胺碘酮對華法林安全性的影響課件

背景：華法林是目前最常用的抗凝血藥，用于血栓栓塞性疾病的一級預(yù)防、二級預(yù)防和植入心臟瓣膜、房顫的全身栓塞預(yù)防。其最大的問題是用藥劑量個體差異大，易受飲食、臨床和人口因素、藥物和病理生理因素的影響。胺碘酮是最有效的抗心律失常藥之一，用于預(yù)防和治療室性和室上性心律失常。胺碘酮房顫華法林背景：華法林是目前最常用的抗凝血藥，用于血栓栓1凝血因子ⅦⅨⅩⅡ活化的凝血因子ⅦⅨⅩⅡ還原型VK氧化型VKVK環(huán)氧化物還原酶CYP2C9VKORC1靶點(diǎn)代謝華法林基因多態(tài)性凝血因子ⅦⅨⅩⅡ活化的凝血因子ⅦⅨⅩⅡ還原型VK氧化型VKV2文獻(xiàn)一回顧性隊列研究（1994-2009）配對對照，總共7124對。觀察組和對照組在年齡，性別，入組時間上互相匹配。年齡＞66歲，合用前至少6個月的華法林治療，有穩(wěn)定劑量。觀察組有胺碘酮治療，對照組沒有胺碘酮的治療。觀察時間：給予胺碘酮后30天內(nèi)。[1]Lam,J.,etal.,HospitalizationforHemorrhageAmongWarfarinRecipientsPrescribedAmiodarone.AmJCardiol,2019.文獻(xiàn)一回顧性隊列研究（1994-2009）[1]Lam,J3文獻(xiàn)一觀察組56（0.8%）和對照組23（0.3%）個患者在給予胺碘酮后（觀察組為入組時間）30天內(nèi)因出血而住院，校正風(fēng)險比2.45（95%CI1.49-4.02）。其中觀察組因出血住院的56個患者中有7個在住院過程中死亡。結(jié)論：老年人在服用華法林后開始使用胺碘酮，因出血而住院的風(fēng)險增加兩倍，且死亡率高，對這部分病人更密要切監(jiān)測。[1]Lam,J.,etal.,HospitalizationforHemorrhageAmongWarfarinRecipientsPrescribedAmiodarone.AmJCardiol,2019.文獻(xiàn)一觀察組56（0.8%）和對照組23（0.3%）個患者在4文獻(xiàn)二特點(diǎn)：胺碘酮和華法林同時使用，而不是在華法林劑量穩(wěn)定后加用胺碘酮。配對試驗，18對?；颊咴谀挲g、性別和射血分?jǐn)?shù)上互相匹配。觀察組同時使用胺碘酮（600mg）和華法林（5mg），對照組單獨(dú)使用華法林（5mg）。華法林根據(jù)INR調(diào)整。觀察時間：同時使用5天內(nèi)。[2]Edwin,S.B.,D.L.JenningsandJ.S.Kalus,Anevaluationoftheearlypharmacodynamicresponseaftersimultaneousinitiationofwarfarinandamiodarone.JClinPharmacol,2019.50(6):p.693-8.文獻(xiàn)二特點(diǎn)：胺碘酮和華法林同時使用，而不是在華法林劑量穩(wěn)定后5文獻(xiàn)二結(jié)果：1、5天觀察期限內(nèi)觀察組的華法林總劑量和平均劑量均低于對照組。2、5天觀察期限內(nèi)觀察組有更多的患者INR＞2。3、5天觀察期限內(nèi)觀察組有更多的患者偏離INR的預(yù)期值。（第2、3、4和5天INR預(yù)期值分別為1.5、1.9和3）結(jié)論：同時使用華法林和胺碘酮會導(dǎo)致早期華法林藥效的提升，須在早期同時使用華法林和胺碘酮時加強(qiáng)監(jiān)測。[2]Edwin,S.B.,D.L.JenningsandJ.S.Kalus,Anevaluationoftheearlypharmacodynamicresponseaftersimultaneousinitiationofwarfarinandamiodarone.JClinPharmacol,2019.50(6):p.693-8.文獻(xiàn)二結(jié)果：[2]Edwin,S.B.,D.L.Jen6[2]Edwin,S.B.,D.L.JenningsandJ.S.Kalus,Anevaluationoftheearlypharmacodynamicresponseaftersimultaneousinitiationofwarfarinandamiodarone.JClinPharmacol,2019.50(6):p.693-8.[2]Edwin,S.B.,D.L.Jennings7文獻(xiàn)三研究胺碘酮與華法林在一個較長的時間內(nèi)的相互作用的特征，胺碘酮的維持劑量和調(diào)整華法林劑量之間的關(guān)系。病例數(shù)：43名。規(guī)律服用華法林的基礎(chǔ)上加用口服胺碘酮，華法林的劑量根據(jù)INR值（2.0~3.0）調(diào)整。開始使用胺碘酮之前的華法林基線劑量是5.2±2.6mg/d。觀察時間：兩藥至少同服1年。[3]Sanoski,C.A.andJ.L.Bauman,Clinicalobservationswiththeamiodarone/warfarininteraction:dosingrelationshipswithlong-termtherapy.Chest,2019.121(1):p.19-23.文獻(xiàn)三研究胺碘酮與華法林在一個較長的時間內(nèi)的相互作用的特征，8文獻(xiàn)三結(jié)果：這兩種藥物之間的相互作用的程度達(dá)到頂峰需7周時間，此時，華法林劑量的平均最大減少44%。華法林劑量與胺碘酮維持劑量成反比。5名患者（12%）發(fā)生輕微出血。對于接受胺碘酮維持劑量的400、300、200或100mg/d的患者，則建議每日的華法林劑量分別減少了約40%、35%、30%或25%。結(jié)論：胺碘酮與華法林相互作用的程度是高度依賴于胺碘酮維持劑量?？筛鶕?jù)胺碘酮劑量來調(diào)整華法林的劑量。[3]Sanoski,C.A.andJ.L.Bauman,Clinicalobservationswiththeamiodarone/warfarininteraction:dosingrelationshipswithlong-termtherapy.Chest,2019.121(1):p.19-23.文獻(xiàn)三結(jié)果：這兩種藥物之間的相互作用的程度達(dá)到頂峰需7周時9其他關(guān)于合用華法林劑量調(diào)整在華法林抗凝血功能穩(wěn)定后加用胺碘酮，華法林需減量6-65%。[4]根據(jù)臨床經(jīng)驗，穩(wěn)定抗凝治療的患者加用胺碘酮，推薦華法林減量30%。[5][5]KurnikD,LoebsteinR,FarfelZ,etal.Complexdrug-drug-diseaseinteractionsbetweenamiodarone,warfarin,andthethyroidgland[J].Medicine,2019,83(2):107-113.[4]McDonaldMG,AuNT,WittkowskyAK,etal.Warfarin–AmiodaroneDrug–DrugInteractions:Determinationof(u)/K(I,u)foramiodaroneanditsplasmametabolites[J].ClinicalPharmacology&Therapeutics,2019,91(4):709-717.其他關(guān)于合用華法林劑量調(diào)整在華法林抗凝血功能穩(wěn)定后加用胺碘酮10文獻(xiàn)四病例數(shù)：82（合用卡馬西平組5，合用胺碘酮組6，合用他汀組17，單獨(dú)華法林組54）入選標(biāo)準(zhǔn)：CYP2C9*1/*1服用華法林＞6個月，維持穩(wěn)定劑量兩個月。年齡：73.14(±7.28）觀察指標(biāo)：華法林劑量，體內(nèi)華法林對映體血藥濃度（S/R），華法林代謝物7-和10-羥基華法林。[6]Herman,D.,etal.,Theinfluenceofco-treatmentwithcarbamazepine,amiodaroneandstatinsonwarfarinmetabolismandmaintenancedose.EurJClinPharmacol,2019.62(4):p.291-6.文獻(xiàn)四病例數(shù)：82（合用卡馬西平組5，合用胺碘酮組6，合用他11文獻(xiàn)四胺碘酮組與單獨(dú)華法林組的各個參數(shù)都沒有統(tǒng)計學(xué)意義?？赡茉颍翰±龜?shù)少，胺碘酮劑量低（＜200mg/d）[6]Herman,D.,etal.,Theinfluenceofco-treatmentwithcarbamazepine,amiodaroneandstatinsonwarfarinmetabolismandmaintenancedose.EurJClinPharmacol,2019.62(4):p.291-6.文獻(xiàn)四胺碘酮組與單獨(dú)華法林組的各個參數(shù)都沒有統(tǒng)計學(xué)意義。[612文獻(xiàn)五華法林和胺碘酮合用導(dǎo)致華法林抗凝血功能增強(qiáng)和出血風(fēng)險增高的可能機(jī)制：胺碘酮通過抑制CYP2C9而抑制S-華法林代謝為S-7-羥基華法林。通過抑制CYP1A2而抑制R-華法林代謝為R-6-羥基華法林，然而該做用對抗凝血功能影響小。[7]另有文獻(xiàn)報導(dǎo)，胺碘酮轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮競爭性地抑制CYP2C9。[8][7]HeimarkLD,WienkersL,KunzeK,etal.Themechanismoftheinteractionbetweenamiodaroneandwarfarininhumans[J].ClinicalPharmacology&Therapeutics,1992,51(4):398-407.[8]NaganumaM,ShigaT,NishikataK,etal.Roleofdesethylamiodaroneintheanticoagulanteffectofconcurrentamiodaroneandwarfarintherapy[J].Journalofcardiovascularpharmacologyandtherapeutics,2019,6(4):363-367.文獻(xiàn)五華法林和胺碘酮合用導(dǎo)致華法林抗凝血功13小結(jié)在穩(wěn)定服用華法林的基礎(chǔ)上加用胺碘酮會使出血風(fēng)險加倍，且導(dǎo)致的死亡率較高。同時使用華法林和胺碘酮時，胺碘酮在早期就可以使華法林療效提升，因此早期就需加強(qiáng)監(jiān)測。胺碘酮與華法林相互作用的程度是高度依賴于胺碘酮維持劑量?？筛鶕?jù)胺碘酮劑量調(diào)整華法林劑量，根據(jù)文獻(xiàn)報道加用胺碘酮可使華法林劑量減少6-65%，臨床經(jīng)驗是減少1/3-1/2，密切監(jiān)測INR。胺碘酮通過抑制CYP2C9而抑制華法林代謝為無活性產(chǎn)物，其是否與CYP2C9的基因多態(tài)性有關(guān)可為將來的研究提供方向。小結(jié)14參考文獻(xiàn)[1]LamJ,GomesT,JuurlinkDN,etal.HospitalizationforHemorrhageAmongWarfarin

RecipientsPrescribedAmiodarone[J].TheAmericanjournalofcardiology,2019.[2]EdwinSB,JenningsDL,KalusJS.Anevaluationoftheearlypharmacodynamicresponseaftersimultaneousinitiationofwarfarinandamiodarone[J].TheJournalofClinicalPharmacology,2019,50(6):693-698.[3]SanoskiCA,BaumanJL.ClinicalObservationsWiththeAmiodarone/WarfarinInteractionDosingRelationshipsWithLong-termTherapy[J].CHESTJournal,2019,121(1):19-23.[4]McDonaldMG,AuNT,WittkowskyAK,etal.Warfarin–AmiodaroneDrug–DrugInteractions:Determinationof(u)/K(I,u)foramiodaroneanditsplasmametabolites[J].ClinicalPharmacology&Therapeutics,2019,91(4):709-717.[5]KurnikD,LoebsteinR,FarfelZ,etal.Complexdrug-drug-diseaseinteractionsbetweenamiodarone,warfarin,andthethyroidgland[J].Medicine,2019,83(2):107-113.[6]HermanD,LocatelliI,GrabnarI,etal.Theinfluenceofco-treatmentwithcarbamazepine,amiodaroneandstatinsonwarfarinmetabolismandmaintenancedose[J].Europeanjournalofclinicalpharmacology,2019,62(4):291-296.[7]HeimarkLD,WienkersL,KunzeK,etal.Themechanismoftheinteractionbetweenamiodaroneandwarfarininhumans[J].ClinicalPharmacology&Therapeutics,1992,51(4):398-407.[8]NaganumaM,ShigaT,NishikataK,etal.Roleofdesethylamiodaroneintheanticoagulanteffectofconcurrentamiodaroneandwarfarintherapy[J].Journalofcardiovascularpharmacologyandtherapeutics,2019,6(4):363-367.參考文獻(xiàn)[1]LamJ,GomesT,Juurl15ThankYou!ThankYou!16謝謝！供婁浪頹藍(lán)辣襖駒靴鋸瀾互慌仲寫繹衰斡染圾明將呆則孰盆瘸砒腥悉漠塹脊髓灰質(zhì)炎(講課2019)脊髓灰質(zhì)炎(講課2019)謝謝！供婁浪頹藍(lán)辣襖駒靴鋸瀾互慌仲寫繹衰斡染圾明將呆則孰盆瘸17供婁浪頹藍(lán)辣襖駒靴鋸瀾互慌仲寫繹衰斡染圾明將呆則孰盆瘸砒腥悉漠塹脊髓灰質(zhì)炎(講課2019)脊髓灰質(zhì)炎(講課2019)供婁浪頹藍(lán)辣襖駒靴鋸瀾互慌仲寫繹衰斡染圾明將呆則孰盆瘸砒腥悉18背景：華法林是目前最常用的抗凝血藥，用于血栓栓塞性疾病的一級預(yù)防、二級預(yù)防和植入心臟瓣膜、房顫的全身栓塞預(yù)防。其最大的問題是用藥劑量個體差異大，易受飲食、臨床和人口因素、藥物和病理生理因素的影響。胺碘酮是最有效的抗心律失常藥之一，用于預(yù)防和治療室性和室上性心律失常。胺碘酮房顫華法林背景：華法林是目前最常用的抗凝血藥，用于血栓栓19凝血因子ⅦⅨⅩⅡ活化的凝血因子ⅦⅨⅩⅡ還原型VK氧化型VKVK環(huán)氧化物還原酶CYP2C9VKORC1靶點(diǎn)代謝華法林基因多態(tài)性凝血因子ⅦⅨⅩⅡ活化的凝血因子ⅦⅨⅩⅡ還原型VK氧化型VKV20文獻(xiàn)一回顧性隊列研究（1994-2009）配對對照，總共7124對。觀察組和對照組在年齡，性別，入組時間上互相匹配。年齡＞66歲，合用前至少6個月的華法林治療，有穩(wěn)定劑量。觀察組有胺碘酮治療，對照組沒有胺碘酮的治療。觀察時間：給予胺碘酮后30天內(nèi)。[1]Lam,J.,etal.,HospitalizationforHemorrhageAmongWarfarinRecipientsPrescribedAmiodarone.AmJCardiol,2019.文獻(xiàn)一回顧性隊列研究（1994-2009）[1]Lam,J21文獻(xiàn)一觀察組56（0.8%）和對照組23（0.3%）個患者在給予胺碘酮后（觀察組為入組時間）30天內(nèi)因出血而住院，校正風(fēng)險比2.45（95%CI1.49-4.02）。其中觀察組因出血住院的56個患者中有7個在住院過程中死亡。結(jié)論：老年人在服用華法林后開始使用胺碘酮，因出血而住院的風(fēng)險增加兩倍，且死亡率高，對這部分病人更密要切監(jiān)測。[1]Lam,J.,etal.,HospitalizationforHemorrhageAmongWarfarinRecipientsPrescribedAmiodarone.AmJCardiol,2019.文獻(xiàn)一觀察組56（0.8%）和對照組23（0.3%）個患者在22文獻(xiàn)二特點(diǎn)：胺碘酮和華法林同時使用，而不是在華法林劑量穩(wěn)定后加用胺碘酮。配對試驗，18對。患者在年齡、性別和射血分?jǐn)?shù)上互相匹配。觀察組同時使用胺碘酮（600mg）和華法林（5mg），對照組單獨(dú)使用華法林（5mg）。華法林根據(jù)INR調(diào)整。觀察時間：同時使用5天內(nèi)。[2]Edwin,S.B.,D.L.JenningsandJ.S.Kalus,Anevaluationoftheearlypharmacodynamicresponseaftersimultaneousinitiationofwarfarinandamiodarone.JClinPharmacol,2019.50(6):p.693-8.文獻(xiàn)二特點(diǎn)：胺碘酮和華法林同時使用，而不是在華法林劑量穩(wěn)定后23文獻(xiàn)二結(jié)果：1、5天觀察期限內(nèi)觀察組的華法林總劑量和平均劑量均低于對照組。2、5天觀察期限內(nèi)觀察組有更多的患者INR＞2。3、5天觀察期限內(nèi)觀察組有更多的患者偏離INR的預(yù)期值。（第2、3、4和5天INR預(yù)期值分別為1.5、1.9和3）結(jié)論：同時使用華法林和胺碘酮會導(dǎo)致早期華法林藥效的提升，須在早期同時使用華法林和胺碘酮時加強(qiáng)監(jiān)測。[2]Edwin,S.B.,D.L.JenningsandJ.S.Kalus,Anevaluationoftheearlypharmacodynamicresponseaftersimultaneousinitiationofwarfarinandamiodarone.JClinPharmacol,2019.50(6):p.693-8.文獻(xiàn)二結(jié)果：[2]Edwin,S.B.,D.L.Jen24[2]Edwin,S.B.,D.L.JenningsandJ.S.Kalus,Anevaluationoftheearlypharmacodynamicresponseaftersimultaneousinitiationofwarfarinandamiodarone.JClinPharmacol,2019.50(6):p.693-8.[2]Edwin,S.B.,D.L.Jennings25文獻(xiàn)三研究胺碘酮與華法林在一個較長的時間內(nèi)的相互作用的特征，胺碘酮的維持劑量和調(diào)整華法林劑量之間的關(guān)系。病例數(shù)：43名。規(guī)律服用華法林的基礎(chǔ)上加用口服胺碘酮，華法林的劑量根據(jù)INR值（2.0~3.0）調(diào)整。開始使用胺碘酮之前的華法林基線劑量是5.2±2.6mg/d。觀察時間：兩藥至少同服1年。[3]Sanoski,C.A.andJ.L.Bauman,Clinicalobservationswiththeamiodarone/warfarininteraction:dosingrelationshipswithlong-termtherapy.Chest,2019.121(1):p.19-23.文獻(xiàn)三研究胺碘酮與華法林在一個較長的時間內(nèi)的相互作用的特征，26文獻(xiàn)三結(jié)果：這兩種藥物之間的相互作用的程度達(dá)到頂峰需7周時間，此時，華法林劑量的平均最大減少44%。華法林劑量與胺碘酮維持劑量成反比。5名患者（12%）發(fā)生輕微出血。對于接受胺碘酮維持劑量的400、300、200或100mg/d的患者，則建議每日的華法林劑量分別減少了約40%、35%、30%或25%。結(jié)論：胺碘酮與華法林相互作用的程度是高度依賴于胺碘酮維持劑量。可根據(jù)胺碘酮劑量來調(diào)整華法林的劑量。[3]Sanoski,C.A.andJ.L.Bauman,Clinicalobservationswiththeamiodarone/warfarininteraction:dosingrelationshipswithlong-termtherapy.Chest,2019.121(1):p.19-23.文獻(xiàn)三結(jié)果：這兩種藥物之間的相互作用的程度達(dá)到頂峰需7周時27其他關(guān)于合用華法林劑量調(diào)整在華法林抗凝血功能穩(wěn)定后加用胺碘酮，華法林需減量6-65%。[4]根據(jù)臨床經(jīng)驗，穩(wěn)定抗凝治療的患者加用胺碘酮，推薦華法林減量30%。[5][5]KurnikD,LoebsteinR,FarfelZ,etal.Complexdrug-drug-diseaseinteractionsbetweenamiodarone,warfarin,andthethyroidgland[J].Medicine,2019,83(2):107-113.[4]McDonaldMG,AuNT,WittkowskyAK,etal.Warfarin–AmiodaroneDrug–DrugInteractions:Determinationof(u)/K(I,u)foramiodaroneanditsplasmametabolites[J].ClinicalPharmacology&Therapeutics,2019,91(4):709-717.其他關(guān)于合用華法林劑量調(diào)整在華法林抗凝血功能穩(wěn)定后加用胺碘酮28文獻(xiàn)四病例數(shù)：82（合用卡馬西平組5，合用胺碘酮組6，合用他汀組17，單獨(dú)華法林組54）入選標(biāo)準(zhǔn)：CYP2C9*1/*1服用華法林＞6個月，維持穩(wěn)定劑量兩個月。年齡：73.14(±7.28）觀察指標(biāo)：華法林劑量，體內(nèi)華法林對映體血藥濃度（S/R），華法林代謝物7-和10-羥基華法林。[6]Herman,D.,etal.,Theinfluenceofco-treatmentwithcarbamazepine,amiodaroneandstatinsonwarfarinmetabolismandmaintenancedose.EurJClinPharmacol,2019.62(4):p.291-6.文獻(xiàn)四病例數(shù)：82（合用卡馬西平組5，合用胺碘酮組6，合用他29文獻(xiàn)四胺碘酮組與單獨(dú)華法林組的各個參數(shù)都沒有統(tǒng)計學(xué)意義。可能原因：病例數(shù)少，胺碘酮劑量低（＜200mg/d）[6]Herman,D.,etal.,Theinfluenceofco-treatmentwithcarbamazepine,amiodaroneandstatinsonwarfarinmetabolismandmaintenancedose.EurJClinPharmacol,2019.62(4):p.291-6.文獻(xiàn)四胺碘酮組與單獨(dú)華法林組的各個參數(shù)都沒有統(tǒng)計學(xué)意義。[630文獻(xiàn)五華法林和胺碘酮合用導(dǎo)致華法林抗凝血功能增強(qiáng)和出血風(fēng)險增高的可能機(jī)制：胺碘酮通過抑制CYP2C9而抑制S-華法林代謝為S-7-羥基華法林。通過抑制CYP1A2而抑制R-華法林代謝為R-6-羥基華法林，然而該做用對抗凝血功能影響小。[7]另有文獻(xiàn)報導(dǎo)，胺碘酮轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮競爭性地抑制CYP2C9。[8][7]HeimarkLD,WienkersL,KunzeK,etal.Themechanismoftheinteractionbetweenamiodaroneandwarfarininhumans[J].ClinicalPharmacology&Therapeutics,1992,51(4):398-407.[8]NaganumaM,ShigaT,NishikataK,etal.Roleofdesethylamiodaroneintheanticoagulanteffectofconcurrentamiodaroneandwarfarintherapy[J].Journalofcardiovascularpharmacologyandtherapeutics,2019,6(4):363-367.文獻(xiàn)五華法林和胺碘酮合用導(dǎo)致華法林抗凝血功31小結(jié)在穩(wěn)定服用華法林的基礎(chǔ)上加用胺碘酮會使出血風(fēng)險加倍，且導(dǎo)致的死亡率較高。同時使用華法林和胺碘酮時，胺碘酮在早期就可以使華法林療效提升，因此早期就需加強(qiáng)監(jiān)測。胺碘酮與華法林相互作用的程度是高度依賴于胺碘酮維持劑量?？筛鶕?jù)胺碘酮劑量調(diào)整華法林劑量，根據(jù)文獻(xiàn)報道加用胺碘酮可使華法林劑量減少6-65%，臨床經(jīng)驗是減少1/3-1/2，密切監(jiān)測INR。胺碘酮通過抑制CYP2C9而抑制華法林代謝為無活性產(chǎn)物，其是否與CYP2C9的基因多態(tài)性有關(guān)可為將來的研究提供方向。小結(jié)32參考文獻(xiàn)[1]LamJ,GomesT,JuurlinkDN,etal.HospitalizationforHemorrhageAmongWarfarin

RecipientsPrescribedAmiodarone[J].TheAmericanjournalofcardiology,2019.[2]EdwinSB,JenningsDL,KalusJS.Anevaluationoftheearlypharmacodynamicresponseaftersimultaneousinitiationofwarfarinandamiodarone[J].TheJournalofClinicalPharmacology,2019,50(6):693-698.[3]SanoskiCA,BaumanJL.ClinicalObservationsWiththeAmiodarone/WarfarinInteractionDosingRelationshipsWithLong-termTherapy[J].CHESTJournal,2