多發(fā)性骨髓瘤MM講訴課件

多發(fā)性骨髓瘤（MM）

多發(fā)性骨髓瘤（MM）

1一.多發(fā)性骨髓瘤的概念、病因及發(fā)病機(jī)制

項(xiàng)目?jī)?nèi)容

概念

MM是漿細(xì)胞的惡性腫瘤。骨髓瘤細(xì)胞在骨髓內(nèi)克隆性增殖引起溶骨性骨骼破壞；骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白，正常的多株免疫球蛋白合成受抑制，本周蛋白隨尿排出；常伴有貧血，腎功能衰竭和骨髓瘤細(xì)胞髓外浸潤(rùn)所致的各種損害。

病因（1）遺傳：不同的人種，其發(fā)病率不同；發(fā)病率由高到低依次為黑人、白人、黃種人。（2）理化因素：長(zhǎng)期接觸離子放射、化學(xué)毒物（殺蟲劑、除草劑、石棉、染發(fā)劑等）與MM的發(fā)生有關(guān)。（3）慢性炎癥（長(zhǎng)期抗原刺激）：淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)長(zhǎng)期的化學(xué)、細(xì)菌、病毒等刺激的聯(lián)合作用可能會(huì)導(dǎo)致本病的發(fā)生。一.多發(fā)性骨髓瘤的概念、病因及發(fā)病機(jī)制項(xiàng)目2

項(xiàng)目?jī)?nèi)容病因（4）病毒感染：EB病毒與MM的發(fā)生可能有關(guān)。（5）染色體與腫瘤基因:部分病人有染色體異常和腫瘤基因突變。發(fā)病機(jī)制①將激活的H-ras基因轉(zhuǎn)入EB病毒感染的人

B淋巴細(xì)胞，可導(dǎo)致其轉(zhuǎn)化為惡性漿細(xì)胞。②骨髓新生血管形成機(jī)制與骨髓瘤的進(jìn)展可能有關(guān)。LAF-1（淋巴細(xì)胞活化因子）、VLA-4（粘附分子極遲活化抗原）、CD44等與血管形成有關(guān)的因子在骨髓瘤細(xì)胞中高表達(dá)。③

IL-6是骨髓瘤細(xì)胞最主要的生長(zhǎng)因子，骨髓瘤細(xì)胞可分泌IL-6，也表達(dá)IL-6受體；因此

IL-6的異常分泌可能與骨髓瘤的發(fā)病有關(guān)。④骨髓瘤可產(chǎn)生IL-1、IFN（干擾素）等因子能夠激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨質(zhì)破壞和疏松。項(xiàng)目3二.多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)1.漿細(xì)胞侵潤(rùn)引起的癥狀：（1）骨髓改變：骨骼疼痛、溶骨性損害或全身骨質(zhì)疏松、病理性骨折以及骨骼腫塊等；（2）貧血：是多發(fā)性骨髓瘤常見的臨床癥狀。原因：①骨髓瘤惡性增生排擠正常造血組織；②腎功能衰竭、慢性病貧血、營(yíng)養(yǎng)等原因引起。二.多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)1.漿細(xì)胞侵潤(rùn)引起的癥狀：42.骨髓瘤分泌單株Ig引起的癥狀（1）高粘滯血癥：臨床出現(xiàn)頭痛、頭暈、視力障礙、手足麻木、腎功能損害、昏迷、昏睡等癥狀；（2）發(fā)熱與感染：與正常Ig合成受抑制有關(guān)。常見呼吸道、皮膚、泌尿系和腸道感染，以革蘭陰性細(xì)菌肺炎最多見。易有帶狀皰疹反復(fù)發(fā)作；（3）高鈣血癥：可引起惡心、嘔吐、多尿、頭痛、嗜睡、心率紊亂，甚至昏迷；（4）腎臟損害：因輕鏈損害腎小管以及高鈣血癥、高尿酸血癥、淀粉樣變等引起腎衰竭；2.骨髓瘤分泌單株Ig引起的癥狀5（5）出血傾向：血小板數(shù)量減少、異常Ig引起血小板、凝血因子功能異常導(dǎo)致出血；（6）淀粉樣變：淀粉樣物質(zhì)沉積在多個(gè)臟器引起相應(yīng)的癥狀，如腮腺腫大、舌腫大、心臟擴(kuò)大、腎功能不全；（7）肝、脾腫大：淀粉樣變導(dǎo)致肝、脾腫大，多為輕度腫大；（8）關(guān)節(jié)癥狀：部分患者關(guān)節(jié)腫痛、輕重不一，甚至類風(fēng)濕樣結(jié)節(jié)。（5）出血傾向：血小板數(shù)量減少、異常Ig引起血小板、凝血因子63.其他（1）神經(jīng)系統(tǒng)損害：脊髓與神經(jīng)根壓迫所致的神經(jīng)根痛、肢體麻木、知覺減退、運(yùn)動(dòng)障礙、大小便失禁與截癱、骨髓瘤性腦膜炎、腦神經(jīng)癱瘓、多發(fā)性神經(jīng)病變等；（2）髓外浸潤(rùn)：包括肝、脾、淋巴結(jié)、腎上腺、甲狀腺、胸腺等多器官引起相應(yīng)癥狀，可表現(xiàn)為孤立性漿細(xì)胞瘤、髓外漿細(xì)胞瘤，部分患者可合并淋巴瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。3.其他7三.多發(fā)性骨髓瘤的實(shí)驗(yàn)室檢查及意義檢查項(xiàng)目臨床意義血象①多為正細(xì)胞、正色素性貧血；②紅細(xì)胞呈緡錢狀；③白細(xì)胞、血小板可正常或減低；④血沉加快；骨髓象漿細(xì)胞>10%伴形態(tài)異常，可為分化良好或呈原、幼漿細(xì)胞，核內(nèi)可見核仁1~2個(gè)、雙核或多核漿細(xì)胞；三.多發(fā)性骨髓瘤的實(shí)驗(yàn)室檢查及意義檢查項(xiàng)目臨床意8檢查項(xiàng)目臨床意義血清、尿①高球蛋白血癥、白蛋白正?；虻鞍讬z測(cè)減低。②血清蛋白電泳可見異常單株Ig，即M帶（輕鏈型及不排泌型患者例外）；免疫電泳可進(jìn)一步鑒定M蛋白類型及亞型（免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE、IgD以及輕鏈亞型）。③尿中可查出輕鏈（本-周蛋白）。檢查項(xiàng)目臨床意義9檢查項(xiàng)目臨床意義放射學(xué)檢①溶骨性改變：骨骼有穿鑿樣溶查骨改變；②彌漫性骨質(zhì)疏松；③在骨質(zhì)破壞的基礎(chǔ)上發(fā)生病理性骨折；④骨質(zhì)硬化，多為局限性改變，較少見。以上病變可見于顱骨、椎骨、肋骨、骨盆骨、鎖骨及長(zhǎng)骨近端等部位。高尿酸血大量瘤細(xì)胞溶解所致，可引起腎功癥能損害。檢查項(xiàng)目臨床意義10檢查項(xiàng)目臨床意義其他①高鈣血癥、高鈣尿癥；②血液粘滯度等增高；③可有血清β2-微球蛋白、乳酸脫氫酶、尿素氮、肌酐、

CRP（C-反應(yīng)蛋白）、IL-6增高，但血清堿性磷酸酶正?；蜉p度升高。檢查項(xiàng)目臨床意義11四.多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)1.國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）骨髓中漿細(xì)胞>10%，并有異常漿細(xì)胞（骨髓瘤細(xì)胞）或組織活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤；（2）血清中出現(xiàn)大量單克隆免疫球蛋白（M蛋白）IgG>35g/L、IgA>20g/L、IgD>2g/L、IgE>2g/L、IgM>15g/L，或尿中單克隆免疫球蛋白輕鏈（本-周蛋白）>1g/24h；少數(shù)病例出現(xiàn)雙、三克隆性增高。四.多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)1.國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)12（3）無(wú)其他原因的溶骨性病變或廣泛骨質(zhì)疏松只有（1）和（3）項(xiàng)者屬不分泌型多發(fā)性骨髓瘤；只有（1）和（2）項(xiàng)者經(jīng)除外反應(yīng)性漿細(xì)胞增多和意義未明單克隆免疫球蛋白血癥后可診斷多發(fā)性骨髓瘤診斷IgM型MM除符合（1）、（2）項(xiàng)外，須有典型的多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)和多發(fā)部位溶骨性病變。（3）無(wú)其他原因的溶骨性病變或廣泛骨質(zhì)疏松13多發(fā)性骨髓瘤MM講訴課件14分期分期15七.多發(fā)性骨髓瘤的臨床分期分期標(biāo)準(zhǔn)骨髓瘤細(xì)胞數(shù)

/㎡體表面積Ⅰ

符合下列各項(xiàng)：①血紅蛋白>100g/L；②血鈣正常；③X線正常或只有孤立的溶骨性??；④<0.6×1012M成分合成率低：IgG<50g/L,IgA<30g/L,尿本-

周蛋白<4g/24hⅡ

介于Ⅰ期和Ⅲ期兩者之間0.6~1.2×1012Ⅲ

符合下列至少任何一項(xiàng)：①血紅蛋白<85g/L;②血鈣>2.75mmol/L;③X線多處進(jìn)行性溶骨性>1.2×1012

損害;④M成分合成率高：IgG>70g/L,IgA>50g/L,尿本-周蛋白>12g/24h。七.多發(fā)性骨髓瘤的臨床分期分期16分期標(biāo)準(zhǔn)骨髓瘤細(xì)胞數(shù)

/㎡體表面積A組：血肌酐濃度<173umol/L,；B組：血肌酐濃度≥

173umol/L。分期標(biāo)準(zhǔn)17八.多發(fā)性骨髓瘤的鑒別診斷1.反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥①有原發(fā)病或病因（如病毒感染、結(jié)締組織、惡性腫瘤等）；②骨髓中漿細(xì)胞多<10%，且為成熟型；③無(wú)骨骼損害；④M成分含量低，且多為多克隆性。2.轉(zhuǎn)移癌①有原發(fā)病灶；②血清、尿中無(wú)M成分；③骨髓中可找到轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞，病理可以證實(shí)。八.多發(fā)性骨髓瘤的鑒別診斷1.反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥183.甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥①本病可有骨損害及腎功能障礙，但常有骨質(zhì)反應(yīng)性增生；②血、尿中無(wú)M成分，骨髓無(wú)異常漿細(xì)胞；③血清堿性磷酸酶增高。4.原發(fā)性巨球蛋白血癥①本病M成分為IgM，多>10g/L；②骨髓中主要為淋巴樣漿細(xì)胞；③多無(wú)骨損害。5.意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）①無(wú)MM典型的臨床表現(xiàn)；②無(wú)骨質(zhì)破壞；③骨髓中漿細(xì)胞<10%；④血清中M蛋白輕度增高，且3年基本不變；⑤骨髓漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)<1%；⑥要注意約10%的患者數(shù)年后可能發(fā)展為MM或其他惡性腫瘤。3.甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥19九.多發(fā)性骨髓瘤與原發(fā)性漿細(xì)胞白血病的鑒別鑒別項(xiàng)目多發(fā)性骨髓瘤原發(fā)性漿細(xì)胞白血病年齡多見于老年較年輕病程進(jìn)展緩慢發(fā)展快，預(yù)后不佳臨床表現(xiàn)骨痛，腎損害，高粘滯貧血，出血，發(fā)熱，肝脾腫綜合征大，骨痛較輕X線檢查骨損害無(wú)明顯骨質(zhì)破壞血象白細(xì)胞數(shù)不高，可見少白細(xì)胞數(shù)增高,漿細(xì)胞>20%

量骨髓瘤細(xì)胞或決對(duì)值高于2×109/L骨髓漿細(xì)胞>10%漿細(xì)胞明顯增生，原始、幼稚漿細(xì)胞>20%,伴形態(tài)異常單克隆成增高明顯，有IgG、IgA、較低或正常分

IgD、IgE、輕鏈型等治療

MP、M2方案（表542）同急性白血病九.多發(fā)性骨髓瘤與原發(fā)性漿細(xì)胞白血病的鑒別鑒別項(xiàng)目多20十.多發(fā)性骨髓瘤的治療1.治療原則①無(wú)癥狀、病情穩(wěn)定的MM患者及冒煙型骨髓瘤暫不治療，定期隨訪；當(dāng)病情進(jìn)展（臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)）、出現(xiàn)癥狀時(shí)即行治療。②癥狀性MM無(wú)論分期均應(yīng)立即治療。③緩解后可行干擾素維持治療。2.支持治療①除非發(fā)生脊椎壓縮骨折外，應(yīng)適當(dāng)活動(dòng)、多飲水、預(yù)防感染。②血制品輸注：貧血嚴(yán)重時(shí)應(yīng)與予以輸血；低蛋白血癥時(shí)輸白蛋白等。③改善患者一般狀況，緩解臨床癥狀，提高化療耐受性。十.多發(fā)性骨髓瘤的治療1.治療原則213.化療化療為現(xiàn)階段的主要治療手段。常用方案有MP、M2、VAD等（詳見多發(fā)性骨髓瘤常用的化療方案）4.放療放療對(duì)孤立性骨髓瘤和髓外漿細(xì)胞瘤目前仍是最好的辦法。局部放療可緩解局限性骨痛癥狀，總劑量15~20Gy分次照射；半身和全身照射僅適合于常規(guī)治療無(wú)效的難治與復(fù)發(fā)的MM。5.并發(fā)癥的治療（1）高鈣血癥：①水化：每日補(bǔ)液2000ml以上，增加鈣的排泄；②利尿：大劑量速尿，80mg，靜注，同時(shí)補(bǔ)充液體和電解質(zhì)；③激素：波泥松40~60mg/d；④降鈣素：4U/㎏，肌注，1次/12h。3.化療22（2）高尿酸血癥：①水化，補(bǔ)液，利尿；②堿化尿液：碳酸氫鈉，口服或靜脈注射；③別嘌呤醇：100mg，口服，3次/日。（3）高粘滯綜合征：血漿分離術(shù)。（4）腎損害的治療：①預(yù)防腎炎、高鈣血癥、高尿酸血癥等誘發(fā)腎衰的因素；②避免使用腎毒性藥物；③腎衰時(shí)行腹膜透析或血液透析。6.造血干細(xì)胞移植（1）異基因造血干細(xì)胞移植：適用于45歲以下者，可使部分患者達(dá)到治愈；但相關(guān)病死率高并受到供者來(lái)源的限制。（2）自體造血干細(xì)胞移植：適用于70歲以下老年患者，不受供者配型的限制，可提高療效；但復(fù)發(fā)率高，不宜根治。（2）高尿酸血癥：①水化，補(bǔ)液，利尿；②堿化尿液：碳酸氫鈉，237.生物制劑（1）干擾素：α-干擾素具有抗腫瘤活性和下調(diào)IL-6R的作用，20%有效；300萬(wàn)U，皮下或肌注，3次/周，應(yīng)用0.5~1年。（2）IL-6單抗：能降低患者血中IL-6濃度；糖皮質(zhì)激素也可抑制IL-6基因轉(zhuǎn)錄；維甲酸也可下調(diào)IL-6R。8.雙膦酸鹽類可抑制破骨細(xì)胞活性，阻止骨質(zhì)破壞，緩解疼痛。如博寧60~90mg，靜滴，1~2次/月。9.反應(yīng)?？梢种乒撬枇鲅艿男纬伞Ｓ昧浚好咳?00mg，每2周增加200mg，逐漸增至每日800mg。7.生物制劑24化療方案化療方案25十一.多發(fā)性骨髓瘤常用的化療方案化療藥物劑量用法時(shí)間（天）周期方案MP

馬法蘭（Melph)0.25mg/(Kg·d)口服第1~4天或4~6周或6~8mg/d第1~7天潑尼松（Pred）100mg/d或口服第1~4天或

60~80mg/d第1~7天M2改良環(huán)磷酰胺（CTX）600mg/㎡靜滴第1天4周長(zhǎng)春新堿（VCR）1.4mg/㎡靜滴（注）第1天卡氮芥（BCNL）0.5~1mg/㎏

靜滴第1天馬法蘭（Melph）0.1mg/(Kg·d)口服第1~7天強(qiáng)的松（Pred）40~60mg/㎡

口服第1~7天逐漸減量至14天CP方案環(huán)磷酰胺（CTX）1000mg/㎡

靜滴第1天間歇3~4周波泥松（Pred）100mg/d口服第1~4天十一.多發(fā)性骨髓瘤常用的化療方案化療藥物26化療藥物劑量用法時(shí)間（天）周期方案VAD

長(zhǎng)春新堿（VCR）0.4mg/d靜滴（注）第1~4天4周重復(fù)1次阿霉素（ADM）10mg/d靜滴第1~4天地塞米松（Dex）20~40mg/d靜滴第1~4天ABCM

阿霉素（ADM）30mg/㎡

靜注第1天每6周重復(fù)1次卡氮芥（BCNU）30mg/㎡

靜注第1天環(huán)磷酰胺（CTX）100mg/㎡

口服第21~24天馬法蘭（Melph）6mg/㎡

口服第21~24天VAMP

長(zhǎng)春新堿（VCR）0.4mg靜滴（注）第1~4天3~4周重復(fù)1次阿霉素（ADM）9mg/㎡

靜滴第1~4天甲基波泥松龍（MP1000mg/d靜滴第1~5天C-VAMP

環(huán)磷酰胺（CTX）500mg/㎡靜滴第1、8、15天長(zhǎng)春新堿（VCR）0.4mg/㎡靜滴（注）第1~4天3~4周重復(fù)1次阿霉素（ADM）9mg/(㎡·d)靜滴第1~4天甲基波泥松龍（MP）1000mg靜滴或口服第1~5天化療藥物劑量27化療藥物劑量用法時(shí)間（天）周期方案VMCP

長(zhǎng)春新堿(VCR)1mg/㎡靜注第1天每3周重復(fù)1次馬法蘭（Melph）6mg/㎡口服第1~4天環(huán)磷酰胺（CTX）100mg/㎡口服第1~4天波泥松（Pred）60mg/㎡口服第1~4天VBAP

長(zhǎng)春新堿(VCR)1mg/㎡靜注第1天每3周重復(fù)1次卡氮芥（BCNU）30mg/㎡靜注第1天阿霉素（ADM）30mg/㎡靜滴第1天波泥松（Pred）60mg/㎡口服第1~4天二線化療方案：PEDA

足葉已甙（VP-16）100mg/(㎡·d)靜注第1~4天每3~4周重復(fù)1次地塞米松（Dex）40mg/(㎡·d)靜注或口服第1~5天阿糖胞苷1000mg/㎡靜注第5天順鉑20mg/㎡靜注第1~4天CE

環(huán)磷酰胺（CTX）600mg/㎡靜注第1~5天每3~4周重復(fù)1次足葉已甙（VP-16）180mg/㎡靜注第1~5天化療藥物劑量28化療藥物劑量用法時(shí)間（天）周期方案HDMP

馬法蘭（Melph）140mg/㎡靜注第1天每3~4周重復(fù)1次甲基波泥松龍（Pred）1000mg/d靜滴或口服第1~4天VAMP

見上VAD

見上化療藥物劑量29十二.多發(fā)性骨髓瘤的療效判定指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)1.直接指標(biāo)①血清或尿中M蛋白比治療前減少50%以上；②漿細(xì)胞腫瘤兩個(gè)最大直徑之積縮小50%；③溶骨性損害再鈣化。2.間接指標(biāo)①骨髓中漿細(xì)胞減少80%以上或降至<5%；②血紅蛋白上升20g/L或紅細(xì)胞壓積上升0.06（不輸血情況下）持續(xù)1個(gè)月以上；③高血鈣（>2.982mmol/L）降至正常；④血尿素氮（≥10.71mmol/L)降至正常；⑤日常生活自理狀況（performancestatus)改善兩級(jí)以上。十二.多發(fā)性骨髓瘤的療效判定指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)1.直接指標(biāo)303.療效標(biāo)準(zhǔn)

(1)部分緩解：具有如下1和2個(gè)條件：①直接指標(biāo)至少有一項(xiàng)達(dá)到要求；②間接指標(biāo)至少有兩項(xiàng)達(dá)到要求。（2）進(jìn)步：下列各項(xiàng)中至少有一項(xiàng)合乎要求：①只有一項(xiàng)直接指標(biāo)達(dá)到要求；②血清或尿中M蛋白減少20%~50%；③漿細(xì)胞腫瘤縮小20%~50%；④至少有兩項(xiàng)間接指標(biāo)達(dá)到要求。（3）無(wú)效：符合以下兩個(gè)條件者：①異常值均未達(dá)到進(jìn)步要求；②只有一項(xiàng)間接指標(biāo)達(dá)到要求。3.療效標(biāo)準(zhǔn)31十三.影響多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后的不良因素1.反映漿細(xì)胞惡性克隆增生能力高的指標(biāo)①漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)（PCL1）較高；②血清胸腺嘧啶核苷激酶（STK）增高；③漿細(xì)胞形態(tài)較幼稚；④出現(xiàn)多藥耐藥（MDR1）2.反映腫瘤的負(fù)荷量增高①β2-微球蛋白升高；②分期。3.反映腎功能受損的指標(biāo)①血清肌酐升高；②β2-微球蛋白升高。十三.影響多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后的不良因素1.反映漿細(xì)胞惡性克隆增324.反映腫瘤與機(jī)體的相互作用①C-反映蛋白（CRP）升高；②IL-6及SIL-6R水平；③CD38陽(yáng)性細(xì)胞；④IL-2水平。以上能較好反應(yīng)高危和低危組的是：β2-MG、CRP、PCLI、骨髓中漿細(xì)胞增多的程度和漿細(xì)胞形態(tài)。

4.反映腫瘤與機(jī)體的相互作用33謝謝謝謝34人有了知識(shí)，就會(huì)具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說(shuō)“書中自有黃金屋。”通過(guò)閱讀科技書籍，我們能豐富知識(shí)，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過(guò)閱讀文學(xué)作品，我們能提高文學(xué)鑒賞水平，培養(yǎng)文學(xué)情趣；通過(guò)閱讀報(bào)刊，我們能增長(zhǎng)見識(shí)，擴(kuò)大自己的知識(shí)面。有許多書籍還能培養(yǎng)我們的道德情操，給我們巨大的精神力量，鼓舞我們前進(jìn)。人有了知識(shí)，就會(huì)具備各種分析能力，35多發(fā)性骨髓瘤MM講訴課件36

多發(fā)性骨髓瘤（MM）

多發(fā)性骨髓瘤（MM）

37一.多發(fā)性骨髓瘤的概念、病因及發(fā)病機(jī)制

項(xiàng)目?jī)?nèi)容

概念

MM是漿細(xì)胞的惡性腫瘤。骨髓瘤細(xì)胞在骨髓內(nèi)克隆性增殖引起溶骨性骨骼破壞；骨髓瘤細(xì)胞分泌單株免疫球蛋白，正常的多株免疫球蛋白合成受抑制，本周蛋白隨尿排出；常伴有貧血，腎功能衰竭和骨髓瘤細(xì)胞髓外浸潤(rùn)所致的各種損害。

病因（1）遺傳：不同的人種，其發(fā)病率不同；發(fā)病率由高到低依次為黑人、白人、黃種人。（2）理化因素：長(zhǎng)期接觸離子放射、化學(xué)毒物（殺蟲劑、除草劑、石棉、染發(fā)劑等）與MM的發(fā)生有關(guān)。（3）慢性炎癥（長(zhǎng)期抗原刺激）：淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)長(zhǎng)期的化學(xué)、細(xì)菌、病毒等刺激的聯(lián)合作用可能會(huì)導(dǎo)致本病的發(fā)生。一.多發(fā)性骨髓瘤的概念、病因及發(fā)病機(jī)制項(xiàng)目38

項(xiàng)目?jī)?nèi)容病因（4）病毒感染：EB病毒與MM的發(fā)生可能有關(guān)。（5）染色體與腫瘤基因:部分病人有染色體異常和腫瘤基因突變。發(fā)病機(jī)制①將激活的H-ras基因轉(zhuǎn)入EB病毒感染的人

B淋巴細(xì)胞，可導(dǎo)致其轉(zhuǎn)化為惡性漿細(xì)胞。②骨髓新生血管形成機(jī)制與骨髓瘤的進(jìn)展可能有關(guān)。LAF-1（淋巴細(xì)胞活化因子）、VLA-4（粘附分子極遲活化抗原）、CD44等與血管形成有關(guān)的因子在骨髓瘤細(xì)胞中高表達(dá)。③

IL-6是骨髓瘤細(xì)胞最主要的生長(zhǎng)因子，骨髓瘤細(xì)胞可分泌IL-6，也表達(dá)IL-6受體；因此

IL-6的異常分泌可能與骨髓瘤的發(fā)病有關(guān)。④骨髓瘤可產(chǎn)生IL-1、IFN（干擾素）等因子能夠激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨質(zhì)破壞和疏松。項(xiàng)目39二.多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)1.漿細(xì)胞侵潤(rùn)引起的癥狀：（1）骨髓改變：骨骼疼痛、溶骨性損害或全身骨質(zhì)疏松、病理性骨折以及骨骼腫塊等；（2）貧血：是多發(fā)性骨髓瘤常見的臨床癥狀。原因：①骨髓瘤惡性增生排擠正常造血組織；②腎功能衰竭、慢性病貧血、營(yíng)養(yǎng)等原因引起。二.多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)1.漿細(xì)胞侵潤(rùn)引起的癥狀：402.骨髓瘤分泌單株Ig引起的癥狀（1）高粘滯血癥：臨床出現(xiàn)頭痛、頭暈、視力障礙、手足麻木、腎功能損害、昏迷、昏睡等癥狀；（2）發(fā)熱與感染：與正常Ig合成受抑制有關(guān)。常見呼吸道、皮膚、泌尿系和腸道感染，以革蘭陰性細(xì)菌肺炎最多見。易有帶狀皰疹反復(fù)發(fā)作；（3）高鈣血癥：可引起惡心、嘔吐、多尿、頭痛、嗜睡、心率紊亂，甚至昏迷；（4）腎臟損害：因輕鏈損害腎小管以及高鈣血癥、高尿酸血癥、淀粉樣變等引起腎衰竭；2.骨髓瘤分泌單株Ig引起的癥狀41（5）出血傾向：血小板數(shù)量減少、異常Ig引起血小板、凝血因子功能異常導(dǎo)致出血；（6）淀粉樣變：淀粉樣物質(zhì)沉積在多個(gè)臟器引起相應(yīng)的癥狀，如腮腺腫大、舌腫大、心臟擴(kuò)大、腎功能不全；（7）肝、脾腫大：淀粉樣變導(dǎo)致肝、脾腫大，多為輕度腫大；（8）關(guān)節(jié)癥狀：部分患者關(guān)節(jié)腫痛、輕重不一，甚至類風(fēng)濕樣結(jié)節(jié)。（5）出血傾向：血小板數(shù)量減少、異常Ig引起血小板、凝血因子423.其他（1）神經(jīng)系統(tǒng)損害：脊髓與神經(jīng)根壓迫所致的神經(jīng)根痛、肢體麻木、知覺減退、運(yùn)動(dòng)障礙、大小便失禁與截癱、骨髓瘤性腦膜炎、腦神經(jīng)癱瘓、多發(fā)性神經(jīng)病變等；（2）髓外浸潤(rùn)：包括肝、脾、淋巴結(jié)、腎上腺、甲狀腺、胸腺等多器官引起相應(yīng)癥狀，可表現(xiàn)為孤立性漿細(xì)胞瘤、髓外漿細(xì)胞瘤，部分患者可合并淋巴瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。3.其他43三.多發(fā)性骨髓瘤的實(shí)驗(yàn)室檢查及意義檢查項(xiàng)目臨床意義血象①多為正細(xì)胞、正色素性貧血；②紅細(xì)胞呈緡錢狀；③白細(xì)胞、血小板可正?；驕p低；④血沉加快；骨髓象漿細(xì)胞>10%伴形態(tài)異常，可為分化良好或呈原、幼漿細(xì)胞，核內(nèi)可見核仁1~2個(gè)、雙核或多核漿細(xì)胞；三.多發(fā)性骨髓瘤的實(shí)驗(yàn)室檢查及意義檢查項(xiàng)目臨床意44檢查項(xiàng)目臨床意義血清、尿①高球蛋白血癥、白蛋白正常或蛋白檢測(cè)減低。②血清蛋白電泳可見異常單株Ig，即M帶（輕鏈型及不排泌型患者例外）；免疫電泳可進(jìn)一步鑒定M蛋白類型及亞型（免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE、IgD以及輕鏈亞型）。③尿中可查出輕鏈（本-周蛋白）。檢查項(xiàng)目臨床意義45檢查項(xiàng)目臨床意義放射學(xué)檢①溶骨性改變：骨骼有穿鑿樣溶查骨改變；②彌漫性骨質(zhì)疏松；③在骨質(zhì)破壞的基礎(chǔ)上發(fā)生病理性骨折；④骨質(zhì)硬化，多為局限性改變，較少見。以上病變可見于顱骨、椎骨、肋骨、骨盆骨、鎖骨及長(zhǎng)骨近端等部位。高尿酸血大量瘤細(xì)胞溶解所致，可引起腎功癥能損害。檢查項(xiàng)目臨床意義46檢查項(xiàng)目臨床意義其他①高鈣血癥、高鈣尿癥；②血液粘滯度等增高；③可有血清β2-微球蛋白、乳酸脫氫酶、尿素氮、肌酐、

CRP（C-反應(yīng)蛋白）、IL-6增高，但血清堿性磷酸酶正常或輕度升高。檢查項(xiàng)目臨床意義47四.多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)1.國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）骨髓中漿細(xì)胞>10%，并有異常漿細(xì)胞（骨髓瘤細(xì)胞）或組織活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤；（2）血清中出現(xiàn)大量單克隆免疫球蛋白（M蛋白）IgG>35g/L、IgA>20g/L、IgD>2g/L、IgE>2g/L、IgM>15g/L，或尿中單克隆免疫球蛋白輕鏈（本-周蛋白）>1g/24h；少數(shù)病例出現(xiàn)雙、三克隆性增高。四.多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)1.國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)48（3）無(wú)其他原因的溶骨性病變或廣泛骨質(zhì)疏松只有（1）和（3）項(xiàng)者屬不分泌型多發(fā)性骨髓瘤；只有（1）和（2）項(xiàng)者經(jīng)除外反應(yīng)性漿細(xì)胞增多和意義未明單克隆免疫球蛋白血癥后可診斷多發(fā)性骨髓瘤診斷IgM型MM除符合（1）、（2）項(xiàng)外，須有典型的多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)和多發(fā)部位溶骨性病變。（3）無(wú)其他原因的溶骨性病變或廣泛骨質(zhì)疏松49多發(fā)性骨髓瘤MM講訴課件50分期分期51七.多發(fā)性骨髓瘤的臨床分期分期標(biāo)準(zhǔn)骨髓瘤細(xì)胞數(shù)

/㎡體表面積Ⅰ

符合下列各項(xiàng)：①血紅蛋白>100g/L；②血鈣正常；③X線正?；蛑挥泄铝⒌娜芄切圆?；④<0.6×1012M成分合成率低：IgG<50g/L,IgA<30g/L,尿本-

周蛋白<4g/24hⅡ

介于Ⅰ期和Ⅲ期兩者之間0.6~1.2×1012Ⅲ

符合下列至少任何一項(xiàng)：①血紅蛋白<85g/L;②血鈣>2.75mmol/L;③X線多處進(jìn)行性溶骨性>1.2×1012

損害;④M成分合成率高：IgG>70g/L,IgA>50g/L,尿本-周蛋白>12g/24h。七.多發(fā)性骨髓瘤的臨床分期分期52分期標(biāo)準(zhǔn)骨髓瘤細(xì)胞數(shù)

/㎡體表面積A組：血肌酐濃度<173umol/L,；B組：血肌酐濃度≥

173umol/L。分期標(biāo)準(zhǔn)53八.多發(fā)性骨髓瘤的鑒別診斷1.反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥①有原發(fā)病或病因（如病毒感染、結(jié)締組織、惡性腫瘤等）；②骨髓中漿細(xì)胞多<10%，且為成熟型；③無(wú)骨骼損害；④M成分含量低，且多為多克隆性。2.轉(zhuǎn)移癌①有原發(fā)病灶；②血清、尿中無(wú)M成分；③骨髓中可找到轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞，病理可以證實(shí)。八.多發(fā)性骨髓瘤的鑒別診斷1.反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥543.甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥①本病可有骨損害及腎功能障礙，但常有骨質(zhì)反應(yīng)性增生；②血、尿中無(wú)M成分，骨髓無(wú)異常漿細(xì)胞；③血清堿性磷酸酶增高。4.原發(fā)性巨球蛋白血癥①本病M成分為IgM，多>10g/L；②骨髓中主要為淋巴樣漿細(xì)胞；③多無(wú)骨損害。5.意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）①無(wú)MM典型的臨床表現(xiàn)；②無(wú)骨質(zhì)破壞；③骨髓中漿細(xì)胞<10%；④血清中M蛋白輕度增高，且3年基本不變；⑤骨髓漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)<1%；⑥要注意約10%的患者數(shù)年后可能發(fā)展為MM或其他惡性腫瘤。3.甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥55九.多發(fā)性骨髓瘤與原發(fā)性漿細(xì)胞白血病的鑒別鑒別項(xiàng)目多發(fā)性骨髓瘤原發(fā)性漿細(xì)胞白血病年齡多見于老年較年輕病程進(jìn)展緩慢發(fā)展快，預(yù)后不佳臨床表現(xiàn)骨痛，腎損害，高粘滯貧血，出血，發(fā)熱，肝脾腫綜合征大，骨痛較輕X線檢查骨損害無(wú)明顯骨質(zhì)破壞血象白細(xì)胞數(shù)不高，可見少白細(xì)胞數(shù)增高,漿細(xì)胞>20%

量骨髓瘤細(xì)胞或決對(duì)值高于2×109/L骨髓漿細(xì)胞>10%漿細(xì)胞明顯增生，原始、幼稚漿細(xì)胞>20%,伴形態(tài)異常單克隆成增高明顯，有IgG、IgA、較低或正常分

IgD、IgE、輕鏈型等治療

MP、M2方案（表542）同急性白血病九.多發(fā)性骨髓瘤與原發(fā)性漿細(xì)胞白血病的鑒別鑒別項(xiàng)目多56十.多發(fā)性骨髓瘤的治療1.治療原則①無(wú)癥狀、病情穩(wěn)定的MM患者及冒煙型骨髓瘤暫不治療，定期隨訪；當(dāng)病情進(jìn)展（臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)）、出現(xiàn)癥狀時(shí)即行治療。②癥狀性MM無(wú)論分期均應(yīng)立即治療。③緩解后可行干擾素維持治療。2.支持治療①除非發(fā)生脊椎壓縮骨折外，應(yīng)適當(dāng)活動(dòng)、多飲水、預(yù)防感染。②血制品輸注：貧血嚴(yán)重時(shí)應(yīng)與予以輸血；低蛋白血癥時(shí)輸白蛋白等。③改善患者一般狀況，緩解臨床癥狀，提高化療耐受性。十.多發(fā)性骨髓瘤的治療1.治療原則573.化療化療為現(xiàn)階段的主要治療手段。常用方案有MP、M2、VAD等（詳見多發(fā)性骨髓瘤常用的化療方案）4.放療放療對(duì)孤立性骨髓瘤和髓外漿細(xì)胞瘤目前仍是最好的辦法。局部放療可緩解局限性骨痛癥狀，總劑量15~20Gy分次照射；半身和全身照射僅適合于常規(guī)治療無(wú)效的難治與復(fù)發(fā)的MM。5.并發(fā)癥的治療（1）高鈣血癥：①水化：每日補(bǔ)液2000ml以上，增加鈣的排泄；②利尿：大劑量速尿，80mg，靜注，同時(shí)補(bǔ)充液體和電解質(zhì)；③激素：波泥松40~60mg/d；④降鈣素：4U/㎏，肌注，1次/12h。3.化療58（2）高尿酸血癥：①水化，補(bǔ)液，利尿；②堿化尿液：碳酸氫鈉，口服或靜脈注射；③別嘌呤醇：100mg，口服，3次/日。（3）高粘滯綜合征：血漿分離術(shù)。（4）腎損害的治療：①預(yù)防腎炎、高鈣血癥、高尿酸血癥等誘發(fā)腎衰的因素；②避免使用腎毒性藥物；③腎衰時(shí)行腹膜透析或血液透析。6.造血干細(xì)胞移植（1）異基因造血干細(xì)胞移植：適用于45歲以下者，可使部分患者達(dá)到治愈；但相關(guān)病死率高并受到供者來(lái)源的限制。（2）自體造血干細(xì)胞移植：適用于70歲以下老年患者，不受供者配型的限制，可提高療效；但復(fù)發(fā)率高，不宜根治。（2）高尿酸血癥：①水化，補(bǔ)液，利尿；②堿化尿液：碳酸氫鈉，597.生物制劑（1）干擾素：α-干擾素具有抗腫瘤活性和下調(diào)IL-6R的作用，20%有效；300萬(wàn)U，皮下或肌注，3次/周，應(yīng)用0.5~1年。（2）IL-6單抗：能降低患者血中IL-6濃度；糖皮質(zhì)激素也可抑制IL-6基因轉(zhuǎn)錄；維甲酸也可下調(diào)IL-6R。8.雙膦酸鹽類可抑制破骨細(xì)胞活性，阻止骨質(zhì)破壞，緩解疼痛。如博寧60~90mg，靜滴，1~2次/月。9.反應(yīng)?？梢种乒撬枇鲅艿男纬伞Ｓ昧浚好咳?00mg，每2周增加200mg，逐漸增至每日800mg。7.生物制劑60化療方案化療方案61十一.多發(fā)性骨髓瘤常用的化療方案化療藥物劑量用法時(shí)間（天）周期方案MP

馬法蘭（Melph)0.25mg/(Kg·d)口服第1~4天或4~6周或6~8mg/d第1~7天潑尼松（Pred）100mg/d或口服第1~4天或

60~80mg/d第1~7天M2改良環(huán)磷酰胺（CTX）600mg/㎡靜滴第1天4周長(zhǎng)春新堿（VCR）1.4mg/㎡靜滴（注）第1天卡氮芥（BCNL）0.5~1mg/㎏

靜滴第1天馬法蘭（Melph）0.1mg/(Kg·d)口服第1~7天強(qiáng)的松（Pred）40~60mg/㎡

口服第1~7天逐漸減量至14天CP方案環(huán)磷酰胺（CTX）1000mg/㎡

靜滴第1天間歇3~4周波泥松（Pred）100mg/d口服第1~4天十一.多發(fā)性骨髓瘤常用的化療方案化療藥物62化療藥物劑量用法時(shí)間（天）周期方案VAD

長(zhǎng)春新堿（VCR）0.4mg/d靜滴（注）第1~4天4周重復(fù)1次阿霉素（ADM）10mg/d靜滴第1~4天地塞米松（Dex）20~40mg/d靜滴第1~4天ABCM

阿霉素（ADM）30mg/㎡

靜注第1天每6周重復(fù)1次卡氮芥（BCNU）30mg/㎡

靜注第1天環(huán)磷酰胺（CTX）100mg/㎡

口服第21~24天馬法蘭（Melph）6mg/㎡

口服第21~24天VAMP

長(zhǎng)春新堿（VCR）0.4mg靜滴（注）第1~4天3~4周重復(fù)1次阿霉素（ADM）9mg/㎡

靜滴第1~4天甲基波泥松龍（MP1000mg/d靜滴第1~5天C-VAMP

環(huán)磷酰胺（CTX）500mg/㎡靜滴第1、8、15天長(zhǎng)春新堿（VCR）0.4mg/㎡靜滴（注）第1~4天3~4周重復(fù)1次阿霉素（ADM）9mg/(㎡·d)靜滴第1~4天甲基波泥松龍（MP）1000mg靜滴或口服第1~5天化療藥物劑量63化療藥物劑量用法時(shí)間（天）周期方案VMCP

長(zhǎng)春新堿(VCR)1mg/㎡靜注第1天每3周重復(fù)1次馬法