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)定、暴露評(píng)定、危險(xiǎn)度表征。15十二月202241危險(xiǎn)度評(píng)定(riskasses20十二月2022421.危害識(shí)別(hazardidentification)也稱危害性認(rèn)定，是定性評(píng)價(jià)階段。目的：確定待評(píng)定化學(xué)毒物（在一定條件下與機(jī)體接觸后）能否產(chǎn)生損害效應(yīng)；損害效應(yīng)的性質(zhì)和特點(diǎn)；化學(xué)毒物與損害效應(yīng)之間有無因果關(guān)系。15十二月2022421.危害識(shí)別(hazardid20十二月2022432.劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)定

是定量危險(xiǎn)度評(píng)定的第一步，是危險(xiǎn)度評(píng)定的核心。危害表征包括劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)定及其伴隨的不確定性。該階段往往存在諸多不確定因素，如試驗(yàn)動(dòng)物資料向人群的外推、高劑量向低劑量外推等。15十二月2022432.劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)定是定量危險(xiǎn)20十二月2022443.暴露評(píng)定（exposureassessment）

是危險(xiǎn)度評(píng)定的第三階段。目的：確定危險(xiǎn)人群暴露于待評(píng)價(jià)化學(xué)毒物的總量；闡明暴露特征；為危險(xiǎn)度評(píng)定提供可靠的暴露數(shù)據(jù)或估測值。內(nèi)容：定性、定量評(píng)定暴露程度、暴露頻率、暴露持續(xù)時(shí)間和內(nèi)劑量。15十二月2022443.暴露評(píng)定（exposurea20十二月2022454.危險(xiǎn)度表征（riskcharacterization）

是定量危險(xiǎn)度評(píng)定的最后步驟。目的：在對(duì)前三個(gè)階段評(píng)定結(jié)果的綜合、分析、判斷的基礎(chǔ)上，確定暴露人群中，有害效應(yīng)發(fā)生率的估計(jì)值及其可信或不確定性程度；詳細(xì)說明有害化學(xué)物質(zhì)可能引起的（或真實(shí)的）公眾健康問題；最終形成管理人員可利用和易懂的文件，為管理機(jī)構(gòu)做決策提供科學(xué)依據(jù)。15十二月2022454.危險(xiǎn)度表征（riskchar20十二月202246危險(xiǎn)性管理（riskmanagement）

以危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)結(jié)果為依據(jù)，結(jié)合費(fèi)用-效益分析、政策分析、社會(huì)經(jīng)濟(jì)、政治因素，決定可接受的危險(xiǎn)度和適當(dāng)?shù)墓芾泶胧?，如?biāo)準(zhǔn)、規(guī)章條例的指定等。包括三個(gè)要素：危險(xiǎn)度評(píng)定、擴(kuò)散和暴露控制、危險(xiǎn)性檢測。15十二月202246危險(xiǎn)性管理（riskmanage20十二月202247危險(xiǎn)性交流（riskcommunication）

指評(píng)估者、管理者、消費(fèi)者和其他有關(guān)各方之間進(jìn)行有關(guān)危險(xiǎn)性和危險(xiǎn)性有關(guān)因素的信息和觀點(diǎn)的交流過程。應(yīng)當(dāng)貫穿于危險(xiǎn)性分析的全過程。要素：危險(xiǎn)的性質(zhì)、危險(xiǎn)性評(píng)估的不確定性、危險(xiǎn)性管理的措施。15十二月202247危險(xiǎn)性交流（riskcommun20十二月202248（一）毒作用的定義指毒物本身或其代謝產(chǎn)物在靶器官（作用部位）達(dá)到一定濃度，與生物大分子互相作用的結(jié)果。毒作用又稱為毒效應(yīng)，是毒物對(duì)機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用。三、毒作用及其分類15十二月202248（一）毒作用的定義三、毒作用及其分20十二月202249三、毒作用及其分類影響毒物的有害效應(yīng)的因素：①毒物本身的毒性②生物體的功能狀態(tài)（體重、年齡、性別、健康狀態(tài)、習(xí)慣性和成癮性、過敏性、體內(nèi)蓄積）③毒物的接觸條件（劑量、方式和途徑、防護(hù)措施等）④環(huán)境因素（協(xié)同、拮抗作用）15十二月202249三、毒作用及其分類影響毒物的有害效20十二月202250三、毒作用及其分類中毒的定義：當(dāng)生物體（由于化學(xué)物的毒作用）出現(xiàn)有害的生物效應(yīng)而表現(xiàn)出疾病時(shí)，稱為中毒。中毒是各種毒作用的綜合表現(xiàn)。15十二月202250三、毒作用及其分類中毒的定義：20十二月202251（二）毒作用分類1.按毒作用發(fā)生的時(shí)間分：(1)急性毒作用：一次或多次接觸，＜24h。如：腐蝕性化學(xué)物、神經(jīng)性毒物等。(2)慢性毒作用：長期或終身接觸；劑量小。如：職業(yè)接觸的化學(xué)物（產(chǎn)生職業(yè)?。?5十二月202251（二）毒作用分類20十二月202252①局部毒作用在機(jī)體接觸部位直接造成損害作用；如：強(qiáng)腐蝕性的酸、堿，刺激性氣體等。②全身毒作用經(jīng)吸收后，隨血液循環(huán)分布到全身而產(chǎn)生毒作用；主要損害組織和器官系統(tǒng)。如：CO中毒，引起全身缺氧。2.按毒作用發(fā)生的部位分15十二月202252①局部毒作用2.按毒作用發(fā)生的20十二月202253可逆性毒作用：

指停止接觸毒物后，造成的損傷可以逐漸消退。毒物的劑量較低、接觸時(shí)間較短、損傷較輕。不可逆毒作用：

指停止接觸化學(xué)物質(zhì)后，損傷不能恢復(fù)，甚至進(jìn)一步發(fā)展加重；如：腫瘤、致癌等。3.按毒作用損傷的恢復(fù)情況分

15十二月202253可逆性毒作用：3.按毒作用損傷的20十二月202254

毒作用是否可逆主要取決于被損傷組織的再生能力。例如：

肝臟：再生能力強(qiáng)，多數(shù)損傷是可逆的；

中樞神經(jīng)：再生能力很差，則損傷多為不可逆的。15十二月202254毒作用是否可逆主要取決于被損傷組20十二月2022554.按毒作用性質(zhì)分一般毒作用、特殊毒作用（1）一般毒作用：指化學(xué)物質(zhì)在一定的劑量范圍內(nèi)經(jīng)一定的接觸時(shí)間，按照一定的接觸方式，均可能產(chǎn)生的某些毒作用；如：急、慢性作用。15十二月2022554.按毒作用性質(zhì)分一般毒作用、特20十二月2022564.按毒作用性質(zhì)分（2）特殊毒作用：接觸化學(xué)物質(zhì)后，引起不同于一般毒作用規(guī)律的或出現(xiàn)特殊病理改變的毒作用。類型：過敏性反應(yīng)、特異體質(zhì)反應(yīng)、致癌作用、致畸作用、致突變作用等。15十二月2022564.按毒作用性質(zhì)分（2）特殊毒作20十二月202257過敏性反應(yīng)：也稱變態(tài)反應(yīng)，是致敏后的機(jī)體再次接觸遇到抗原后所引起機(jī)體發(fā)生劇烈的抗原抗體反應(yīng)，并導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重的后果。致敏：某些作為半抗原的化學(xué)物質(zhì)(致敏原)與機(jī)體接觸后，與內(nèi)源性蛋白結(jié)合為抗原并激發(fā)抗體產(chǎn)生；當(dāng)再度與該化學(xué)物質(zhì)或結(jié)構(gòu)類似物質(zhì)接觸時(shí)，引發(fā)抗原抗體反應(yīng)，產(chǎn)生典型的過敏反應(yīng)癥狀。什么是過敏性反應(yīng)？15十二月202257過敏性反應(yīng)：什么是過敏性反應(yīng)？20十二月202258特異體質(zhì)反應(yīng)：系由于遺傳因素所致的對(duì)某些化學(xué)物質(zhì)的反應(yīng)異常。例如：體內(nèi)缺少乙醇脫氫酶的人少量飲酒就會(huì)醉，甚至幾天不能恢復(fù)。什么是特異體質(zhì)反應(yīng)？

15十二月202258特異體質(zhì)反應(yīng)：什么是特異體質(zhì)反應(yīng)？20十二月202259三、毒作用及其分類一般來說，一種外源化學(xué)物的毒效應(yīng)可能涉及幾種分類。例如：氯乙烯：在較低劑量的長期接觸條件下可引起肝血管肉瘤；但在一次高劑量接觸條件下可引起麻醉和肝中毒。

青霉素：對(duì)某些個(gè)體引起局部作用；有時(shí)引起立即的全身毒作用（做皮試）。15十二月202259三、毒作用及其分類一般來說，一種外20十二月202260（一)非損害作用非損害作用所致機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化都是暫時(shí)和可逆的；應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，不造成機(jī)體形態(tài)、生長發(fā)育過程及壽命的改變，不降低機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的能力和對(duì)額外應(yīng)激狀態(tài)代償?shù)哪芰?；不影響機(jī)體的功能容量的各項(xiàng)指標(biāo)改變，也不引起機(jī)體對(duì)其他環(huán)境有害因素的易感性增高。四、損害作用與非損害作用

15十二月202260（一)非損害作用四、損害作用與非損20十二月202261(二)損害作用

指引起功能紊亂、損傷、疾病或死亡的生物學(xué)效應(yīng)。

特點(diǎn)：機(jī)體的正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到嚴(yán)重影響，壽命縮短；機(jī)體功能容量或額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力降低；機(jī)體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力下降；機(jī)體對(duì)其他某些因素不利影響的易感性增高。四、損害作用與非損害作用15十二月202261(二)損害作用四、損害作用與非損20十二月202262（二)非損害作用與損害作用的關(guān)系二者都屬于生物學(xué)作用；后者經(jīng)過量變達(dá)到某一水平后發(fā)生質(zhì)變，從而轉(zhuǎn)變?yōu)榍罢?。四、損害作用與非損害作用15十二月202262（二)非損害作用與損害作用的關(guān)系四20十二月202263損害作用與非損害作用的確定根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)，觀察指標(biāo)是否處于正常值范圍（平均值±2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差）。凡觀察指標(biāo)符合下列情況之一者，即可認(rèn)為屬于損害作用：與對(duì)照組相比，差異顯著（P＜0.05），數(shù)值不在正常值范圍內(nèi)；15十二月202263損害作用與非損害作用的確定根據(jù)統(tǒng)計(jì)20十二月202264損害作用與非損害作用的確定與對(duì)照組相比，差異顯著（P＜0.05），數(shù)值在正常值范圍內(nèi)，但停止接觸后，差異仍然持續(xù)一段時(shí)間；與對(duì)照組相比，差異顯著（P＜0.05），數(shù)值在正常值范圍內(nèi)，但機(jī)體處于功能或生化應(yīng)激狀態(tài)下，差異更明顯。15十二月202264損害作用與非損害作用的確定與對(duì)照組20十二月202265化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的毒效應(yīng)包括：肝、腎、肺等實(shí)質(zhì)器官損傷、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、免疫抑制、神經(jīng)行為改變、出現(xiàn)畸胎、形成腫瘤等多種形式。效應(yīng)的范圍則從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床中毒表現(xiàn)，直至死亡。毒效應(yīng)的這些性質(zhì)與強(qiáng)度的變化構(gòu)成了化學(xué)物質(zhì)的毒效應(yīng)譜。五、毒效應(yīng)譜15十二月202265化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的毒效應(yīng)包20十二月202266五、毒效應(yīng)譜具體表現(xiàn)：機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷（體內(nèi)化學(xué)物及其代謝物的量和分布）增加；意義不明的生理和生化改變；亞臨床改變；臨床中毒；死亡。另外，包括致癌、致畸胎、致突變作用。15十二月202266五、毒效應(yīng)譜具體表現(xiàn)：20十二月202267五、毒效應(yīng)譜

外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)譜死亡臨床中毒亞臨床改變意義不明的生理和生化改變機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加15十二月202267五、毒效應(yīng)譜外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體20十二月202268適應(yīng)、抗性、耐受的定義適應(yīng)（adaptation）：

機(jī)體對(duì)一種通常能引起有害作用的化學(xué)物顯示出不易感性或易感性降低?？剐裕╮esistance）：

用于一個(gè)群體對(duì)于應(yīng)激原化學(xué)物反應(yīng)的遺傳機(jī)構(gòu)改變，以至與未暴露的群體相比有更多的個(gè)體對(duì)該化學(xué)物不易感性?？剐援a(chǎn)生必需有化學(xué)物的選擇及隨后的繁殖遺傳。15十二月202268適應(yīng)、抗性、耐受的定義適應(yīng)（ada20十二月202269

耐受（tolerance）：

個(gè)體：指獲得對(duì)某種化學(xué)物毒作用的抗性，通常是早先暴露的結(jié)果。也可用于在暴露前即有高頻率的抗性基因的群體。引起耐受的主要機(jī)制可能是由于到達(dá)毒作用靶部位的毒物量降低(處置性耐受)或某組織對(duì)該化學(xué)物的反應(yīng)性降低。15十二月202269耐受（tolerance）：20十二月202270外源化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，對(duì)體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇毒性(selective

toxicity)，外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官或組織就稱為該物質(zhì)的靶器官(target

organ)。

例如：腦：甲基汞；造血、神經(jīng)系統(tǒng)：鉛。六、靶器官15十二月202270外源化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，對(duì)體內(nèi)各器官20十二月202271靶器官與效應(yīng)器官的關(guān)系效應(yīng)器官：出現(xiàn)毒性效應(yīng)的器官，稱為-。靶器官是毒物直接發(fā)揮作用的器官；效應(yīng)器官可以是靶器官，也可以不是。例如：馬錢子堿中毒，引起抽搐和驚厥，靶器官是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，效應(yīng)器官是肌肉。15十二月202271靶器官與效應(yīng)器官的關(guān)系效應(yīng)器官：出20十二月202272①該器官的血液供應(yīng)；②存在特殊的酶或生化途徑；③器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置；④對(duì)特異性損傷的易感性；

成為毒物的靶器官的原因15十二月202272①該器官的血液供應(yīng)；成為毒物的靶20十二月202273⑤對(duì)損傷的修復(fù)能力；⑥具有特殊的攝入系統(tǒng)；⑦代謝毒物的能力和活化/解毒系統(tǒng)平衡；⑧毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。

成為毒物的靶器官的原因15十二月202273⑤對(duì)損傷的修復(fù)能力；成為毒物的靶20十二月202274

定義：指某些物理、化學(xué)因素在較低濃度產(chǎn)生對(duì)生物機(jī)體有益反應(yīng)（刺激作用）而高濃度則產(chǎn)生有害反應(yīng)（抑制作用）的一種效應(yīng)。作用機(jī)制尚不明確。七、毒物興奮效應(yīng)15十二月202274定義：指某些物理、化學(xué)因素在較低20十二月202275

定義：指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標(biāo)。類型：接觸生物學(xué)標(biāo)志效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志易感性生物學(xué)標(biāo)志八、生物學(xué)標(biāo)志15十二月202275定義：指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障20十二月202276七、生物學(xué)標(biāo)志15十二月202276七、生物學(xué)標(biāo)志20十二月202277（一）接觸生物學(xué)標(biāo)志

(biomarker，biologicalmarker)是對(duì)各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息?？稍u(píng)價(jià)接觸水平或建立生物閾限值。15十二月202277（一）接觸生物學(xué)標(biāo)志20十二月202278(二)效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofeffect)指可以測出的機(jī)體生理、生化、行為等方面的異常或病理組織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息。包括反映早期生物效應(yīng)、結(jié)構(gòu)和/或功能改變、疾病三類標(biāo)志物。15十二月202278(二)效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomar20十二月202279疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志與化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)的亞臨床或臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，常用于疾病的篩選與診斷。如成人血清甲胎蛋白的出現(xiàn)常與肝臟腫瘤有關(guān);心肌梗死患者表現(xiàn)為血清谷草轉(zhuǎn)氨酶的活性增高肝細(xì)胞損傷常伴有各種轉(zhuǎn)氨酶升高。15十二月202279疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志與化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致機(jī)20十二月202280易感性生物學(xué)標(biāo)志是反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力（敏感程度）的指標(biāo)。用于篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。（三）易感性生物學(xué)標(biāo)志15十二月202280易感性生物學(xué)標(biāo)志是反映機(jī)體先天具有20十二月202281謝謝大家！15十二月202281謝謝大家！知識(shí)回顧KnowledgeReview祝您成功！知識(shí)回顧KnowledgeReview祝您成功！第一章食品毒理學(xué)基礎(chǔ)主要內(nèi)容毒物、毒性、毒作用、靶器官、量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)的概念，劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線表示毒性的常用指標(biāo)第一章食品毒理學(xué)基礎(chǔ)主要內(nèi)容20十二月202284教學(xué)目標(biāo)掌握外源化學(xué)物、毒物、毒性、安全性與危險(xiǎn)性、生物學(xué)標(biāo)志的基本概念；掌握毒性損傷的常用描述指標(biāo)，食品中殘留物的安全限量指標(biāo)；熟悉劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系。15十二月20222教學(xué)目標(biāo)掌握外源化學(xué)物、毒物、毒性、20十二月202285第二章毒理學(xué)基本概念第一節(jié)毒物、毒性和毒作用第二節(jié)劑量、劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系第三節(jié)表示毒性的常用指標(biāo)第四節(jié)安全限值15十二月20223第二章毒理學(xué)基本概念第一節(jié)毒物、20十二月202286一、毒物及其分類二、毒性及其分級(jí)三、毒作用及其分類四、損害作用與非損害作用五、毒效應(yīng)譜六、靶器官七、生物學(xué)標(biāo)志第一節(jié)毒物、毒性和毒作用15十二月20224一、毒物及其分類第一節(jié)毒物、毒性和20十二月202287外源化學(xué)物（xenobiotics）又稱為外源生物活性物質(zhì)；是指存在于人類生活的外界環(huán)境中，可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定生物學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)。內(nèi)源化學(xué)物：機(jī)體內(nèi)原已存在的，或者代謝過程中形成的產(chǎn)物或者中間產(chǎn)物。15十二月20225外源化學(xué)物（xenobiotics）20十二月202288毒物(toxicant)：在一定條件下，較小劑量就能引起機(jī)體功能性或器質(zhì)性損傷的外源化學(xué)物；或劑量雖微，但積累到一定的量，就能干擾或破壞機(jī)體正常的生理功能，引起暫時(shí)或永久性的病理改變，甚至危及生命的物質(zhì)。

一、毒物及其分類

15十二月20226毒物(toxicant)：一、毒物及20十二月202289毒物與非毒物的關(guān)系：二者之間不存在絕對(duì)界限；在特定條件下，幾乎所有外源化學(xué)物都有毒。例如：食鹽：一次1.5~6.0g有益健康，200~250g導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂而死亡。輸液：短時(shí)輸液速度過快，因血循環(huán)障礙導(dǎo)致肺水腫而死亡，即“水中毒”。

15十二月20227毒物與非毒物的關(guān)系：20十二月202290毒物的分類（1）按其毒理作用分：①腐蝕毒：強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、酚類；②實(shí)質(zhì)毒：砷、汞、鉛等重金屬；無機(jī)磷、毒藫；③酶系毒：有機(jī)磷、氰化物；④血液毒：CO、亞硝酸鹽、蛇毒；⑤神經(jīng)毒：醇類、麻醉藥、催眠藥。15十二月20228毒物的分類（1）按其毒理作用分：20十二月202291毒物的分類（2）按毒物的化學(xué)性質(zhì)分：①揮發(fā)性毒物：氰化物、醇類、有機(jī)磷；②非揮發(fā)性毒物：酸性、堿性、兩性毒物，如生物堿、嗎啡；③金屬毒物：砷、汞、鋇、鉻、鋅等；④陰離子毒物：強(qiáng)酸、強(qiáng)堿；⑤其他毒物：箭毒堿、CO、H2S。15十二月20229毒物的分類（2）按毒物的化學(xué)性質(zhì)分：20十二月202292毒物的分類（3）按毒物的用途和分布范圍分：①工業(yè)化學(xué)品：生產(chǎn)使用的原料、輔助劑、中間產(chǎn)品、副產(chǎn)品、廢棄物、成品等；②食品中的有毒物質(zhì)：天然/食品變質(zhì)后的毒素，食品添加劑（糖精、色素、防腐劑）；15十二月202210毒物的分類（3）按毒物的用途和分布20十二月202293毒物的分類（3）按毒物的用途和分布范圍分：③環(huán)境污染物：工業(yè)“三廢”（造紙、化工；1953年日本，廢水引起的“水俁病”）；④日用化學(xué)品：化妝品、洗滌用品、殺蟲劑；（汞及其化合物：增白、祛斑；萘、溴氰菊酯）15十二月202211毒物的分類（3）按毒物的用途和分布20十二月202294毒物的分類（3）按毒物的用途和分布范圍分：⑤農(nóng)用化學(xué)品：化肥、農(nóng)藥、除草劑、植物生長調(diào)節(jié)劑、保鮮劑、飼料添加劑等。⑥醫(yī)用化學(xué)品：血管造影劑、消毒劑、藥物；15十二月202212毒物的分類（3）按毒物的用途和分布20十二月202295毒物的分類（3）按毒物的用途和分布范圍分：⑦生物毒素：動(dòng)、植物毒素（蚊蟲叮咬、毒蜂的毒液），霉菌毒素，細(xì)菌毒素。⑧軍事毒物：沙林毒氣、芥子氣、梭曼、塔崩、路易氏毒氣等。15十二月202213毒物的分類（3）按毒物的用途和分布20十二月202296梭曼微弱水果香味的無色液體，化學(xué)名甲氟磷酸異己酯。

1944年，德國諾貝爾獎(jiǎng)金獲得者理查德·庫恩博士首次合成了梭曼，但未及生產(chǎn)，蘇軍就占領(lǐng)了工廠。梭曼的毒性比沙林大3倍左右。人若吸入幾口高濃度的梭曼蒸氣后，在一分鐘之內(nèi)即可致死，中毒癥狀與沙林相似（呼吸衰竭）。15十二月202214梭曼微弱水果香味的無色液體，化學(xué)名20十二月202297中毒指生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。一般分為急性毒性和慢性毒性。15十二月202215中毒指生物體受到毒物作用而引起功能20十二月202298（一）毒性(toxicity)指外源化學(xué)物與機(jī)體接觸或進(jìn)入體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的相對(duì)能力；包括損害正在發(fā)育的胎兒(致畸胎)、改變遺傳密碼(致突變），或引發(fā)癌癥(致癌)的能力等。

二、毒性及其分級(jí)15十二月202216（一）毒性(toxicity)二、20十二月202299毒效應(yīng)指毒物對(duì)生物機(jī)體的有害作用。毒性是物質(zhì)內(nèi)在的一種性質(zhì)，而毒效應(yīng)則是一定條件下的毒作用表現(xiàn)。15十二月202217毒效應(yīng)指毒物對(duì)生物機(jī)體的有害作用。20十二月2022100毒性大小與其結(jié)構(gòu)有關(guān)1．外源化學(xué)物結(jié)構(gòu)與毒性作用的關(guān)系2．外源化學(xué)物的理化性質(zhì)與毒性作用的關(guān)系3．影響毒性的其他因素4.外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的選擇性與毒性作用的關(guān)系影響毒性的因素15十二月202218毒性大小與其結(jié)構(gòu)有關(guān)1．外源化學(xué)物20十二月2022101影響毒性的因素1.外源化學(xué)物結(jié)構(gòu)與毒性作用的關(guān)系（1）功能團(tuán)與毒性的關(guān)系某些功能性基團(tuán)能使分子極化程度增加，更易與酶系統(tǒng)結(jié)合，產(chǎn)生毒性。例如：鹵素的吸電子效應(yīng)（CH3I致癌）；芳香族化合物：在苯環(huán)上引入-OH，形成酚，增強(qiáng)毒性；化合物中引入-COOH、-SO3H：毒性減弱。15十二月202219影響毒性的因素1.外源化學(xué)物結(jié)構(gòu)20十二月2022102影響毒性的因素（2）基團(tuán)的電荷性與毒性的關(guān)系：電負(fù)性基團(tuán)與機(jī)體中帶正電荷的基團(tuán)相互吸引，使毒性增強(qiáng)。例如：-NO3、-C6H5、-CN、-CHO、-COR、-COOR、-CH=CH2、-CCl3等。15十二月202220影響毒性的因素（2）基團(tuán)的電荷性與20十二月2022103影響毒性的因素（3）光學(xué)異構(gòu)與毒性的關(guān)系動(dòng)物體內(nèi)的酶對(duì)光學(xué)異構(gòu)具有高度的特異性，只能作用于一種光學(xué)異構(gòu)體，產(chǎn)生毒性；一般地，左旋結(jié)構(gòu)產(chǎn)生毒性。例如：嗎啡（左旋）；特殊：尼古?。ù笫螅阂恢?；豚鼠：右旋結(jié)構(gòu)是左旋毒性的2.5倍）。15十二月202221影響毒性的因素（3）光學(xué)異構(gòu)與毒性20十二月2022104影響毒性的因素2.外源化學(xué)物的理化性質(zhì)與毒性作用的關(guān)系溶解度、解離度、pH、旋光度、表面張力等。例如：提高在人體內(nèi)的溶解度，使毒性增強(qiáng)；乙醇：脂溶性較高，易通過細(xì)胞膜類脂層（↑）季銨鹽（強(qiáng)電解質(zhì)），離子體積較大，不易通過細(xì)胞組織，故毒性小。15十二月202222影響毒性的因素2.外源化學(xué)物的理20十二月2022105接觸途徑接觸期限速率頻率……3.影響毒性的其它因素個(gè)體差異身體生理狀況其它化學(xué)物的影響

……15十二月202223接觸途徑3.影響毒性的其它因素個(gè)20十二月2022106多數(shù)情況下，化學(xué)物質(zhì)需要進(jìn)入血液并隨血流到達(dá)作用部位才能發(fā)揮其毒性；同一種化學(xué)物質(zhì)經(jīng)由不同途徑(經(jīng)口、經(jīng)皮、經(jīng)呼吸道等)與機(jī)體接觸時(shí)，其吸收系數(shù)(即入血量與接觸量之比)是不同的。（1）接觸途徑影響毒性的因素15十二月202224多數(shù)情況下，化學(xué)物質(zhì)需要進(jìn)入血液并20十二月2022107經(jīng)靜脈染毒：化學(xué)物質(zhì)直接入血，吸收系數(shù)為1，通常表現(xiàn)出的毒性最高。靜脈以外途徑染毒，一般吸收系數(shù)都小于1，表現(xiàn)出的毒性相對(duì)較低。影響毒性的因素15十二月202225經(jīng)靜脈染毒：影響毒性的因素20十二月2022108經(jīng)口染毒：化學(xué)物質(zhì)在胃腸道吸收后經(jīng)由門靜脈系統(tǒng)到達(dá)肝臟被代謝(稱為首過效應(yīng))。在這種情況下，代謝產(chǎn)物的毒性直接影響化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體的損害能力。

影響毒性的因素能吃藥就不打針，能打針就不輸水15十二月202226經(jīng)口染毒：影響毒性的因素能吃藥就不20十二月2022109在毒理學(xué)研究中，通常按給動(dòng)物染毒的時(shí)間長短分為急性、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)。急性毒性試驗(yàn)：1次或24h內(nèi)多次對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物高劑量染毒；亞急性毒性試驗(yàn)：一周或數(shù)周內(nèi)接觸毒物；慢性毒性試驗(yàn)：至少1個(gè)月以上，甚至幾代內(nèi)對(duì)動(dòng)物反復(fù)多次低劑量染毒。（2）接觸期限影響毒性的因素15十二月202227在毒理學(xué)研究中，通常按給動(dòng)物染毒的20十二月2022110許多化學(xué)物質(zhì)的急性染毒與較長時(shí)間染毒的毒性表現(xiàn)不同，一般前者迅速而劇烈，后者則相對(duì)平緩。除了強(qiáng)度差別外，有時(shí)還有性質(zhì)差別。例如：苯：急性中毒表現(xiàn)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，而重復(fù)接觸則導(dǎo)致再生障礙性貧血和白血病。接觸期限影響毒性的因素15十二月202228許多化學(xué)物質(zhì)的急性染毒與較長時(shí)間染20十二月2022111不同化學(xué)物質(zhì)：即使染毒劑量相同，但吸收速率不同則中毒表現(xiàn)也將不同。吸收速率快者(如靜脈注射)：可在短時(shí)間內(nèi)到達(dá)作用部位并形成較高濃度，從而表現(xiàn)出較強(qiáng)的毒性。（3）吸收速率二、毒性及其分級(jí)：影響毒性的因素15十二月202229不同化學(xué)物質(zhì)：（3）吸收速率二、毒20十二月2022112相同化學(xué)物質(zhì)：即使染毒劑量相同，但接觸頻率不同，則中毒表現(xiàn)也將不同。接觸的間隔時(shí)間小于其生物半衰期，則容易在體內(nèi)積累到一定水平產(chǎn)生毒作用；間隔時(shí)間較長，則在體內(nèi)不易積累到該水平，較難產(chǎn)生毒作用。（4）接觸頻率二、毒性及其分級(jí)：影響毒性的因素15十二月202230相同化學(xué)物質(zhì)：（4）接觸頻率二、毒20十二月2022113指一種化學(xué)物質(zhì)只對(duì)某種生物產(chǎn)生損害作用，而對(duì)其他種類生物無害；或只對(duì)機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對(duì)其他組織器官不具毒作用。4.外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的選擇性與毒性作用的關(guān)系影響毒性的因素15十二月202231指一種化學(xué)物質(zhì)只對(duì)某種生物產(chǎn)生損害20十二月2022114(1)物種和細(xì)胞學(xué)差異

如細(xì)菌有細(xì)胞壁而人沒有，青霉素殺菌但不傷人。(2)不同生物或組織器官對(duì)外源化學(xué)物或其毒性代謝產(chǎn)物的積蓄能力的差異

如：碘治療甲狀腺亢進(jìn)（甲狀腺選擇吸收蓄積）。(3)不同組織器官對(duì)外源化學(xué)物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程的差異選擇毒性的原因：影響毒性的因素15十二月202232(1)物種和細(xì)胞學(xué)差異選擇毒性的原20十二月2022115(3)不同組織器官對(duì)外源化學(xué)物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程的差異如：磺胺類藥物：參與細(xì)菌體內(nèi)合成葉酸，故對(duì)細(xì)菌有毒作用，而對(duì)人無作用。黃曲霉毒素B1：對(duì)小鼠致癌作用小，而對(duì)大鼠則產(chǎn)生肝臟腫瘤。甲醇：體內(nèi)代謝形成甲醛及甲酸鹽，最終形成CO2和水；但眼睛缺少相應(yīng)酶類（無法代謝），故甲醇已造成雙目失明。選擇毒性的原因：15十二月202233(3)不同組織器官對(duì)外源化學(xué)物在體20十二月2022116影響毒性的因素(4)不同組織器官對(duì)外源化學(xué)物所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異。

如：N-甲基-N-亞硝基脲：誘發(fā)大鼠胸部腫瘤，而肝臟無損（解毒）。選擇毒性反映了生物現(xiàn)象的多樣性和復(fù)雜性，使毒理學(xué)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果外推至人發(fā)生困難。15十二月202234影響毒性的因素(4)不同組織器官對(duì)20十二月2022117二、毒性及其分級(jí)（二）毒性分級(jí)15十二月202235二、毒性及其分級(jí)（二）毒性分級(jí)20十二月2022118二、毒性及其分級(jí)

15十二月202236二、毒性及其分級(jí)20十二月2022119安全性與危險(xiǎn)性安全性（safety）：指在規(guī)定條件下，外源化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群不引起健康有害作用的實(shí)際確定性。危害（hazard）：指當(dāng)機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群暴露時(shí)可能產(chǎn)生有害作用的某一種因子或者場景的固有性質(zhì)。15十二月202237安全性與危險(xiǎn)性安全性（safety20十二月2022120安全性與危險(xiǎn)性危害性（risk）：也稱為危險(xiǎn)度，指在具體的暴露條件下，某一種因素對(duì)機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群產(chǎn)生有害作用的概率。危險(xiǎn)度：絕對(duì)危險(xiǎn)度和相對(duì)危險(xiǎn)度?？山邮艿奈ｋU(xiǎn)度（acceptablerisk）：指公眾和社會(huì)在精神、心理等各方面均能承受的危險(xiǎn)度。實(shí)際安全劑量（virtualsafedose，VSD）：指與可接受的危險(xiǎn)度相對(duì)應(yīng)的化學(xué)毒物的接觸劑量。15十二月202238安全性與危險(xiǎn)性危害性（risk）：20十二月2022121毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)

（toxicologicalsafetyevaluation）指利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法，通過動(dòng)物試驗(yàn)和對(duì)人群的觀察，闡明待評(píng)物質(zhì)的有害效應(yīng)（毒性及其潛在的危害），并外推和評(píng)價(jià)在規(guī)定條件下化學(xué)物對(duì)人體或人群是否安全，決定其能否進(jìn)入市場或闡明安全使用的條件，以達(dá)到最大限度地減小其危害作用、保護(hù)人民身體健康的目的。15十二月202239毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)

（toxicol20十二月2022122危險(xiǎn)性分析(riskanalysis)指對(duì)機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群可能暴露于某一危害的控制過程。包括危險(xiǎn)度評(píng)定、危險(xiǎn)性管理和危險(xiǎn)性交流。毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)和健康危險(xiǎn)度評(píng)定是管理毒理學(xué)的基礎(chǔ)。15十二月202240危險(xiǎn)性分析(riskanaly20十二月2022123危險(xiǎn)度評(píng)定(riskassessment)指在綜合分析人群流行病學(xué)觀察、毒理學(xué)試驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)測和健康監(jiān)護(hù)等多方面研究資料的基礎(chǔ)上，對(duì)化學(xué)毒物損害人類健康的潛在能力進(jìn)行定性和定量的評(píng)估，以判斷損害可能發(fā)生的概率和嚴(yán)重程度。分為四個(gè)階段：危害識(shí)別、劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)定、暴露評(píng)定、危險(xiǎn)度表征。15十二月202241危險(xiǎn)度評(píng)定(riskasses20十二月20221241.危害識(shí)別(hazardidentification)也稱危害性認(rèn)定，是定性評(píng)價(jià)階段。目的：確定待評(píng)定化學(xué)毒物（在一定條件下與機(jī)體接觸后）能否產(chǎn)生損害效應(yīng)；損害效應(yīng)的性質(zhì)和特點(diǎn)；化學(xué)毒物與損害效應(yīng)之間有無因果關(guān)系。15十二月2022421.危害識(shí)別(hazardid20十二月20221252.劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)定

是定量危險(xiǎn)度評(píng)定的第一步，是危險(xiǎn)度評(píng)定的核心。危害表征包括劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)定及其伴隨的不確定性。該階段往往存在諸多不確定因素，如試驗(yàn)動(dòng)物資料向人群的外推、高劑量向低劑量外推等。15十二月2022432.劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)定是定量危險(xiǎn)20十二月20221263.暴露評(píng)定（exposureassessment）

是危險(xiǎn)度評(píng)定的第三階段。目的：確定危險(xiǎn)人群暴露于待評(píng)價(jià)化學(xué)毒物的總量；闡明暴露特征；為危險(xiǎn)度評(píng)定提供可靠的暴露數(shù)據(jù)或估測值。內(nèi)容：定性、定量評(píng)定暴露程度、暴露頻率、暴露持續(xù)時(shí)間和內(nèi)劑量。15十二月2022443.暴露評(píng)定（exposurea20十二月20221274.危險(xiǎn)度表征（riskcharacterization）

是定量危險(xiǎn)度評(píng)定的最后步驟。目的：在對(duì)前三個(gè)階段評(píng)定結(jié)果的綜合、分析、判斷的基礎(chǔ)上，確定暴露人群中，有害效應(yīng)發(fā)生率的估計(jì)值及其可信或不確定性程度；詳細(xì)說明有害化學(xué)物質(zhì)可能引起的（或真實(shí)的）公眾健康問題；最終形成管理人員可利用和易懂的文件，為管理機(jī)構(gòu)做決策提供科學(xué)依據(jù)。15十二月2022454.危險(xiǎn)度表征（riskchar20十二月2022128危險(xiǎn)性管理（riskmanagement）

以危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)結(jié)果為依據(jù)，結(jié)合費(fèi)用-效益分析、政策分析、社會(huì)經(jīng)濟(jì)、政治因素，決定可接受的危險(xiǎn)度和適當(dāng)?shù)墓芾泶胧?，如?biāo)準(zhǔn)、規(guī)章條例的指定等。包括三個(gè)要素：危險(xiǎn)度評(píng)定、擴(kuò)散和暴露控制、危險(xiǎn)性檢測。15十二月202246危險(xiǎn)性管理（riskmanage20十二月2022129危險(xiǎn)性交流（riskcommunication）

指評(píng)估者、管理者、消費(fèi)者和其他有關(guān)各方之間進(jìn)行有關(guān)危險(xiǎn)性和危險(xiǎn)性有關(guān)因素的信息和觀點(diǎn)的交流過程。應(yīng)當(dāng)貫穿于危險(xiǎn)性分析的全過程。要素：危險(xiǎn)的性質(zhì)、危險(xiǎn)性評(píng)估的不確定性、危險(xiǎn)性管理的措施。15十二月202247危險(xiǎn)性交流（riskcommun20十二月2022130（一）毒作用的定義指毒物本身或其代謝產(chǎn)物在靶器官（作用部位）達(dá)到一定濃度，與生物大分子互相作用的結(jié)果。毒作用又稱為毒效應(yīng)，是毒物對(duì)機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用。三、毒作用及其分類15十二月202248（一）毒作用的定義三、毒作用及其分20十二月2022131三、毒作用及其分類影響毒物的有害效應(yīng)的因素：①毒物本身的毒性②生物體的功能狀態(tài)（體重、年齡、性別、健康狀態(tài)、習(xí)慣性和成癮性、過敏性、體內(nèi)蓄積）③毒物的接觸條件（劑量、方式和途徑、防護(hù)措施等）④環(huán)境因素（協(xié)同、拮抗作用）15十二月202249三、毒作用及其分類影響毒物的有害效20十二月2022132三、毒作用及其分類中毒的定義：當(dāng)生物體（由于化學(xué)物的毒作用）出現(xiàn)有害的生物效應(yīng)而表現(xiàn)出疾病時(shí)，稱為中毒。中毒是各種毒作用的綜合表現(xiàn)。15十二月202250三、毒作用及其分類中毒的定義：20十二月2022133（二）毒作用分類1.按毒作用發(fā)生的時(shí)間分：(1)急性毒作用：一次或多次接觸，＜24h。如：腐蝕性化學(xué)物、神經(jīng)性毒物等。(2)慢性毒作用：長期或終身接觸；劑量小。如：職業(yè)接觸的化學(xué)物（產(chǎn)生職業(yè)?。?。15十二月202251（二）毒作用分類20十二月2022134①局部毒作用在機(jī)體接觸部位直接造成損害作用；如：強(qiáng)腐蝕性的酸、堿，刺激性氣體等。②全身毒作用經(jīng)吸收后，隨血液循環(huán)分布到全身而產(chǎn)生毒作用；主要損害組織和器官系統(tǒng)。如：CO中毒，引起全身缺氧。2.按毒作用發(fā)生的部位分15十二月202252①局部毒作用2.按毒作用發(fā)生的20十二月2022135可逆性毒作用：

指停止接觸毒物后，造成的損傷可以逐漸消退。毒物的劑量較低、接觸時(shí)間較短、損傷較輕。不可逆毒作用：

指停止接觸化學(xué)物質(zhì)后，損傷不能恢復(fù)，甚至進(jìn)一步發(fā)展加重；如：腫瘤、致癌等。3.按毒作用損傷的恢復(fù)情況分

15十二月202253可逆性毒作用：3.按毒作用損傷的20十二月2022136

毒作用是否可逆主要取決于被損傷組織的再生能力。例如：

肝臟：再生能力強(qiáng)，多數(shù)損傷是可逆的；

中樞神經(jīng)：再生能力很差，則損傷多為不可逆的。15十二月202254毒作用是否可逆主要取決于被損傷組20十二月20221374.按毒作用性質(zhì)分一般毒作用、特殊毒作用（1）一般毒作用：指化學(xué)物質(zhì)在一定的劑量范圍內(nèi)經(jīng)一定的接觸時(shí)間，按照一定的接觸方式，均可能產(chǎn)生的某些毒作用；如：急、慢性作用。15十二月2022554.按毒作用性質(zhì)分一般毒作用、特20十二月20221384.按毒作用性質(zhì)分（2）特殊毒作用：接觸化學(xué)物質(zhì)后，引起不同于一般毒作用規(guī)律的或出現(xiàn)特殊病理改變的毒作用。類型：過敏性反應(yīng)、特異體質(zhì)反應(yīng)、致癌作用、致畸作用、致突變作用等。15十二月2022564.按毒作用性質(zhì)分（2）特殊毒作20十二月2022139過敏性反應(yīng)：也稱變態(tài)反應(yīng)，是致敏后的機(jī)體再次接觸遇到抗原后所引起機(jī)體發(fā)生劇烈的抗原抗體反應(yīng)，并導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重的后果。致敏：某些作為半抗原的化學(xué)物質(zhì)(致敏原)與機(jī)體接觸后，與內(nèi)源性蛋白結(jié)合為抗原并激發(fā)抗體產(chǎn)生；當(dāng)再度與該化學(xué)物質(zhì)或結(jié)構(gòu)類似物質(zhì)接觸時(shí)，引發(fā)抗原抗體反應(yīng)，產(chǎn)生典型的過敏反應(yīng)癥狀。什么是過敏性反應(yīng)？15十二月202257過敏性反應(yīng)：什么是過敏性反應(yīng)？20十二月2022140特異體質(zhì)反應(yīng)：系由于遺傳因素所致的對(duì)某些化學(xué)物質(zhì)的反應(yīng)異常。例如：體內(nèi)缺少乙醇脫氫酶的人少量飲酒就會(huì)醉，甚至幾天不能恢復(fù)。什么是特異體質(zhì)反應(yīng)？

15十二月202258特異體質(zhì)反應(yīng)：什么是特異體質(zhì)反應(yīng)？20十二月2022141三、毒作用及其分類一般來說，一種外源化學(xué)物的毒效應(yīng)可能涉及幾種分類。例如：氯乙烯：在較低劑量的長期接觸條件下可引起肝血管肉瘤；但在一次高劑量接觸條件下可引起麻醉和肝中毒。

青霉素：對(duì)某些個(gè)體引起局部作用；有時(shí)引起立即的全身毒作用（做皮試）。15十二月202259三、毒作用及其分類一般來說，一種外20十二月2022142（一)非損害作用非損害作用所致機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化都是暫時(shí)和可逆的；應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，不造成機(jī)體形態(tài)、生長發(fā)育過程及壽命的改變，不降低機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的能力和對(duì)額外應(yīng)激狀態(tài)代償?shù)哪芰?；不影響機(jī)體的功能容量的各項(xiàng)指標(biāo)改變，也不引起機(jī)體對(duì)其他環(huán)境有害因素的易感性增高。四、損害作用與非損害作用

15十二月202260（一)非損害作用四、損害作用與非損20十二月2022143(二)損害作用

指引起功能紊亂、損傷、疾病或死亡的生物學(xué)效應(yīng)。

特點(diǎn)：機(jī)體的正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到嚴(yán)重影響，壽命縮短；機(jī)體功能容量或額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力降低；機(jī)體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力下降；機(jī)體對(duì)其他某些因素不利影響的易感性增高。四、損害作用與非損害作用15十二月202261(二)損害作用四、損害作用與非損20十二月2022144（二)非損害作用與損害作用的關(guān)系二者都屬于生物學(xué)作用；后者經(jīng)過量變達(dá)到某一水平后發(fā)生質(zhì)變，從而轉(zhuǎn)變?yōu)榍罢?。四、損害作用與非損害作用15十二月202262（二)非損害作用與損害作用的關(guān)系四20十二月2022145損害作用與非損害作用的確定根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)，觀察指標(biāo)是否處于正常值范圍（平均值±2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差）。凡觀察指標(biāo)符合下列情況之一者，即可認(rèn)為屬于損害作用：與對(duì)照組相比，差異顯著（P＜0.05），數(shù)值不在正常值范圍內(nèi)；15十二月202263損害作用與非損害作用的確定根據(jù)統(tǒng)計(jì)20十二月2022146損害作用與非損害作用的確定與對(duì)照組相比，差異顯著（P＜0.05），數(shù)值在正常值范圍內(nèi)，但停止接觸后，差異仍然持續(xù)一段時(shí)間；與對(duì)照組相比，差異顯著（P＜0.05），數(shù)值在