中藥注射劑的不良反應課件

2022/12/191中藥注射劑的不良反應及臨床對策2022/12/131中藥注射劑的不良反應及2022/12/192主要內容中藥注射劑介紹中藥注射劑的不良反應中藥注射劑產生不良反應的根源對策2022/12/132主要內容中藥注射劑介紹2022/12/193一、中藥注射劑介紹以中醫(yī)藥理論為指導，采用現(xiàn)代科學技術和方法，從中藥或天然藥物的單方或復方中提取的有效物質制成的、可供注入人體內的滅菌溶液、乳狀液以及供臨用前配制成溶液的無菌粉末或濃溶液。

《中藥制藥工藝技術解析》中藥注射劑是以中醫(yī)藥理論為指導，采用現(xiàn)代科學技術和方法，從中藥、天然藥物的單方或復方中提取的有效物質制成的，可供注入體內，包括肌內、穴位、靜脈注射和靜脈滴注使用的滅菌制劑，以及供臨用前配制成溶液的無菌粉末或濃溶液。

《中藥藥劑學》2022/12/133一、中藥注射劑介紹以中醫(yī)藥理論為指導，2022/12/194（一）、給藥途徑

1、靜脈給藥：靜脈注射優(yōu)點：吸收快、起效快、血藥濃度高有效原形吸收完全，無首過效應與肌肉注射比刺激性小，病人接受程度好缺點：沒有生物屏障，所有成分直接進入血液，易引起溶血、過敏等不良反應。2022/12/134（一）、給藥途徑2022/12/1952、皮下給藥：肌肉注射藥物成分經肌肉毛細血管吸收藥物成分經肌肉毛細血管吸收，不經胃腸道吸收。過去各地方批準的老品種多為肌肉注射液優(yōu)點：有效成分原形吸收，藥效作用也較快。缺點：生物屏障弱，可引起過敏等不良反應。刺激性大，易產生疼痛，患者依從性低。2022/12/1352、皮下給藥：肌肉注射2022/12/196（二）、劑型小針劑（注射液）：常用劑型，相對要求低，成本低。輸液：增加劑型或需大容積藥液，要求嚴、難度高，價格高。粉針：藥液分裝凍干（西林瓶直接凍干）凍干粉分裝（盤凍、粉碎、分裝）噴干粉分裝（無菌噴霧干燥、分裝）成型技術要求較高，成本高。2022/12/136（二）、劑型2022/12/197液體制劑的小針劑、輸液：一般需加熱消毒，會對很多注射液的成分有一定影響，且貯存的穩(wěn)定性相對較差。固體制劑的粉針穩(wěn)定性較好，但凍干前分裝時除菌工藝要求較高；對溶解度要求較高；且凍干成型有一定難度。臨床上粉針更易接受，主要是認為技術含量高，且穩(wěn)定性好利于貯藏。2022/12/137液體制劑的小針劑、輸液：一般需加熱消毒2022/12/198（三）、處方形式有效部位注射劑：靜脈注射劑(有效成分含量80%以上)

肌肉注射劑(有效成分含量70%以上)中藥復方注射劑：靜脈注射劑(有效成分含量25%以上以上)

肌肉注射劑(有效成分含量20%以上以上)單體中藥注射液：單體成分含量90%以上以上2022/12/138（三）、處方形式2022/12/199

從產品質量控制上來說，單體、有效部位、中藥復方依次越難控制。從有效性上來說，不是前面優(yōu)于后者。但從安全性上，前者優(yōu)于后者2022/12/139從產品質量控制上來說，單體、2022/12/1910(一)、長期忽略的ADR——中藥ADR中藥比西藥安全？UMC（1968~2002.6）共收到懷疑植物藥引起的ADR報告共1500份，占全部ADR285萬多件的0.53%SDA-ADR中心10年收到與中藥相關的病例數(shù)和死亡人數(shù)，約占全部報告總數(shù)的5%。20世紀50年代ADR僅有26例,60年代147例,70年代398例,80年代2217例,而1991~1994年的4年內即達到3273例。

中國藥學雜志2000(增刊):6~10二、中藥注射劑的不良反應2022/12/1310(一)、長期忽略的ADR——中藥AD2022/12/1911

近10多年來，我國中藥注射劑不良反應報告不斷增加

1960～1993年國內期刊的780篇文獻共報告3009例中藥不良反應，其中注射劑引起的僅占6.3％(不到200例)。

1994～2002年9年間，國內主要醫(yī)藥期刊的193篇文獻，就報道了355例中藥注射劑不良反應。2022/12/1311近10多年來，2022/12/1912

不良反應報告數(shù)增加的原因：一方面是由于中藥注射劑被越來越廣泛地使用，自然加大了不良反應的出現(xiàn)頻率。另一方面，隨著醫(yī)療保險制度的改革，不良反應延長了患者的治療時間，增加了治療費用，患者也開始越來越重視不良反應了。第三，歸功于我國不良反應監(jiān)測制度的不斷完善。2022/12/1312不良反應報告數(shù)增加的原因：2022/12/1913

1、國外對含麻黃堿或麻黃的藥物（大多為食品補充劑）安全性提出了質疑，主要是麻黃堿導致心血管的不良反應較多，美國中毒控制中心2001年報告，與其他植物藥相比，發(fā)生ADR的RR>100

AnnInternMed2003;138:6全球中藥ADR的四大事件2022/12/13131、國外對含麻黃堿或麻黃的藥物2022/12/1914FDA從1997年即要求修改劑量與標簽，如6h內服用含麻黃堿≥8mg/h，必須在標簽上加注警告，并注明連用不得超過7d。加拿大則要求從市場中撤出所有含麻黃或麻黃堿的藥品2000年5月31日FDA正式通告，要求美國醫(yī)師密切關注植物藥、包括含馬兜鈴酸的食品補充劑的安全性2022/12/1314FDA從1997年即要求修改劑量與標2022/12/19152、1989年發(fā)生含色氨酸的植物藥制劑引起嗜酸細胞性肌痛綜合征的暴發(fā)流行，共發(fā)生1500余例，其中至少37例死亡3、2001年發(fā)現(xiàn)Kava或Kavaine(麻醉椒或麻醉椒堿)引致嚴重肝損害，全球共68例，其中6例需行肝移植，3例死亡，為此德國、加拿大、英國、瑞士、愛爾蘭等國已從市場撤出含此成份的藥品和飲料2022/12/13152、1989年發(fā)生含色氨酸的植物藥制2022/12/19164、2002年發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸可引致腎衰和腎乳頭癌。我國迄今已有157報告例。為此全球多國己將含此成份的中藥撤出市場

ClinPharmacolTherap2002;71:411~4132022/12/13164、2002年發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸可2022/12/1917比利時醫(yī)師Nortier等（2000）發(fā)表“中草藥廣防己并發(fā)腎乳頭癌”，并稱之為“中草藥腎病”（在減肥門診應用含馬兜鈴酸廣防已1年導致腎癌及嚴重腎功能衰竭）。美國醫(yī)師Aschwanden（2001）發(fā)表題為“草藥有益于健康，但安全性如何？”的專題論文，要求對中藥的安全性進行規(guī)范和評價，值得我們反思。FDA于2000年6月20日從市場撤出含馬兜鈴酸的13種中藥或中成藥,均含有關木通。

馬兜鈴酸問題2022/12/1317比利時醫(yī)師Nortier等（2002022/12/1918臺灣常氏等（2001）報告自1994~1998年共20例中草藥腎病，認為與馬兜鈴酸、植物毒素相關我國陳文等（2001）報告自1998~2000年共58例馬兜鈴酸腎病李曉玫等報告51例馬兜鈴酸腎?。ㄆ窆灿?57例）我國最早報告“急性木通中毒致死1例”是在1976年,實際是關木通?！笆撬幦侄尽?022/12/1318臺灣常氏等（2001）報告自19942022/12/1919(二)補藥維生素人參(三)中藥注射劑的不良反應國家藥品不良反應監(jiān)測中心前十期《藥品不良反應信息通報》有14種中成藥不良反應，中藥注射劑占到9種。

2022/12/1319(二)補藥2022/12/19201、葛根素風波：

2005年底，因安全性問題，國家藥監(jiān)局停止了葛根素注射劑的注冊報批工作。葛根素注射液曾因過敏反應及溶血性貧血在2003年1月國家不良反應通報中出現(xiàn)，但由于使用量較大，所以不良反應的發(fā)生也較多；06年國家不良反應通報?？瘜Υ怂庍M行警示，再次強調要合理使用，嚴格對癥應用。

2005年全國重點地區(qū)典型醫(yī)院臨床用藥百位排序中，葛根素注射劑排在49位，用量比胃病常用西藥泮托拉唑還大。2022/12/13201、葛根素風波：2022/12/19212、魚腥草事件:

2006年6月，魚腥草注射液因存在不良反應而被國家食品藥品監(jiān)督管理局緊急暫停使用的事件在全國上下引起了強烈的反響。

2006年9月，藥監(jiān)局發(fā)布了部分魚腥草注射劑（肌注類）解禁的通知。并修訂了說明書。

2003年9月，國家不良反應通報對其引起過敏性休克、呼吸困難就已通報過。3、雙黃連注射液、清開靈注射液2022/12/13212、魚腥草事件:2022/12/1922三、中藥注射劑產生不良反應的根源

面臨安全性危機的不止葛根素、魚腥草等幾個產品，國家藥品不良反應監(jiān)測中心前十期《藥品不良反應信息通報》有14種中成藥不良反應，中藥注射劑占到9種。

根源何在？！2022/12/1322三、中藥注射劑產生不良反應的根源2022/12/1923中藥注射劑研發(fā)時處方藥物選擇的誤區(qū)中藥注射劑上市前臨床試驗的局限中藥注射劑質量標準的偏低中藥注射劑生產工藝相對落后中藥注射劑的臨床使用2022/12/1323中藥注射劑研發(fā)時處方藥物選擇的誤區(qū)2022/12/1924中藥注射劑研發(fā)時處方藥物選擇的誤區(qū)突出的兩種現(xiàn)象

復方制劑多：我國列入國家標準的中藥注射劑有109種，復方制劑的有50種，其中原料藥3味以上的34種，超過5味的16種，超過7味的6種。而清熱解毒注射劑更是多達12味。

以非藥典品種作為原料使用多：59種單味中藥注射劑所涉及的51種原料中，非藥典法定品種就占了37%左右（19種），如雪上一枝蒿、毛冬青等。有的復方注射劑6味原料藥中，就有4味屬于非藥典法定品種。中藥注射劑的原料藥味數(shù)越多，制備工藝難度就越大，而大量非藥典品種原料的使用，其質量標準、化學成分、毒性大小等少有參考資料和標準可依，增加了中藥注射劑不良反應的發(fā)生機會。2022/12/1324中藥注射劑研發(fā)時處方藥物選擇的誤區(qū)突2022/12/1925辨證論治的淡化

中藥注射劑產業(yè)化所導致：

1、處方固定化，難以隨證加減。

2、為使質量可控性提高，研發(fā)時簡化原方。

中醫(yī)學辨證論治的特點是中醫(yī)用藥具有高度的針對性和靈活性，處方可隨證加減，但是這種特點很難在中藥注射劑上得到體現(xiàn)。

2022/12/1325辨證論治的淡化2022/12/1926臨床試驗病例量較小：

我國藥品上市前臨床過敏試驗僅500例，而國外發(fā)達國家做到4000-5000例試驗過程短、觀察期短受試者的選擇面窄年齡、體質等用藥條件控制相對嚴格用法用量、服藥時間、療程中藥注射劑上市前臨床試驗的局限2022/12/1326臨床試驗病例量較小：中藥注射劑上市前2022/12/1927欲發(fā)現(xiàn)1,2,3例ADR需觀察病例數(shù)

(95%把握度)ADR發(fā)生率需觀察的病例數(shù)1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,0002022/12/1327欲發(fā)現(xiàn)1,2,3例ADR需觀察病例數(shù)2022/12/1928

中藥注射劑上市后，面對的是用藥病例數(shù)增加，患者和疾病呈多樣化，一些隱藏的不良反應將會因不可控因素（年齡、性別、體質、用法用量、相互作用）的影響而逐漸顯現(xiàn)。2022/12/1328中藥注射劑上市后2022/12/1929成分多而復雜，無法一一質控

現(xiàn)行的魚腥草注射劑質量標準是98年修訂后的，只能對1種成分進行控制，而該注射液含多種成分。藥典收載品種僅4種，其中雙黃連、清開靈的ADR也一度引起人們關注。相當一部分中藥注射劑對反映其內在質量的重要指標——主要有效成分的含量也未規(guī)定。指紋圖譜標準進展緩慢。安全性藥理試驗不全面現(xiàn)行中藥注射劑質量標準的安全性藥理試驗中的熱原、溶血、異常毒性，均不能反映致敏原。中藥注射劑質量標準的偏低2022/12/1329成分多而復雜，無法一一質控中藥注射劑2022/12/1930中藥注射劑的制備工藝：提取有效成分單體、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸氣蒸餾法、綜合法等。

109個品種中，除去12個保密品種，其余97個品種中很少有新方法、新技術、新工藝的應用。工藝落后的直接后果：成分復雜、雜質蛋白等殘留多、微粒過大——ADR增多中藥注射劑生產工藝的落后2022/12/1330中藥注射劑的制備工藝：提取有效成分單2022/12/1931（一）中藥注射劑的使用現(xiàn)狀用量：量大的中藥產品主要以“中藥西制”為主分類：主要集中在抗腫瘤和抗心血管疾病兩大類藥物：最具有代表性有銀杏、三七、香菇多糖等銀杏葉、葛根素、三七中醫(yī)理論：2005年醫(yī)院購入金額最大的是祛瘀劑，其次是扶正劑，再次是清熱劑、祛濕劑、理氣劑等。

祛瘀劑：銷售量比較大的品種主要是丹參類、銀杏類、血塞通注射液和舒血寧注射液。扶正劑：銷售量比較大是參麥注射液、生脈注射液和康萊特注射液。

2006年全國典型城市樣本醫(yī)院用藥中我們不難發(fā)現(xiàn)其中的佼佼者：舒血寧注射液、醒腦靜注射液、血塞通注射液、復方丹參滴丸、血栓通注射液、通心絡膠囊、刺五加注射液、參附注射液、魚腥草注射液、百令膠囊、參芪扶正注射液、心血康、速效救心丸等都值得業(yè)界關注。中藥注射劑的臨床應用2022/12/1331（一）中藥注射劑的使用現(xiàn)狀中藥注射劑2022/12/1932（二）臨床應用現(xiàn)狀合并用藥

中藥注射劑多用于危急重癥，經常和其他藥物合并使用，而多藥合用往往導致不良反應發(fā)生率上升。據(jù)統(tǒng)計，100例中藥注射劑不良反應中，合用藥占55％。使用雙黃連注射劑的9027個病例中，無合并用藥的僅45例（占1.03％），而且合并用藥數(shù)在6～10種的占32％，即所謂的“西藥打頭陣，中藥作陪襯”劑型選擇目前在臨床上，“發(fā)燒用清開靈針，感染用雙黃連粉針，心血管病用香丹針”，已經是包括中醫(yī)和西醫(yī)圈內不成文的法則。2022/12/1332（二）臨床應用現(xiàn)狀2022/12/1933從根源抓起提倡單一成分、提高質控要求（指紋圖譜）、重視上市后評價建立上市后再評價體系，對安全性、藥物組成、制備工藝、質量標準和功能療效等各個環(huán)節(jié)一一進行再評價加強臨床合理應用

能口服不肌注，能肌注不輸液講究辯證施治，嚴格掌握適應癥臨床應用中藥注射劑，應當衡量利弊，“只有確認沒有其他更好的辦法時才使用中藥注射劑”重視ADR的監(jiān)測與上報加強藥物警戒國家不良反應信息通報、我院的不良反應快報四、對策2022/12/1333從根源抓起提倡單一成分、提高質控2022/12/1934結束語藥物是一把雙刃劍，必須抓好兩頭學習、落實“埃利斯宣言”（TheEriceDeclaration,1997年9月27日)，該宣言核心是：把藥物安全性監(jiān)測工作當作衡量從業(yè)人員職業(yè)道德水平的標準；消除隱藏、壓制及忽視ADR的風氣；促進藥物安全信息的交流，為全球公眾服務積極與國際接軌，交流溝通，為我所用。使患者真正能放心地—安全合理用藥2022/12/1334結束語藥物是一把雙刃劍，必須2022/12/1935

沒有安全的藥物只有安全的醫(yī)師請記?。?022/12/1335沒有安全的藥物請記?。?022/12/1936謝謝大家！2022/12/1336謝謝大家！2022/12/1937中藥注射劑的不良反應及臨床對策2022/12/131中藥注射劑的不良反應及2022/12/1938主要內容中藥注射劑介紹中藥注射劑的不良反應中藥注射劑產生不良反應的根源對策2022/12/132主要內容中藥注射劑介紹2022/12/1939一、中藥注射劑介紹以中醫(yī)藥理論為指導，采用現(xiàn)代科學技術和方法，從中藥或天然藥物的單方或復方中提取的有效物質制成的、可供注入人體內的滅菌溶液、乳狀液以及供臨用前配制成溶液的無菌粉末或濃溶液。

《中藥制藥工藝技術解析》中藥注射劑是以中醫(yī)藥理論為指導，采用現(xiàn)代科學技術和方法，從中藥、天然藥物的單方或復方中提取的有效物質制成的，可供注入體內，包括肌內、穴位、靜脈注射和靜脈滴注使用的滅菌制劑，以及供臨用前配制成溶液的無菌粉末或濃溶液。

《中藥藥劑學》2022/12/133一、中藥注射劑介紹以中醫(yī)藥理論為指導，2022/12/1940（一）、給藥途徑

1、靜脈給藥：靜脈注射優(yōu)點：吸收快、起效快、血藥濃度高有效原形吸收完全，無首過效應與肌肉注射比刺激性小，病人接受程度好缺點：沒有生物屏障，所有成分直接進入血液，易引起溶血、過敏等不良反應。2022/12/134（一）、給藥途徑2022/12/19412、皮下給藥：肌肉注射藥物成分經肌肉毛細血管吸收藥物成分經肌肉毛細血管吸收，不經胃腸道吸收。過去各地方批準的老品種多為肌肉注射液優(yōu)點：有效成分原形吸收，藥效作用也較快。缺點：生物屏障弱，可引起過敏等不良反應。刺激性大，易產生疼痛，患者依從性低。2022/12/1352、皮下給藥：肌肉注射2022/12/1942（二）、劑型小針劑（注射液）：常用劑型，相對要求低，成本低。輸液：增加劑型或需大容積藥液，要求嚴、難度高，價格高。粉針：藥液分裝凍干（西林瓶直接凍干）凍干粉分裝（盤凍、粉碎、分裝）噴干粉分裝（無菌噴霧干燥、分裝）成型技術要求較高，成本高。2022/12/136（二）、劑型2022/12/1943液體制劑的小針劑、輸液：一般需加熱消毒，會對很多注射液的成分有一定影響，且貯存的穩(wěn)定性相對較差。固體制劑的粉針穩(wěn)定性較好，但凍干前分裝時除菌工藝要求較高；對溶解度要求較高；且凍干成型有一定難度。臨床上粉針更易接受，主要是認為技術含量高，且穩(wěn)定性好利于貯藏。2022/12/137液體制劑的小針劑、輸液：一般需加熱消毒2022/12/1944（三）、處方形式有效部位注射劑：靜脈注射劑(有效成分含量80%以上)

肌肉注射劑(有效成分含量70%以上)中藥復方注射劑：靜脈注射劑(有效成分含量25%以上以上)

肌肉注射劑(有效成分含量20%以上以上)單體中藥注射液：單體成分含量90%以上以上2022/12/138（三）、處方形式2022/12/1945

從產品質量控制上來說，單體、有效部位、中藥復方依次越難控制。從有效性上來說，不是前面優(yōu)于后者。但從安全性上，前者優(yōu)于后者2022/12/139從產品質量控制上來說，單體、2022/12/1946(一)、長期忽略的ADR——中藥ADR中藥比西藥安全？UMC（1968~2002.6）共收到懷疑植物藥引起的ADR報告共1500份，占全部ADR285萬多件的0.53%SDA-ADR中心10年收到與中藥相關的病例數(shù)和死亡人數(shù)，約占全部報告總數(shù)的5%。20世紀50年代ADR僅有26例,60年代147例,70年代398例,80年代2217例,而1991~1994年的4年內即達到3273例。

中國藥學雜志2000(增刊):6~10二、中藥注射劑的不良反應2022/12/1310(一)、長期忽略的ADR——中藥AD2022/12/1947

近10多年來，我國中藥注射劑不良反應報告不斷增加

1960～1993年國內期刊的780篇文獻共報告3009例中藥不良反應，其中注射劑引起的僅占6.3％(不到200例)。

1994～2002年9年間，國內主要醫(yī)藥期刊的193篇文獻，就報道了355例中藥注射劑不良反應。2022/12/1311近10多年來，2022/12/1948

不良反應報告數(shù)增加的原因：一方面是由于中藥注射劑被越來越廣泛地使用，自然加大了不良反應的出現(xiàn)頻率。另一方面，隨著醫(yī)療保險制度的改革，不良反應延長了患者的治療時間，增加了治療費用，患者也開始越來越重視不良反應了。第三，歸功于我國不良反應監(jiān)測制度的不斷完善。2022/12/1312不良反應報告數(shù)增加的原因：2022/12/1949

1、國外對含麻黃堿或麻黃的藥物（大多為食品補充劑）安全性提出了質疑，主要是麻黃堿導致心血管的不良反應較多，美國中毒控制中心2001年報告，與其他植物藥相比，發(fā)生ADR的RR>100

AnnInternMed2003;138:6全球中藥ADR的四大事件2022/12/13131、國外對含麻黃堿或麻黃的藥物2022/12/1950FDA從1997年即要求修改劑量與標簽，如6h內服用含麻黃堿≥8mg/h，必須在標簽上加注警告，并注明連用不得超過7d。加拿大則要求從市場中撤出所有含麻黃或麻黃堿的藥品2000年5月31日FDA正式通告，要求美國醫(yī)師密切關注植物藥、包括含馬兜鈴酸的食品補充劑的安全性2022/12/1314FDA從1997年即要求修改劑量與標2022/12/19512、1989年發(fā)生含色氨酸的植物藥制劑引起嗜酸細胞性肌痛綜合征的暴發(fā)流行，共發(fā)生1500余例，其中至少37例死亡3、2001年發(fā)現(xiàn)Kava或Kavaine(麻醉椒或麻醉椒堿)引致嚴重肝損害，全球共68例，其中6例需行肝移植，3例死亡，為此德國、加拿大、英國、瑞士、愛爾蘭等國已從市場撤出含此成份的藥品和飲料2022/12/13152、1989年發(fā)生含色氨酸的植物藥制2022/12/19524、2002年發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸可引致腎衰和腎乳頭癌。我國迄今已有157報告例。為此全球多國己將含此成份的中藥撤出市場

ClinPharmacolTherap2002;71:411~4132022/12/13164、2002年發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸可2022/12/1953比利時醫(yī)師Nortier等（2000）發(fā)表“中草藥廣防己并發(fā)腎乳頭癌”，并稱之為“中草藥腎病”（在減肥門診應用含馬兜鈴酸廣防已1年導致腎癌及嚴重腎功能衰竭）。美國醫(yī)師Aschwanden（2001）發(fā)表題為“草藥有益于健康，但安全性如何？”的專題論文，要求對中藥的安全性進行規(guī)范和評價，值得我們反思。FDA于2000年6月20日從市場撤出含馬兜鈴酸的13種中藥或中成藥,均含有關木通。

馬兜鈴酸問題2022/12/1317比利時醫(yī)師Nortier等（2002022/12/1954臺灣常氏等（2001）報告自1994~1998年共20例中草藥腎病，認為與馬兜鈴酸、植物毒素相關我國陳文等（2001）報告自1998~2000年共58例馬兜鈴酸腎病李曉玫等報告51例馬兜鈴酸腎病（迄今共有157例）我國最早報告“急性木通中毒致死1例”是在1976年,實際是關木通?！笆撬幦侄尽?022/12/1318臺灣常氏等（2001）報告自19942022/12/1955(二)補藥維生素人參(三)中藥注射劑的不良反應國家藥品不良反應監(jiān)測中心前十期《藥品不良反應信息通報》有14種中成藥不良反應，中藥注射劑占到9種。

2022/12/1319(二)補藥2022/12/19561、葛根素風波：

2005年底，因安全性問題，國家藥監(jiān)局停止了葛根素注射劑的注冊報批工作。葛根素注射液曾因過敏反應及溶血性貧血在2003年1月國家不良反應通報中出現(xiàn)，但由于使用量較大，所以不良反應的發(fā)生也較多；06年國家不良反應通報?？瘜Υ怂庍M行警示，再次強調要合理使用，嚴格對癥應用。

2005年全國重點地區(qū)典型醫(yī)院臨床用藥百位排序中，葛根素注射劑排在49位，用量比胃病常用西藥泮托拉唑還大。2022/12/13201、葛根素風波：2022/12/19572、魚腥草事件:

2006年6月，魚腥草注射液因存在不良反應而被國家食品藥品監(jiān)督管理局緊急暫停使用的事件在全國上下引起了強烈的反響。

2006年9月，藥監(jiān)局發(fā)布了部分魚腥草注射劑（肌注類）解禁的通知。并修訂了說明書。

2003年9月，國家不良反應通報對其引起過敏性休克、呼吸困難就已通報過。3、雙黃連注射液、清開靈注射液2022/12/13212、魚腥草事件:2022/12/1958三、中藥注射劑產生不良反應的根源

面臨安全性危機的不止葛根素、魚腥草等幾個產品，國家藥品不良反應監(jiān)測中心前十期《藥品不良反應信息通報》有14種中成藥不良反應，中藥注射劑占到9種。

根源何在？！2022/12/1322三、中藥注射劑產生不良反應的根源2022/12/1959中藥注射劑研發(fā)時處方藥物選擇的誤區(qū)中藥注射劑上市前臨床試驗的局限中藥注射劑質量標準的偏低中藥注射劑生產工藝相對落后中藥注射劑的臨床使用2022/12/1323中藥注射劑研發(fā)時處方藥物選擇的誤區(qū)2022/12/1960中藥注射劑研發(fā)時處方藥物選擇的誤區(qū)突出的兩種現(xiàn)象

復方制劑多：我國列入國家標準的中藥注射劑有109種，復方制劑的有50種，其中原料藥3味以上的34種，超過5味的16種，超過7味的6種。而清熱解毒注射劑更是多達12味。

以非藥典品種作為原料使用多：59種單味中藥注射劑所涉及的51種原料中，非藥典法定品種就占了37%左右（19種），如雪上一枝蒿、毛冬青等。有的復方注射劑6味原料藥中，就有4味屬于非藥典法定品種。中藥注射劑的原料藥味數(shù)越多，制備工藝難度就越大，而大量非藥典品種原料的使用，其質量標準、化學成分、毒性大小等少有參考資料和標準可依，增加了中藥注射劑不良反應的發(fā)生機會。2022/12/1324中藥注射劑研發(fā)時處方藥物選擇的誤區(qū)突2022/12/1961辨證論治的淡化

中藥注射劑產業(yè)化所導致：

1、處方固定化，難以隨證加減。

2、為使質量可控性提高，研發(fā)時簡化原方。

中醫(yī)學辨證論治的特點是中醫(yī)用藥具有高度的針對性和靈活性，處方可隨證加減，但是這種特點很難在中藥注射劑上得到體現(xiàn)。

2022/12/1325辨證論治的淡化2022/12/1962臨床試驗病例量較?。?/p>

我國藥品上市前臨床過敏試驗僅500例，而國外發(fā)達國家做到4000-5000例試驗過程短、觀察期短受試者的選擇面窄年齡、體質等用藥條件控制相對嚴格用法用量、服藥時間、療程中藥注射劑上市前臨床試驗的局限2022/12/1326臨床試驗病例量較?。褐兴幾⑸鋭┥鲜星?022/12/1963欲發(fā)現(xiàn)1,2,3例ADR需觀察病例數(shù)

(95%把握度)ADR發(fā)生率需觀察的病例數(shù)1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,0002022/12/1327欲發(fā)現(xiàn)1,2,3例ADR需觀察病例數(shù)2022/12/1964

中藥注射劑上市后，面對的是用藥病例數(shù)增加，患者和疾病呈多樣化，一些隱藏的不良反應將會因不可控因素（年齡、性別、體質、用法用量、相互作用）的影響而逐漸顯現(xiàn)。2022/12/1328中藥注射劑上市后2022/12/1965成分多而復雜，無法一一質控

現(xiàn)行的魚腥草注射劑質量標準是98年修訂后的，只能對1種成分進行控制，而該注射液含多種成分。藥典收載品種僅4種，其中雙黃連、清開靈的ADR也一度引起人們關注。相當一部分中藥注射劑對反映其內在質量的重要指標——主要有效成分的含量也未規(guī)定。指紋圖譜標準進展緩慢。安全性藥理試驗不全面現(xiàn)行中藥注射劑質量標準的安全性藥理試驗中的熱原、溶血、異常毒性，均不能反映致敏原。中藥注射劑質量標準的偏低2022/12/1329成分多而復雜，無法一一質控中藥注射劑2022/12/