濾泡淋巴瘤的診治思路及相關問題課件

濾泡淋巴瘤的一線/維持治療

及EHA重要摘要分享

羅氏醫(yī)學部醫(yī)學科學聯絡官團隊MAR-2014.04-010ValidUntil2016.04聲明本幻燈片僅以學術交流為目的，內容中可能涉及未在中國批準的臨床適應癥。處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的藥品說明書。利妥昔單抗在中國的適應癥為：1、CD20陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤；2、濾泡細胞淋巴瘤。濾泡淋巴瘤一線/維持治療策略濾泡淋巴瘤概述流行病學診斷標準與治療指征預后預測工具對無癥狀患者治療的新探索—NHL14濾泡淋巴瘤的一線治療一線治療策略一線方案的對比：三個經典研究的數據一線方案的對比：FOLL05研究結果一線方案的挑戰(zhàn)：B-R方案中國FL一線治療研究數據濾泡淋巴瘤的維持治療：PRIMA方案2014EHA重要摘要中國B細胞非霍奇金淋巴瘤各亞型比例李小秋，等.中國淋巴瘤亞型分布：國內多中心性病例10002例分析.診斷學理論與實踐，11(2):111-115,(2012).DLBCL39.5%PTCL18.6%NK/T5.8%FL5%MCL2.7%total71.6%，濾泡淋巴瘤一線/維持治療策略濾泡淋巴瘤概述流行病學診斷標準與治療指征預后預測工具濾泡淋巴瘤的一線治療一線治療策略一線方案的對比：三個經典研究的數據一線方案的對比：FOLL05研究結果一線方案的挑戰(zhàn)：B-R方案中國FL一線治療研究數據濾泡淋巴瘤的維持治療：PRIMA方案病理學檢查：對所有切片進行血液病理學檢查（至少1個為含腫瘤組織的石蠟塊，如果認為所獲標本不足以確診、則需重新活檢）。Ki67免疫表型（CD）：CD10+、CD23+/-、CD43-、CD5-、CD20+、CCND1-。極少數濾泡性淋巴瘤病例可能為CD10-或BCL2-。流式細胞術應做的細胞表面標志：kappa/lambda、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10分子學分析檢測：BCL2+，BCL6+細胞遺傳學或FISH檢測：t(14;18)、t(8;14)或其變異型診斷標準2012cNCCN指南FL章節(jié)濾泡性淋巴瘤WHO分級根據每高倍視野*(HP)中中心母細胞的數量將濾泡性淋巴瘤(FL)分為三級濾泡1級、2級臨床表現為惰性，濾泡3級為侵襲性*高倍視野:10x目鏡+40x物鏡，總放大倍數為400倍濾泡1級中心母細胞0-5個/HP濾泡2級中心母細胞6-15個/HP濾泡3級中心母細胞>15個/HPFL3A生物學特性與FL1-2類似

FL3B生物學特性完全不同分組BCL2缺失BCL6缺失MYC缺失BCL2+FL1-288%0096%FL3A58%17%050%FL3B9%17%22%45%DLBCL/FL3B13%50%19%44%Hornetal,Haematologica,2011;96(9):1327.臨床預測工具：FLIPI及FLIPI2FLIPI1985-1992回顧性分析結果主要研究終點為OS無利妥昔單抗治療FLIPI22003-2005年832例患者的前瞻性研究主要研究終點為PFS59%患者使用了含有利妥昔單抗的免疫化療方案Solal-Celignyetal.Blood2004104:1258-1265Federicoetal.JClinOncol200927(27):4555腫瘤負荷與FLIPI對比：

以低腫瘤負荷為例低腫瘤負荷的定義：無臨床癥狀<3個區(qū)域淋巴結增大，直徑均<3cm沒有明顯的脾臟增大，胸/腹水，臨近器官壓迫的表現無淋巴結直徑>10cm無縱膈淋巴結直徑>6cm以PET為基礎的治療反應與預后的評估PET/CT：PRIMA研究的亞組—120例/1200進行了基線的PET檢查—122例誘導化療后進行了PET檢查—84例患者進行了基線和化療后PET檢查隨訪至42個月，PET/CT陽性患者PFS為33%（VS71%），死亡率為陰性患者的7倍常規(guī)的方法評估PFSPET/CT評估PFSTrotmanetal.JClinOncol,2011,29(23)3194PET/CT在高腫瘤負荷的FL患者預后評估的應用：前瞻性臨床研究初診的高腫瘤負荷濾泡淋巴瘤患者（n=121）PETBLR-CHOPx4PET4R-CHOPx2+Rx2PET8無維持治療中位隨訪時間23個月4個化療周期后PET陰性率為76%8個化療周期后PET陰性率為78%2年PFS2年OSPET陽性61%88%PET陰性86%100%P值<0.0010.0128Dupuisetal.JClinOncol,2012,30(35):4317治療指征體征指標異常瘤性腫塊終末器官損害風險血象指標異常有B癥狀持續(xù)腫瘤進展*符合臨床試驗的入組標準脾臟腫大、胸腔積液、腹水等疾病累及該器官，存在器官損害風險受累淋巴結區(qū)≥3個，每個區(qū)域的淋巴結直徑均≥3cm任何淋巴結或結外瘤塊直徑≥7cm38℃以上不明原因發(fā)熱夜間盜汗在六個月或以內體重無故下降>10%血細胞減少(白細胞<1.0×109/L和/或血小板<100×109/L)白血病(惡性細胞>5.0×109/L)根據臨床試驗目的確定*持續(xù)腫瘤進展尚無明確定義，SHI的研究入主標準為：兩到三個月內腫塊增大20-30%，六個月內腫塊增大約50%4六個月內腫塊增大50%,或者2-3個月增大20-30%治療指征參考GELF(Grouped'EtudedesLymphomesFolliculaire,濾泡性淋巴瘤研究組)標準和部分關鍵臨床研究入組標準。符合以上項目中的任意一項即可視為具備治療指征，但不僅限于以上項目。根據NCCN、ESMO及中國指南推薦，具備治療指征的初治濾泡淋巴瘤患者應進行以利妥昔單抗為基礎的一線免疫化療等治療。濾泡淋巴瘤一線/維持治療策略濾泡淋巴瘤概述流行病學診斷標準與治療指征預后預測工具對無癥狀患者治療的新探索—NHL14濾泡淋巴瘤的一線治療一線治療策略一線方案的對比：三個經典研究的數據一線方案的對比：FOLL05研究結果一線方案的挑戰(zhàn)：B-R方案中國FL一線治療研究數據濾泡淋巴瘤的維持治療：PRIMA方案2014EHA重要摘要NHL14無癥狀初治FLN=252隨機1：1：1等待觀察N=83R誘導§&維持N=85R誘導※＃N=84※關閉后變成雙臂試驗N=104N=107等待觀察N=187R誘導&維持N=192R誘導※N=84主要研究終點接受新治療的時間

7月時的生活質量LancetOncol2014;15:424–35用法與用量：＃

375mg/m2每周方案用4周§1&維持治療每2月一次持續(xù)2年3臂研究中PFS結果LancetOncol2014;15:424–35雙臂研究中開始新治療時間結果LancetOncol2014;15:424–35一些可探討的問題生活質量的研究結果維持治療組而非誘導治療組比隨訪觀察提高生活質量MentalAdjustmenttoCancerscalescore(p=0?0004)IllnessCopingStylescore(p=0?0012)至今沒有在總生存上的優(yōu)勢LancetOncol2014;15:424–35總結1.在無癥狀的濾泡淋巴瘤患者中使用利妥昔單抗單藥治療擁有了

循證醫(yī)學證據2.期待國人的研究數據LancetOncol2014;15:424–35濾泡淋巴瘤一線/維持治療策略濾泡淋巴瘤概述流行病學診斷標準與治療指征預后預測工具對無癥狀患者治療的新探索—NHL14濾泡淋巴瘤的一線治療一線治療策略一線方案的對比：三個經典研究的數據一線方案的對比：FOLL05研究結果一線方案的挑戰(zhàn)：B-R方案中國FL一線治療研究數據濾泡淋巴瘤的維持治療：PRIMA方案2014EHA重要摘要FL一線治療方案一線治療方案證據/推薦等級NCCNR-CHOPR-CVPR1112A中國指南M.Dreylingetal.Ann.Oncol.2011,22(suppl.6):vi59-vi63.NCCNGuidelines.Non-Hodgkin’sLymphomas,version2.20143.中國濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南，中華血液學雜志2011年10月第32卷第10期R：利妥昔單抗；R-CHOP：利妥昔單抗+CHOP化療（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松）；R-CVP：利妥昔單抗+CVP化療（環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松）；R-FC/FM：利妥昔單抗+FC/FM化療（氟達拉濱+環(huán)磷酰胺或氟達拉濱+米托蒽醌）；R-B：利妥昔單抗+苯達莫司?。籖-FND：利妥昔單抗+FND化療（氟達拉濱+米托蒽醌+地塞米松）；R-FCM：利妥昔單抗+FC/FM化療（氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+米托蒽醌）；MR-2y：維持性美羅華?治療2年R-CHOP、R-CVPR、R-FC/FM、R-FND、R-FCM、放免治療R-BR-CHOP、R-CVPESMOI/BR-B、R-FC/FMIII/BR、放免治療指南濾泡淋巴瘤一線/維持治療策略濾泡淋巴瘤概述流行病學診斷標準與治療指征預后預測工具濾泡淋巴瘤的一線治療一線治療策略一線方案的對比：三個經典研究的數據一線方案的對比：FOLL05研究結果一線方案的挑戰(zhàn)：B-R方案中國FL一線治療研究數據濾泡淋巴瘤的維持治療：PRIMA方案利妥昔單抗聯合化療治療初治濾泡性淋巴瘤三個關鍵性III期臨床研究研究名稱患者特征隨訪時間方案總人數GLSG2000研究1既往未經化療的FL患者3年R-CHOP205CHOP223M39021研究2

既往未經化療的惰性NHL患者53月R-CVP162CVP159M39023研究3

既往未經化療的FL患者47月R-MCP105MCP961.HiddemannW,etal.Blood2005;106:3725–37322.MarcusR,etal.JClinOncol,2008,26(28):4579-45863.HeroleM,etal.JClinOnclo,2007,25:1986-19921利妥昔單抗聯合化療三個關鍵性臨床研究100806040200OS率95%90%R-CHOPCHOPP=0.016GLSG研究87%74%R-MCPMCPP=0.0096M29023研究83%77%R-CVPCVPP=0.0290M39021研究2年OS4年OS4年OS1.HiddemannW,etal.Blood2005;106:3725–3732；2.MarcusR,etal.JClinOncol,2008,26(28):4579-45863.HeroleM,etal.JClinOnclo,2007,25:1986-19921R-CVPVSR-CHOPVSR-FM三種方案那個更好？A:三個方案療效一樣B:三個方案療效可能不一樣C:不清楚問題：FL誘導化療濾泡淋巴瘤一線/維持治療策略濾泡淋巴瘤概述流行病學診斷標準與治療指征預后預測工具濾泡淋巴瘤的一線治療一線治療策略一線方案的對比：三個經典研究的數據一線方案的對比：FOLL05研究結果一線方案的挑戰(zhàn)：B-R方案中國FL一線治療研究數據濾泡淋巴瘤的維持治療：PRIMA方案比較R-CVP/R-CHOP/R-FM作為晚期侵襲性濾泡性淋巴瘤一線方案的療效：意大利的FOLL05研究結果M.Federico,etal.2012ASCOabstrNO.8006M.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：研究設計晚期活躍性濾泡型淋巴瘤I-IIIa級II-IV期未接受過化療或放療18-75歲N=534*R利妥昔單抗（375mg/m2）CVP8周期(n=178)利妥昔單抗（375mg/m2）CHOP6周期(n=178)利妥昔單抗（375mg/m2）FM6周期(n=178)氟達拉濱:25mg/m2,d1,3米拖蒽醌：10mg/m2d1首要研究終點：至治療失敗時間(TTF)*入組患者：2006.3~2010.9，30例患者因不符合入組標準而排除M.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：患者基線特征R-CVP，n=168R-CHOP，n=165R-FM，n=171總計N=504中位年齡，(范圍)56(31-75)56(33-75)54(30-75)56(30-75)性別(男)525055157分期（III-IV期）929093275LDH（＞UNL）18212160BM（+）505459163B2M（＞UNL）424447123LoDLIN(＞6cm)26242979組織學（3級）12161240FLIPI0-1/2/3-526/36/3821/43/3618/44/3864/125/112FLIPI20/1-2/3-518/60/2219/53/2714/55/3151/168/80M.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：3/4度毒性反應M.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：3/4度中性粒細胞減少M.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：R-CVP，n=168ITT，N（%）R-CHOP，n=165ITT，N（%）R-FM，n=171ITT，N（%）總計N=504N（%）CR*113(67)119（72）123（72）355(70）PR35（21）35（21）33（19）103（20）ORR*148（88）154（93）156（91）458（91）SD/PD/EW19（11）10（6）14（8）43（8）治療前缺失1（1）1（1）1（1）3（1）M.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：OS&

TTFM.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：TTF的HRM.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：PFS的HRM.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05vsPRIMA研究

PFS&PFSM.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531FOLL05：結論R-CHOP和R-FM較R-CVP能帶來更多的TTF獲益R-CHOP和R-FM在抗腫瘤活性方面無明顯統(tǒng)計學差異R-CHOP和R-CVP比R-FM毒性較少維持治療能延長患者的PFSR-CHOP能取得最好的獲益/風險比M.Federico,etal.JCO,2013,31:1506-1531濾泡淋巴瘤一線/維持治療策略濾泡淋巴瘤概述流行病學診斷標準與治療指征預后預測工具對無癥狀患者治療的新探索—NHL14濾泡淋巴瘤的一線治療一線治療策略一線方案的對比：三個經典研究的數據一線方案的對比：FOLL05研究結果一線方案的挑戰(zhàn)：B-R方案中國FL一線治療研究數據濾泡淋巴瘤的維持治療：PRIMA方案2014EHA重要摘要B-R方案之

StiLNHL1-2003試驗設計

StiLNHL1-2003試驗設計CD20陽性的濾泡型淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥/邊緣區(qū)淋巴瘤/小細胞型淋巴瘤/套細胞型淋巴瘤(老年);III期/IV期；WHO0-2;未經化療,干擾素或利妥昔單抗治療；符合治療適應癥*(MCL除外)RB-RB:苯達莫司汀90mg/m2d1+2,R：利妥西單抗375mg/m2d1CHOP-R環(huán)磷酰胺750mg/m2d1,多柔比星50mg/m2d1,長春新堿1.4mg/m2d1,潑尼松100mg/m2d1-5,R:利妥西單抗375mg/m2d1主要終點證明B-R非劣效CHOP即B-R組3年后PFS的減少小于10%次要終點緩解率RR，至下次治療時間，無事件生存，OS急性和遲發(fā)毒性，感染性并發(fā)癥年輕患者的干細胞動員能力 B癥狀；

造血功能衰竭（Hb<11g/dl,粒細胞<1500/ul,血小板<100,000/ul）;

腫瘤負荷大（3個區(qū)域>5cm或1個區(qū)域>7.5cm）;

進展迅速（6個月內腫瘤增大>50%）;

疾病相關并發(fā)癥（疼痛，脾梗死，高粘滯血癥等）Mathias,etal.Lancet，2013,381:1203-10入組情況B-RCHOP-R年齡（中位）Totaln26125364濾泡54%13914060套細胞18%454870邊緣區(qū)13%373066華氏8%221964SLL4%101168無法分類2%7569德國81個中心，2003.9-2008.8，共入組549例2009ASH報告了早期數據更新的數據截至2011.10.31；中位隨訪45月隨機入組549例，514例可評估療效及毒性Mathias,etal.Lancet，2013,381:1203-10毒性（所有CTC級別）B-R（n=261）（n）CHOP-R（n=253）（n）P值脫發(fā)-+++<0.0001感覺異常1873<0.0001黏膜炎1647<0.0001皮膚（紅斑）4223=0.0122超敏反應（皮膚）4015=0.0003感染并發(fā)癥

膿毒癥9611278=0.0025=0.0190Mathias,etal.Lancet，2013,381:1203-10結果：PFS（FL

n=279）Mathias,etal.Lancet，2013,381:1203-10Mathias,etal.Lancet，2013,381:1203-10小結相比CHOP-R，B-R顯著提高了FL患者的PFS，CR率B-R耐受性更好無脫發(fā)更少的血液學毒性、G-CSF的應用、感染和神經毒性結論相比于一線治療中最常用的CHOP-R方案，B-R方案毒性更小，療效更好；Mathias,etal.Lancet，2013,381:1203-10濾泡淋巴瘤一線/維持治療策略濾泡淋巴瘤概述流行病學診斷標準與治療指征預后預測工具對無癥狀患者治療的新探索—NHL14濾泡淋巴瘤的一線治療一線治療策略一線方案的對比：三個經典研究的數據一線方案的對比：FOLL05研究結果一線方案的挑戰(zhàn)：B-R方案中國FL一線治療研究數據濾泡淋巴瘤的維持治療：PRIMA方案2014EHA重要摘要FL治療的中國發(fā)展史和研究情況58單藥或聯合化療方案

ProMACE-CytaBOMMACOP-Bm-BACODCHOPCVPCTX/Chorambucil免疫化療方案R單藥R聯合放療R+CHOPR+CVPR-FC/R-FNDR-CCASCT2013年R-CHOP和R-CVP中國指南一致推薦為FL標準一線治療方案利妥昔單抗(R)進入中國市場2000年m-BACOD（low-dosemethotrexatewithleucovorinrescue,bleomycin,doxorubicin,cyclophosphamide,vincristine,anddexamethasone）,

ProMACE-CytaBOM（prednisone,doxorubicin,cyclophosphamide,andetoposide,followedbycytarabine,bleomycin,vincristine,andmethotrexatewithleucovorinrescue）,MACOP-B（methotrexatewithleucovorinrescue,doxorubicin,cyclophosphamide,vincristine,prednisone,andbleomycin

張巧花,等.中華內科雜志,6,1995.陳建安,等.中華腫瘤雜志,3,1993.免疫化療：62例FL臨床回顧性研究分析治療方案R-CHOP組:每化療前1天給予利妥昔單抗375mg/m2,每療程第1天使用環(huán)磷酰胺750mg/m2、表柔比星50mg/m2、長春新堿1.4mg/m2，第1至5天每天潑尼松100mg/d。每14或21天為1個周期。CHOP組:每療程第1天使用環(huán)磷酰胺750mg/m2、表柔比星50mg/m2、長春新堿1.4mg/m2，第1至5天每天潑尼松100mg/d。每14或21天為1個周期。R-FC/FMD組：每化療前1天給予利妥昔單抗375mg/m2,第1至3天氟達拉濱每天25mg/m2，第1天每天米托蒽醌10mg/m2,第1至5天地塞米松20mg/d，每28天1個周期。FC/FMD組：第1至3天氟達拉濱每天25~30mg/m2，第1至3天每天250~300mg/m2,每28天1個周期。主要終點：療效評估生存評價不良反應評價FL(N=62)年齡20-78歲病理分期II-IVR-CHOP(21例)CHOP（18例）R-FC/FMD（11例）FC/FMD（5例）張巍，等。白血病淋巴瘤，22(11):650-657(2013).5960免疫化療：62例FL臨床回顧性研究分析張巍，等。白血病淋巴瘤，22(11):650-657(2013).組別(例)CHOP(18)R+CHOP（21）FC/FMD（5）R+FC/FMD（11）Chemo（23）R-Chemo（32）CR(%)12(66.7)16(76.2)5(100)10(90.9)17（73.9）26（81.3）PR(%)6(33.3)4(19.0)01(9.1)6（26.1）5（15.6）免疫化療提高完全緩解率，但無顯著差異61免疫化療：62例FL臨床回顧性研究分析生存情況張巍，等。白血病淋巴瘤，22(11):650-657(2013).組別(例)CHOP(18)R+CHOP（21）P值FC/FMD（5）R+FC/FMD（11）P值Chemo（23）R+Chemo（32）P值OS(%)84.494.40.19380.01000.18082.996.40.044DFS(%)21.172.70.01980.088.90.58639.379.20.009PFS(%)29.273.50.0248090.00.53544.579.20.009注：以上生存率均為5年生存率免疫化療組顯著提高了FL患者5年DFS、PFS及OS62免疫化療：62例FL臨床回顧性研究分析不良反應：組別(例)例次III~IV白細胞減少III~IV貧血III~IV血小板數減少感染惡心、嘔吐轉氨酶升高心臟毒性CHOP(18)4219.0(8)4.8(2)019.0(8)11.9(5)7.1(3)9.5(4)R+CHOP(21)4619.6(9)8.7(4)013.0(6)6.5(3)4.3(2)2.2(1)FC/FMD(5)1723.5(4)11.8(2)5.9(1)17.6(3)5.9(1)11.8(2)5.9(1)R+FC/FMD(11)3218.8(6)3.1(1)015.6(5)9.4(3)12.5(4)3.1(1)張巍，等。白血病淋巴瘤，22(11):650-657(2013).63免疫化療62例FL患者的回顧性研究：小結免疫化療治療FL患者雖然提高完全緩解率張巍，等。白血病淋巴瘤，22(11):650-657(2013).免疫化療治療FL顯著延長5年DFS、PFS及OS，尤以5年PFS和DFS明顯與普通化療相比，免疫化療治療FL并沒有顯著增加不良反應免疫化療62例FL患者回顧性研究：局限性回顧性研究難以保證不同治療組基線特征平衡回顧性研究的數據存在較多偏倚和混雜因素（如：不同患者采用不同伴隨治療及不同緩解后治療），這些均可能對結果產生影響FC/FMD治療組病例數太少，僅5例張巍，等。白血病淋巴瘤，22(11):650-657(2013).免疫化療治療初治FL的非干預性研究（ML25435）－前瞻性觀察性研究65背景：由于FL在中國人群的發(fā)病率較低，我國針對FL這一亞型免疫化療的研究和公開報道較少目的：了解免疫化療方案誘導治療CD20＋FL的實際治療現狀，評價其真實的臨床療效和安全性。意義：為中國初治FL患者的治療提供臨床循證依據。免疫化療治療初治FL的非干預性研究:研究設計單組、前瞻性、觀察性、IV期臨床研究2011–2012年在國內24個中心招募可能采用免疫化療作為一線治療方案的CD20陽性初治FL患者入選標準：病理組織學及免疫表型證實的CD20陽性FL患者符合利妥昔單抗說明書中的適用人群簽署知情同意書具病歷記錄條件無特定的排除標準CD20陽性初治FL患者：ITT人群N=29,SAS人群N=30ITT:意向治療人群；SAS:安全性分析人群免疫化療治療初治FL患者的非干預性研究:研究終點67主要終點：安全性：AE/SAE的發(fā)生率

次要終點：藥物相關的AE/SAE的發(fā)生率特別關注的AE/SAE發(fā)生特別關注的AE/SAE的時間療效：CR/Cru率、PR率、ORR、PFS、OS免疫化療治療初治FL患者的非干預性研究:基線特征68指標項目男(n=10)女(n=19)總計(n=29)年齡（歲）均值±標準差58.5±13.650.5±10.953.3±12.360-80歲448≤60歲61521(72.4%)腫瘤發(fā)病部位淋巴結91625(86.2%)結外腫塊011淋巴結和結外腫塊123臨床分期II期134III期51116IV期459靶病灶最長徑＊<7.5cm91726(89.7%)≥7.5cm011*缺失2例；＃缺失1例指標項目男(n=10)女(n=19)總計(n=29)ECOG評分0033181624(82.8%)2202FL-IPI結果＃低危347中危51015(51.7%)高危246(20.7%)全身癥狀A91827(93.1%)B112結外病變有61521

無448免疫化療治療初治FL患者的非干預性研究:治療現狀6929例患者中1例因不良事件提前退出研究；免疫化療療程中位數：7個；免疫化療中位療程間隔時間：26.4(18-49.8)天；首次達到ORR（CR、CRu或PR）的療程數：2.6±1.2個；合并用藥如腎上腺皮質激素、重組人G-CSF、抗組胺藥和抗過敏藥等。179.3%的FL患者完成≥6個療程免疫化療免疫化療初治FL非干預性研究：緩解率70CR：完全緩解；CRu：不確定的CR；PR：部分緩解；ORR：總反應率療程（N）≤4個（3）5~6個（11）7~8個（10）≥8個（6）CR(%)33.3%63.6%60%66.7%CRu(%)09.1%016.7%PR(%)66.7%27.3%40%16.7%ORR(%)100%100%100%100%免疫化療治療FL患者，總緩解率均100%，治療>4療程完全緩解率更高國內免疫化療：近期療效高于國際RCT研究療效

M392011(Marcus)

觀察性研究GLSG2(Hiddemann)R-CVP(N=162)R-Chemo(N=29)R-CHOP(N=222)ORR

CR+CRuPRSDPD131(81%)66(41%)65(40%)12(7%)17(11%)29(100%)22(75.8%)7(24.1%)0(0.0%)0(0.0%)214(96%)*44(20%)170(77%)1.MarcusR,etal.JClinOncol,26(28):4579-4586(2008).2.HiddemannW,etal.Blood2005;106:3725–3732ORR：總反應率；CR：完全緩解；CRu：不確定的CR；PR：部分緩解；SD:疾病穩(wěn)定；PD:疾病進展；RCT:隨機對照試驗*僅包括CR患者免疫化療治療初治FL患者的非干預性研究:安全性分析項目AE發(fā)生率例數(%)3級以上AE發(fā)生率例數(%)SAE發(fā)生率例數(%)血液學相關AE

白細胞減少癥13(43.3)3(10.0)0(0.0)

中性粒細胞計數降低9(30.0)4(13.3)1(3.3)

貧血3(10.0)0(0.0)0(0.0)

骨髓細胞減少5(16.7)4(13.3)0(0.0)非血液學相關AE

感染12(40.0)4(13.3)3(10.0)

輸液反應2(6.7)0(0.0)0(0.0)

肝臟毒性8(26.7)0(0.0)0(0.0)

呼吸系統(tǒng)及胸廓毒性2(6.7)0(0.0)0(0.0)

胃腸系統(tǒng)疾病11(26.7)0(0.0)1(3.3)注：參照美國國家癌癥研究所的不良事件通用術語標準4.0(NCI-CTC(4.0)進行分級，AE:不良事件；SAE:嚴重不良事件濾泡淋巴瘤一線/維持治療策略濾泡淋巴瘤概述流行病學診斷標準與治療指征預后預測工具對無癥狀患者治療的新探索—NHL14濾泡淋巴瘤的一線治療一線治療策略一線方案的對比：三個經典研究的數據一線方案的對比：FOLL05研究結果一線方案的挑戰(zhàn)：B-R方案中國FL一線治療研究數據濾泡淋巴瘤的維持治療：PRIMA方案2014EHA重要摘要來自隨機對照臨床試驗的數據FL維持治療目前臨床研究Rituximabmaintenancefor2yearsinpatientswithhightumourburdenfollicularlymphomarespondingtorituximabpluschemotherapy(PRIMA):aphase3,randomisedcontrolledtrialSallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-51PRIMA研究

一線FL患者的維持治療獲得更持久的深層次緩解目前的治療方案美羅華美羅華誘導后疾病進展臨床控制分子學緩解維持治療誘導治療誘導治療化療化療誘導治療和誘導后治療診斷時診斷時腫瘤負荷腫瘤負荷疾病進展臨床控制分子學緩解PRIMA研究背景開放標簽的國際多中心隨機研究入組標準：年齡18歲以上未經治療的FL（1、2或3a）滿足至少一項高腫瘤負荷的評判標準ECOG體能評分（PS）0-2分血液系統(tǒng)功能基本正常排除標準：3b級FL或已轉為DLBCL中樞神經系統(tǒng)受累或生存預期少于6個月既往腫瘤病史（已充分治療的非黑色素皮膚癌或宮頸癌除外）非淋巴瘤引起的肝腎功能低下既往對鼠來源制品的過敏史已知HIV感染或活動性HBV/HCV感染入組前一月內接受任何大型手術或使用皮質激素劑量大于20mg每日主要終點：PFS次要終點：EFS、OS、至下一次化療時間、至下一次抗淋巴瘤治療時間、維持治療結束時的應答率、安全性、毒性以及生活質量SallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-51PRIMA試驗設計隨訪1202

患者8xR-6xCHOP-21（n=791*）8xR-CVP-21（n=227*）8xR-6xFCM-28（n=29*）隨機化利妥昔單抗維持（MR）組（n=501）末次誘導治療后8周開始，利妥昔單抗375mg/m2，iv，每8周一次，共12次觀察（Obs）組（n=508）觀察利妥昔單抗維持治療R+化療誘導治療每8周一次臨床檢查每6月一次CT掃描每12個月一次生活質量問卷(為期2年)每3月一次臨床檢查每6月一次CT掃描每12個月一次生活質量問卷(為期3年)達到CR/PR患者

(n=1019)SallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-51結果1：初治患者疾病進展風險降低45%風險人數利妥昔單抗 505 472 445 423 404 307 207 84 17 0觀察 513 469 415 367 334 247 161 70 16 00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60時間(月)1.00.80.60.40.20.0PFSHR0.55(95%CI0.44-0.68)p<0.0001利妥昔單抗維持觀察74.9%57.6%SallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-51結果2：總生存并無顯著差異風險人數利妥昔單抗 505 499 492 483 474 365 246 108 22 1觀察 513 507 501 492 472 381 243 97 26 00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60時間(月)1.00.80.60.40.20.0OSHR0.87(95%CI0.51-1.47)P=0.60利妥昔單抗維持觀察SallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-51PRIMA研究利妥昔單抗維持治療能夠對一線治療有效FL患者有臨床獲益疾病進展風險顯著降低達45%,三年PFS為74.9%，顯著高于觀察組57.6%OS未觀察到顯著差異。SallesG,etal.Lancet.

2011Jan1;377(9759):42-51PRIMA研究最新6年隨訪證實，2年期利妥昔單抗維持治療用于濾泡淋巴瘤患者相對于一線免疫化學治療有獲益延長3年隨訪后，數據表明免疫化療后2年的利妥昔單抗維持治療可獲得持續(xù)和持久獲益，從而改善無進展生存期。未觀察其他或意外長期毒性且2個研究組二線治療的療效結果無顯著差異。GillesAndreSalles,2013ASH,abstract,N0.509維持治療的PFS優(yōu)勢

可否轉化為OS獲益？為什么PFS優(yōu)勢未轉化為OS獲益FL是一種中位生存時間長達10年的疾病，利妥昔單抗維持治療能帶來顯著的PFS獲益PRIMA研究，初治FL患者維持治療2年，隨訪3年，未觀察到OS顯著性（p=0.60）未必不存在OS獲益，

也許需要更長隨訪時間去檢測？在單個隨機對照臨床試驗中，維持治療的PFS優(yōu)勢轉化為OS獲益有待長期隨訪和進一步觀察才有可能揭示國際指南中對濾泡性淋巴瘤維持治療的定位NCCN指南一線維持：對于初始即表現出高腫瘤負荷的患者，利妥昔單抗375mg/m2每8周一次最長2年

推薦等級：1類二線維持：利妥昔單抗375mg/m2每12周一次最長2年

推薦等級：1類（可選）ESMO指南

“為期兩年的利妥昔單抗維持治療能夠改善PFS”

推薦等級：[I,B]總結利妥昔單抗維持治療是濾泡性淋巴瘤患者的一種合理的治療選擇初治患者：維持治療顯著延緩進展（PFS獲益）長期使用利妥昔單抗治療應特別重視感染的檢測時間活動緩解一線治療二線治療三線治療2013ASH有關FL的摘要[508]RituximabMaintenanceTreatmentforaMaximumof5YearsinFollicularLymphoma:ResultsoftheRandomizedPhaseIIITrialSAKK35/03【濾泡性淋巴瘤患者接受最高5年利妥昔單抗維持治療：隨機III期試驗SAKK35/03結果】[509]Updated6YearFollow-UpofthePRIMAStudyConfirmstheBenefitof2-YearRituximabMaintenanceinFollicularLymphomaPatientsRespondingtoFrontlineImmunochemotherapy【PRIMA研究最新6年隨訪證實，2年期利妥昔單抗維持用于濾泡性淋巴瘤患者相對于前線免疫化學治療的獲益】[1814]Obinutuzumab(GA101)plusCHOPorFCinRelapsed/RefractoryFollicularLymphoma:FinalDatafromtheMaintenancePhaseofthePhase1bGAUDIStudy(BO21000)【Obinutuzumab（GA101）加CHOP或FC用于復發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤：來自GAUDIIb期研究（BO21000）維持階段的最終數據】濾泡淋巴瘤患者接受最高5年利妥昔單抗維持治療：隨機III期試驗SAKK35/03結果長期維持治療相比于8個月維持方案EFS在統(tǒng)計學上顯著增加。長期利妥昔單抗維持治療加倍延長中位PFS的同時沒有引起不必要的毒性。PRIMA研究最新6年隨訪證實，2年期利妥昔單抗維持治療用于濾泡淋巴瘤患者相對于一線免疫化學治療有獲益延長3年隨訪后，數據表明免疫化療后2年的利妥昔單抗維持治療可獲得持續(xù)和持久獲益，從而改善無進展生存期。未觀察其他或意外長期毒性且2個研究組二線治療的療效結果無顯著差異。濾泡淋巴瘤一線/維持治療策略濾泡淋巴瘤概述流行病學診斷標準與治療指征預后預測工具對無癥狀患者治療的新探索—NHL14濾泡淋巴瘤的一線治療一線治療策略一線方案的對比：三個經典研究的數據一線方案的對比：FOLL05研究結果一線方案的挑戰(zhàn)：B-R方案中國FL一線治療研究數據濾泡淋巴瘤的維持治療：PRIMA方案2014EHA重要摘要2014EHA重要摘要短療程利妥昔單抗聯合苯達莫司汀及米托蒽醌誘導后繼以利妥昔單抗鞏固治療老年進展期濾泡淋巴：FondazioneItalianaLinfoma的最終結果

Rituximab,Bendamustine,Mitoxantrone(R-BM)InductionPlusRituximabConsolidationinElderlyDeNovoAdvancedStageFollocularLymphoma:FinalResultsofaStudybyFondazioneItalinaLinfoma

C.BoccominiEHA2014AbstractP438研究背景及目標研究背景：苯達莫司汀已被證實用于iNHL是可耐受和有效的苯達莫司汀聯合其他細胞毒性藥物的數據有限既往FIL研究數據表明，老年濾泡淋巴瘤患者經短期的R-FND誘導治療后繼之R鞏固治療能獲得較高的CR率及PFS研究目標：觀察以苯達莫司汀代替氟達拉濱的短療程方案是否可以獲得ORR及CR的獲益（原文為療效和安全性的獲益）觀察利妥昔單抗維持治療的有效性試驗設計利妥昔單抗＊4次，每周一次R-BM＊4次，每月一次利妥昔單抗375mg/m2，d1（第一療程時在d8使用）米拖蒽醌8mg/m2iv，d1苯達莫司汀90mg/m2，d1-2ord2-3重新評估分級，PCR檢查骨髓Bcl-2重排PCR方法檢查骨髓標本是否存在Bcl-2重排

需要治療的老年濾泡淋巴瘤患者（包括分子學診斷分析）臨床隨訪及監(jiān)測分子學緩解狀態(tài)（6，12，18，24月）重新評估分級，PCR檢查骨髓Bcl-2重排EHA2014AbstractP438入組標準WHO分級為I，II或IIIa級初治的患者年齡60-80歲并符合老年FIT評分a：ADL（日?；顒又笖担?分andb：IADL（使用器械協助的日?；顒又笖担?分andc：CIRS（疾病累積評分）無≥3分的合并癥or最多3個≤2級的合并癥III期或者IV期需要治療的患者（SIE/GELF標準）II期至少合并一個不良預后指標：巨大包塊，LDH或β2微球蛋白超過正常值范圍，B癥狀，結外累及，疾病快速進展患者的基線特征平均年齡71（65-79）骨髓侵犯47%性別29/47白血病期7%病理學分級I級18%FLIPI評分

低危8%II級54%

中危32%III級28%

高危60%分期II期15%合并癥059%III期30%120%IV期55%≥221%B癥狀20%Bcl-2/IgH重排51%EHA2014AbstractP438結果70/76（92%）患者完成所有預定療程28/40（70%）患者在R-BM誘導化療達PR后使用利妥昔單抗維持治療后達到CR50/70（72%）患者按時完成所有治療EHA2014AbstractP438結果缺失：22%（15）88.2%（67/76）患者有做基線的PET檢查

85%（44/52）患者有做基線及最終的PET檢查EHA2014AbstractP438結果：毒副作用毒副作用所有等級3-4級中性粒細胞減少58（76%）43（57%）貧血37（49%）3（4%）血小板減少28（37%）2（3%）粒缺合并發(fā)熱7（9%）7（9%）感染14（13%）4（5%）心臟事件6（8%）2（3%）7.9%（6/76）患者未完成治療：1例PD，4例AE，1例PS狀態(tài)轉差其他血液學以外相關毒副作用：1例肺栓塞，1例皮膚毒性EHA2014AbstractP4381.000.750.500.250.00061218243034中位隨訪期:31個月時間(月)OS2年OS:95%95%CI:86%-98%PFS2年PFS:76%95%CI:65%-84%有風險的患者數OS

76757271694028PFS

76736956573123記錄到6例死亡:2例疾病進展1例PS惡化期間出現肺炎1例隱匿性癌1例轉移性胰腺癌1例腦卒中(icufscerebri)期間出現肺炎總生存期EHA2014AbstractP438結果R-BM×4R-FND×4【2】B-R×6【１】R-CVP/R-CHOP×6-8【３】平均年齡71（65-79）66（60-75）60（51-67）73/70(65-80)ORR（CR）94%（78%）86%（69%）93%（40%）88%/94%2年PFS76%78%75%71%/79%FLIP≥3患者的2年PFS76%70%n.a.69%/79%粒缺（3-4級）57%61%29%n.a.粒缺合并發(fā)熱9%3%n.a.n.a.感染（所有等級）13%22%37%n.a.1.RummelMJ,etal,Lancet20132.VitoloU,etal,JCO20133.UnpublisheddatabycourtesyofFriedbergJonthebehalfofNationalLymphocareStudy(NLCS)結論短期的B-RM方案后給予利妥昔單抗鞏固治療老年進展期濾泡細胞淋巴瘤可獲得高的CR率和持久的PFS獲益；治療相關的毒副作用可耐受且適用于門診患者的治療；在這組老年患者中，粒缺的發(fā)生率在預期中，并且經過支持性G-CSF后僅有少數患者出現感染；本研究使用的R-BM方案在老年患者組獲得了與R-FND，B-R或者R-CHOP方案同樣的療效。該方案的療程更短，安全性也是有可比性的。EHA2014AbstractP438Managementofrelapsedorrefractoryfollicularlymphomapatientsindailypractice:finalresultsoftheOlympeFrenchnoninterventionalstudy(ML20248)復發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤患者的治療現狀：法國Olympe非干預性研究最終結果（ML20248）Pauline

Brice,

etal.

EHA2014;＃P452ML20248研究設計前瞻性多中心縱向非干預性研究（NIS）2007.1－20