糖尿病藥物治療進展教學課件

糖尿病的藥物治療

糖尿病的藥物治療190%胰島素抵抗伴胰島素分泌不足糖尿病分型：四種類型

2%妊娠中發(fā)生2~3%繼發(fā)性5%β細胞破壞

2型1型特異型妊娠期90%胰島素抵抗糖尿病分型：四種類型

2%妊娠中發(fā)生2~2基因易感性環(huán)境糖耐量正常糖耐量遞減糖尿病胰島素抵抗胰島素分泌受損第一時相胰島素反應缺失胰島素脈沖分泌受損β細胞衰減期β細胞衰竭期ModifiedfromLeahy”b-CellDysfunctioninType2DiabetesMellitus”inJoslin’sDiabetesMellitus(2005)

2型糖尿病的兩大發(fā)病機制基因易感性3糖尿病發(fā)生的影響因素肝糖輸出↑和周邊組織利用糖能力↓

胰島素分泌功能不全胰島素分泌

↓

β細胞功能損傷胰島素抵抗作用組織對胰島素反應↓

高血糖血癥1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活習慣糖毒性高胰島素血癥FFA

↑脂毒性糖尿病發(fā)生的影響因素肝糖輸出↑周邊組織利胰島素分泌功能不全胰4糖尿病視網(wǎng)膜病變成人失明的首要原因1,2糖尿病腎病終末期腎病的首要原因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中率增加2－4倍5糖尿病神經(jīng)病變非外傷性遠端截肢的首要原因7,880%的糖尿病患者死于心血管事件6高血糖對全身各個器官的影響1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病成人失明的首要原因1,2糖尿病腎病終末期腎病的首要原因5胰島素抵抗和心血管危險性遺傳肥胖老年運動，久坐胰島素抵抗高胰島素血癥血糖FFA肝臟運動-細胞分泌胰島素FFAVLDL-CHDL-C平滑肌細胞LDL-受體活性脂蛋白合成腎上腺活性Na+潴留Ca++潴留2型糖尿病脂蛋白血癥粥樣硬化高血壓J.DiabetesComplications1998；2：110胰島素抵抗和心血管危險性遺傳肥胖老年運動，久坐胰島素抵抗62型糖尿病的發(fā)生及進展:

2型糖尿病的發(fā)生及進展:

7確診：三條標準空腹血糖≥7.0mmol/L重復一次餐后血糖≥11.1mmol/L重復一次OGTT2小時血糖≥11.1mmol/L確診：三條標準8調(diào)節(jié)異常（IGR）：

糖尿病前期（prediabetes)空腹血糖異常（IFG）：5.6~6.9mmol/L糖耐量減低（IGT）：OGTT2h血糖7.8~11mmol/L調(diào)節(jié)異常（IGR）：

9評估病情：HbA1c和FA糖化血紅蛋白（HbA1c）＜6%（反映近2-3個月中血糖情況）糖化白蛋白（果糖胺FA）＜280μmol/L(可反映近1-4周中血糖情況，與HbA1c相平行，1、2型DM均增高，尤以1型為高)評估病情：HbA1c和FA10其它化驗：

胰島素測定：1型DM降低；增高提示有胰島素抵抗。胰島素釋放試驗：葡萄糖耐量同時測定胰島素水平，如胰島素水平無明顯上升或降低提示β細胞功能低下C肽測定：反映β細胞分泌功能其它化驗：

胰島素測定：112型糖尿病治療目的：醫(yī)生的考慮超越血糖全面關(guān)懷

改善β細胞功能，延緩其衰退改善糖代謝延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生率、病死率

減輕胰島素抵抗

2型糖尿病治療目的：醫(yī)生的考慮超越血糖全面關(guān)懷改善12治療：血糖目標水平一般人群＞70歲者

空腹血糖

4.4~6.0mmol/L6.0~8.0mmol/L餐后血糖

4.4~7.8mmol/L8.0~10.0mmol/L糖化血紅蛋白＜6.5%＜7.5%治療：血糖目標水平13治療：其他目標水平血壓130/80mmHg體重指數(shù)＜25總膽固醇＜4.5mmol/LLDL-C＜2.5mmol/LHDL-C>1.1mmol/L治療：其他目標水平14糖尿病的藥物治療糖尿病的藥物治療15治療糖尿病的藥物分類

口服降糖藥胰島素分類治療糖尿病的藥物分類 口服降糖藥胰島素分類16一、口服降糖藥的應用原則掌握適應癥

從小劑量開始

合理聯(lián)合用藥

兼顧其它治療

考慮相互作用

1型糖尿病

2型糖尿病肥胖者

2型糖尿病消瘦者

應用原則一、口服降糖藥的應用原則掌握適應癥從小劑量開始合理聯(lián)合17二、口服降糖藥物的分類分類胰島素促泌劑胰島素增敏劑α葡萄糖苷酶抑制劑

DPP-IV抑制劑

腸促胰島素類似物

二、口服降糖藥物的分類分類胰島素促泌劑胰島素增18胰島素促泌劑

作用機制適應癥禁忌癥不良反應

選用原則藥物的失效磺脲類降糖藥

胰島素促泌劑

適應癥禁忌癥不良選用藥物磺脲類降糖藥19常用的磺脲類降糖藥介紹格列本脲

格列吡嗪

格列喹酮格列美脲常用的磺脲類

格列齊特常用的磺脲類降糖藥介紹格列本脲格列吡嗪格列喹酮格列美脲常20非磺脲類降糖藥

格列奈類藥物

瑞格列奈

那格列奈

非磺脲類降糖藥格列奈類藥物

瑞格列奈那格列奈21胰島素增敏劑胰島素增敏劑

二甲雙胍

噻唑烷二酮類

吡格列酮

羅格列酮

胰島素增敏劑胰島素增敏劑二甲雙胍

噻唑烷二酮類羅格列酮22α-糖苷酶抑制劑

阿卡波糖

米格列醇α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖米格列醇23新藥介紹DPP-IV抑制劑腸促胰島素類似物

即將上市的新藥新藥介紹DPP-IV抑制劑腸促胰島素類似物即將上市的24胰島素制劑的分類：分類

按來源按純度

按起作用和維持作用時間

胰島素制劑的分類：分按來源按純度按起作用和維持作25臨床常用胰島素制劑超短效

短效

中效

預混

長效

甘精

常用胰島素

臨床常用胰島素制劑超短效短效中效預混長效甘精26胰島素使用的適應癥

非酮癥高滲昏迷

乳酸性酸中毒

酮癥酸中毒昏迷嚴重感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)急性心肌梗死腦血管意外糖尿病腎病糖尿病視網(wǎng)膜病變肝、腎功能不全妊娠糖尿病口服降糖藥物失效

難以分型且消瘦者需服用腎上腺皮質(zhì)激素或腺垂體激素治療的疾病胰島素使用的適應癥非乳酮癥酸中毒昏迷嚴重感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)27胰島素治療的并發(fā)癥和副作用

并發(fā)癥和副作用

局部反應

全身反應

胰島素抗藥性低血糖過敏反應胰島素性水腫屈光失常注射部位紅腫皮下硬結(jié)皮下脂肪萎縮

皮下脂肪纖維化增生

胰島素治療的并發(fā)癥和副作用并發(fā)癥和副作用局部反應28

常用的降糖藥糖尿病藥物治療進展教學課件29糖尿病藥物治療進展教學課件302型糖尿病的藥物治療策略2型糖尿病肥胖者2型糖尿病非肥胖者二甲雙胍或TZDs

或糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑聯(lián)合2-3口服藥物，或加用胰島素促泌劑多劑量胰島素睡前加用中效胰島素+二甲雙胍或TZDs

或糖苷酶抑制劑口服藥物+多劑量胰島素調(diào)整胰島素促泌劑劑量調(diào)整胰島素促泌劑劑量2型糖尿病的藥物治療策略2型糖尿病肥胖者2型糖尿病非肥胖者二31葡萄糖葡萄糖葡糖激酶磷酸化結(jié)合位點磺脲類結(jié)合位點胰島素內(nèi)流ATP敏感K通道K通道關(guān)閉高爾基體比葡萄糖代謝和磺脲類作用于K-ATP通道刺激胰島素分泌GLUT2葡萄糖葡萄糖葡糖激酶磷酸化結(jié)合位點磺脲類胰島素內(nèi)流ATP敏感32去極化Ca++KATP+140KdCa++65Kd磺脲類受體示意圖ATP結(jié)合位點Kir6.2SUR1SURKir6.2-細胞鉀通道4個SUR-Kir單位構(gòu)成了K+

通道SURKir6.2-細胞鉀通道4個SUR-Kir單位構(gòu)成了K+

通道去極化Ca++KATP+140KdCa++65Kd磺脲33磺脲類藥物受體存在的部位SUR1/Kir胰島β細胞SUR2A/Kir心臟SUR2B/Kir平滑肌FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.磺脲類藥物受體存在的部位SUR1/KirSUR2A/Kir34KATP

通道的生理作用存在部位胰島細胞心肌細胞血管平滑肌細胞刺激狀態(tài)血糖濃度增加時關(guān)閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放作用胰島素分泌1.減少心肌耗能2.心律失常3.缺血前狀態(tài)血管擴張FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.KATP通道的基礎(chǔ)狀態(tài)開放關(guān)閉關(guān)閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放KATP通道的生理作用存在部位胰島細胞心肌細胞血管平滑肌35磺脲類降糖藥的作用機制胰腺內(nèi)作用機制：促使β細胞KATP通道關(guān)閉是胰島素釋放的主要機制，包括以下兩條途徑：依賴ATP敏感的鉀離子通道（KATP）的途徑：不依賴KATP通道的途徑：藥物與胰島素分泌顆粒膜上65KD受體蛋白結(jié)合后，引起CIC-3氯離子通道活性增加，從而引起胰島素以胞吐方式分泌?；请孱惤堤撬幍淖饔脵C制胰腺內(nèi)作用機制：促使β細胞KATP通道36磺脲類降糖藥的作用機制

胰外作用機制：磺脲類降糖藥可增加外周組織胰島素受體的數(shù)目，增強其結(jié)合親和力，從而改善外周組織對胰島素的敏感性，加強了對葡萄糖的攝取和利用。促進糖原合成酶的活性，使糖原合成增加；減少蛋白激酶活性，抑制肝糖異生，并抑制肝糖原分解，使肝葡萄糖輸出減少。磺脲類降糖藥的作用機制胰外作用機制：37磺脲類降糖藥的適應癥新診斷的非肥胖的2型糖尿病病人，在飲食控制后，血糖（空腹或餐后）仍高者。

肥胖的2型糖尿病病人在用二甲雙胍后，血糖控制仍不滿意者，也可加用磺脲類降糖藥?；请孱惤堤撬幍倪m應癥新診斷的非肥胖的2型糖尿病病人，在飲食38磺脲類降糖藥的禁忌癥

1型糖尿病病人。

患者有肝、腎功能異常者。

對磺脲類藥物過敏者。

糖尿病合并酮癥酸中毒或合并有嚴重的慢性并發(fā)癥時。在應激的情況下，如有嚴重創(chuàng)傷、大手術(shù)、感染、妊娠時不應使用，應改用胰島素治療磺脲類降糖藥的禁忌癥

1型糖尿病病人。39磺脲類降糖藥的不良反應低血糖反應：老年人尤應慎重。少數(shù)病人可發(fā)生皮疹、膽汁性黃疸，谷-丙轉(zhuǎn)氨酶升高，暫時性白細胞及血小板減少?；请孱愔杏薪徊孢^敏反應，可引起紫質(zhì)尿。體重增加?；请孱惤堤撬幍牟涣挤磻脱欠磻豪夏耆擞葢髦?。40磺脲類藥物選用原則：選用原則可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥。老年患者或以餐后血糖升高為主者，宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮。輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮。病程較長、空腹血糖較高的2型糖尿病患者，可選用中-長效類藥物，如格列苯脲、格列齊特、格列美脲等?；请孱愃幬镞x用原則：選用原則41磺脲類藥物的失效原發(fā)失效：大約10%的糖尿病患者在開始使用磺脲類藥物治療后，如血糖不能控制（空腹血糖大于250或空腹血糖下降小于20）稱為磺脲藥物原發(fā)失效。繼發(fā)失效：有的患者，在開始治療時效果良好，但經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年療效減弱或消失，稱為磺脲類藥物繼發(fā)性失效?；请孱愃幬锏氖?2格列本脲格列本脲43藥理作用刺激胰島β細胞釋放胰島素增加周圍組織對胰島素的敏感性減少肝糖輸出口服后15-20分血糖已開始下降，90分達高峰，半衰期約12-24小時。它在肝內(nèi)代謝，其代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和腎臟排出者各占50%。藥理作用44藥物相互作用可加強優(yōu)降糖的降糖作用的藥物:

能抑制兒茶酚胺、胰高糖素、促進肝糖原分解與糖異生的藥物，如胍乙啶，心得安。

能抑制與磺脲類在體內(nèi)滅活有關(guān)的酶系統(tǒng)藥物，如氯霉素、雙香豆素等。酒精能耗竭肝糖原貯備、抑制糖異生而加重優(yōu)降糖的低血糖效應。

藥物相互作用45藥物相互作用可減弱優(yōu)降糖的降糖作用藥物（使血糖升高）∶

能抑制胰島素受體敏感性者，如糖皮質(zhì)激素、女性避孕藥。能抑制β細胞釋放胰島素者，如噻嗪類利尿劑（如雙氫克尿塞）、苯妥英鈉、消炎痛等。

能對抗胰島素低血糖作用者，如腎上腺素、胰高糖素、甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素等。藥物相互作用可減弱優(yōu)降糖的降糖作用藥物（使血糖升高）∶46

用途用于2型糖尿病病人，經(jīng)飲食治療后其血糖尚不能達到正常者。

用途47不良反應低血糖反應。少數(shù)可引起胃腸反應。暫時性白細胞、血小板降低。皮疹。頭痛、胸腹痛、視力模糊與四肢震顫。暫時性谷丙及谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、堿性磷酸酶增高。不良反應低血糖反應。48禁忌癥1型糖尿病病人。有糖尿病酮癥，尤其伴有酮癥酸中毒、或高滲昏迷者禁用。有嚴重感染、高熱、外科手術(shù)、妊娠、各種嚴重心、肝、腎、腦部等急慢性并發(fā)癥者不宜使用。肝、腎功能衰竭者。有黃疽、造血系統(tǒng)受抑制、白細胞減少者。有磺脲類藥物過敏史者。

禁忌癥1型糖尿病病人。49用藥指導飲食治療后，餐后2小時血糖仍不能正常者再用藥，一定要從小量開始逐漸加量。本品是磺酰脲類藥物中降血糖作用較強者。食物影響優(yōu)降糖的吸收和峰值優(yōu)降糖引起的低血糖反應得到處理后，應警惕再次引起低血糖反應。老年人、有肝腎功能障礙者要警惕藥物蓄積而引起低血糖反應?；请孱愃幬镏杏薪徊孢^敏反應。

用藥指導飲食治療后，餐后2小時血糖仍不能正常者再用藥，一定要50格列齊特(Gliclazide)藥理作用促進胰島素的分泌，它增加餐后胰島素分泌的第一相而不超過正常的增加其第二相，而不產(chǎn)生高胰島素血癥。促進胰島素受體數(shù)目，通過胰島素受體后機制，增加骨骼中糖原合成酶的活性，促進肌肉對葡萄糖的利用。格列齊特(Gliclazide)藥理作用51藥理作用恢復正常的血小板功能降低血栓素、增加前列環(huán)素的生成，從而恢復2型糖尿病病人的前列腺素平衡，同時改善血脂的紊亂。對糖尿病的t-PA相關(guān)的纖溶活性有顯著的代謝之外的作用，使血管壁的纖溶活性正?；Ｓ袕娏Φ淖杂苫宄δ?，顯著改善2型糖尿病病人的氧化狀態(tài)，降低血小板的反應性。藥理作用52藥代動力學吸收達峰時間半衰期藥效維持時間代謝與排出途徑藥代動力學吸收53不良反應偶有輕度惡心、頭昏、皮疹、低血糖反應等。不良反應54藥物相互作用和禁忌癥藥物相互作用

與磺胺藥、保泰松、雙香豆素、青霉素、心得安等合用時，用量應相應減少，以免發(fā)生低血糖反應。與抗凝血藥合用時，應經(jīng)常作相應的凝血檢查。禁忌癥１型糖尿病病人妊娠、哺乳期婦女嚴重肝、腎功能衰竭者忌用藥物相互作用和禁忌癥藥物相互作用55用藥指導格列齊特繼發(fā)失效率較低有利于體重的控制格列齊特可延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展用藥指導格列齊特繼發(fā)失效率較低56格列吡嗪藥理作用刺激胰島β細胞分泌胰島素，增強胰島素對靶組織的作用。抑制肝糖原分解和糖原異生作用增加胰腺外組織對胰島素的敏感性和對糖的利用。格列吡嗪藥理作用57藥代動力學吸收達峰時間半衰期藥效維持時間代謝與排出途徑藥代動力學吸收58用途用于2型糖尿病病人，經(jīng)飲食治療后其血糖尚不能達到正常者。用途用于2型糖尿病病人，經(jīng)飲食治療后其血糖尚不能達到正常者。59不良反應發(fā)生低血糖反應者較格列苯脲為少?？捎蓄^痛、胃腸不適，如惡心、嘔吐、厭食等。偶有皮膚過敏者，可出現(xiàn)皮疹、尋麻疹、瘙癢等。也有引起造血系統(tǒng)障礙的報告。不良反應發(fā)生低血糖反應者較格列苯脲為少。60注意事項本品的禁忌證可見格列本脲。病人應規(guī)律進食，并避免空腹大運動量活動，否則會出現(xiàn)低血糖反應。在飲酒后可出現(xiàn)類戒斷現(xiàn)象注意事項本品的禁忌證可見格列本脲。61格列喹酮藥理作用

刺激胰島素分泌。

加強胰島素的作用格列喹酮藥理作用62藥代動力學吸收達峰時間半衰期藥效維持時間代謝與排出途徑藥代動力學吸收63格列喹酮的特點它在腸道內(nèi)快速吸收是唯一的非主要經(jīng)腎臟排泄的磺脲類降血糖藥格列喹酮的特點64用途用于2型糖尿病病人，尤其是合并有糖尿病腎病者，尿中有蛋白，有輕–中度腎功能不全者。

用途用于2型糖尿病病人，尤其是合并有糖尿病腎病者，尿中有蛋白65不良反應胃腸道的癥狀過敏性皮膚反應血液系統(tǒng)反應有嚴重肝損傷者，不宜使用格列喹酮不良反應胃腸道的癥狀66格列美脲格列美脲67藥代動力學吸收達峰時間半衰期藥效維持時間代謝與排出途徑藥代動力學吸收68用途經(jīng)飲食治療、體育鍛煉及減肥后仍不能滿意控制血糖的2型糖尿病病人。用途經(jīng)飲食治療、體育鍛煉及減肥后仍不能滿意控制血糖的2型糖尿69禁忌癥禁用于對格列美脲或賦形劑中任何成分過敏者；1型糖尿病病人；有嚴重肝、腎功能損害的病人；妊娠或哺乳的婦女。禁忌癥禁用于對格列美脲或賦形劑中任何成分過敏者；70不良反應可有低血糖反應；胃腸道癥狀：惡心、嘔吐、上腹脹滿、腹痛、腹瀉；偶有皮膚瘙癢、尋麻疹、皮疹等。不良反應可有低血糖反應；71瑞格列奈作用機制與磺脲類作用的區(qū)別：在β細胞上的結(jié)合位點不同；不進入細胞內(nèi)；不抑制細胞內(nèi)蛋白質(zhì)（如胰島素原）合成；不引起胰島素的直接胞泌作用，不應引起β細胞功能衰竭。

瑞格列奈作用機制72藥代動力學吸收達峰時間半衰期藥效維持時間代謝與排出途徑藥代動力學吸收73用途用于經(jīng)飲食控制后，仍不能有效控制血糖的2型糖尿病病人。可與二甲雙胍合用，二者合用對控制血糖有協(xié)同作用。對于肥胖與非肥胖的2型糖尿病患者有同等療效。用途用于經(jīng)飲食控制后，仍不能有效控制血糖的2型糖尿病病人。74禁忌癥已知對瑞格列奈或其中的任何賦形劑過敏的患者；1型糖尿病患者；糖尿病酸中毒的患者；妊娠或哺乳的婦女；12歲以下的兒童；嚴重的腎功能或肝功能不全。禁忌癥已知對瑞格列奈或其中的任何賦形劑過敏的75不良反應輕度低血糖短暫的視力障礙胃腸道功能紊亂，如腹瀉或嘔吐，是最常見的不良反應不良反應輕度低血糖76那格列奈那格列奈77藥代動力學吸收達峰時間半衰期藥效維持時間代謝與排出途徑藥代動力學吸收78用途用于經(jīng)飲食控制后，仍不能有效控制血糖的2型糖尿病病人。臨床試驗表明，那格列奈可與有互補作用的二甲雙胍或格列酮類藥物合用，使血糖控制的更佳。用途用于經(jīng)飲食控制后，仍不能有效控制血糖的2型糖尿病病人。79禁忌癥已知對那格列奈或其中的任何賦形劑過敏的患者；1型糖尿病患者；糖尿病酸中毒的患者；妊娠或哺乳的婦女；12歲以下的兒童。禁忌癥已知對那格列奈或其中的任何賦形劑過敏的患者；80不良反應極少發(fā)生低血糖反應極少數(shù)患者出現(xiàn)一過性肝酶增高胃腸道反應（腹痛、消化不良、腹瀉）、頭痛等與安慰劑組中發(fā)生的比例相似極少數(shù)有皮疹、搔癢和尋麻疹等過敏反應不良反應極少發(fā)生低血糖反應81二甲雙胍二甲雙胍82生物利用度 50~60%,主要由小腸吸收 食物延緩其吸收血濃度 最高峰值1~2g/ml血漿半衰期 1.5~4.9小時藥學半衰期二室分布（紅細胞為第二儲藏室），17小時代謝 不在肝臟代謝清除 12小時內(nèi)藥物的90%以原形從腎臟,通過 腎小球濾過及腎小管分泌而清除藥代動力學特點生物利用度 50~60%,主要由小腸吸收83Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖合成胰島素糖攝取脂肪分解脂肪酸血糖二甲雙胍作用機制次要作用途徑主要作用途徑次要作用途徑Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖84葡萄糖轉(zhuǎn)運體1(GLUT1)葡萄糖轉(zhuǎn)運體4(GLUT4)胰島素受體底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰輔酶A羧化酶(ACC)1激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸葡萄糖二甲雙胍AMPK活性甘油三酯二甲雙胍作用機制－－生化水平葡萄糖轉(zhuǎn)運體1磷酸烯醇丙酮酸激素敏感性脂肪酶脂肪酸葡萄糖二甲85

胃腸道反應輕度、短暫、自限與食物同服可減輕維生素B12

吸收減少長期治療產(chǎn)生,無顯著臨床意義乳酸水平增高輕度增高,餐后明顯減少乳酸糖異生,但不增加骨骼肌的乳酸生成伴嚴重腎功能不全可導致乳酸中毒二甲雙胍的臨床安全性

胃腸道反應二甲雙胍的臨床安全性

86

禁忌癥腎功能不全:血清肌酐水平高于1.5mg/L(男)或1.4mg/L(女)急、慢性代謝性酸中毒(包括酮癥酸中毒)慢性心功能不全對鹽酸二甲雙胍過敏行腸外碘化造影劑的放射學檢查

注意肝功能不全者慎用避免飲酒監(jiān)測腎功能(肌酐清除率)不推薦在孕婦使用二甲雙胍使用注意事項禁忌癥二甲雙胍使用注意事項87

輕中度尤其是肥胖型2型糖尿病首選磺脲類藥物效果不理想,可聯(lián)用

1型糖尿病患者使用胰島素血糖波動大者,可聯(lián)用對糖耐量異常者可防止其發(fā)展成糖尿病(非說明書適應癥)

減少大血管病變的危險性小劑量開始，逐漸(4周)增至較高水平(1000~2000mg/天)二甲雙胍適應癥和臨床應用

輕中度尤其是肥胖型2型糖尿病首選二甲雙胍適應癥和臨床應88吡格列酮吡格列酮89藥代動力學吸收達峰時間半衰期藥效維持時間代謝與排出途徑藥代動力學吸收90適應癥和臨床應用直接減輕胰島素抵抗，明顯減低胰島素水平?？山档脱呛吞腔t蛋白?？蓽p低血甘油三酯，升高高密度脂蛋白膽固醇。可減低尿白蛋白排出量。用于2型糖尿病病人經(jīng)飲食控制、體育鍛煉后血糖仍不能正常者。適應癥和臨床應用直接減輕胰島素抵抗，明顯減低胰島素水平。91使用注意事項禁忌癥肝、功能異常者；心功能不全者。對本品過敏者禁用。不應用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒治療。

注意不宜用于兒童心功能不全時不宜使用由膽道排泄，腎功能不全的病人，劑量無須調(diào)整

使用注意事項禁忌癥92羅格列酮羅格列酮93藥代動力學吸收達峰時間半衰期藥效維持時間代謝與排出途徑藥代動力學吸收94臨床安全性羅格列酮2526人安慰劑601人二甲雙胍225人磺脲類626人分類%%%%上呼吸道感染7.3外傷6.1頭痛5.95.08.95.4背痛4.03.84.05.0高血糖8.1疲勞3.65.04.01.9鼻竇炎3.0腹瀉2.33.315.63.0低血糖5.9臨床安全性羅格列酮2526人安慰劑601人二甲雙胍225人磺95使用注意事項

禁忌癥對本品過敏者禁用

注意有心功能不全時不宜使用，但目前可以認為羅格列酮是不會增加心血管事件風險的要監(jiān)測肝功能可能導致尚未絕經(jīng)而不排卵的胰島素抵抗病人重新排卵，故應加強避孕措施使用注意事項禁忌癥96適應癥和臨床應用主要用于以胰島素抵抗為主的2型糖尿病病人，可與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合應用。對已服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺脲類藥物，但血糖仍控制不佳者，本品不可替代原抗糖尿病藥物，需在其原來基礎(chǔ)上聯(lián)合應用適應癥和臨床應用主要用于以胰島素抵抗為主的2型糖尿病病人，可97阿卡波糖阿卡波糖98藥代動力學吸收達峰時間半衰期藥效維持時間代謝與排出途徑藥代動力學吸收99使用注意事項禁忌癥對本品過敏者。不得用于18歲以下的患者、孕婦和哺乳者。有明顯消化、吸收障礙的慢性腸功能紊亂者；腸道器質(zhì)性病變者如有嚴重疝氣、腸梗阻等禁用。注意單用不產(chǎn)生低血糖反應，與其他降糖類藥物合用會產(chǎn)生低血糖反應可引起脹氣、腸鳴，偶有腹痛或腹瀉。肝、腎功能不全者慎用。使用注意事項禁忌癥100適應癥和臨床應用用于1型或2型糖尿病病人經(jīng)飲食治療后血糖仍不正常者可與磺脲類、雙胍類降糖藥或胰島素合用可用于糖耐量異常者，阿卡波糖是目前唯一擁有IGT適應癥的藥物適應癥和臨床應用用于1型或2型糖尿病病人經(jīng)飲食治療后血糖仍不101米格列醇是新的a-葡糖苷酶抑制劑，與阿卡波糖相似，主要減緩淀粉類食物降解成葡萄糖，降低餐后血糖，長期治療也可降低糖化血紅蛋白主要副作用為腹脹、排氣增多。米格列醇每片25mg，幾乎不吸收入血，作用可維持3-4小時米格列醇是新的a-葡糖苷酶抑制劑，與阿卡波糖相似，主要減緩102DPP-IV抑制劑是一種腸促胰島素激素，在食后分泌，并促使胰臟β細胞產(chǎn)生胰島素它也可以抑制胰增血糖素的生成，從而增加GLP-1濃度，恢復失去的胰島素生成，降低胰

增血糖素濃度DPP-IV抑制劑是一種腸促胰島素激素，在食后分泌，并促使胰103腸促胰島素類似物GLP-1是人體內(nèi)存在的一種生理性多肽,它能夠根據(jù)體內(nèi)葡萄糖水平高低,按需促進胰島β細胞分泌胰島素,抑制胰島素拮抗激素胰高血糖素的分泌,從而發(fā)揮降糖作用。

腸促胰島素類似物104各種胰島素制劑的作用特征劑型起效達峰持續(xù)Lispro（賴脯）15分鐘30-60分鐘4-5小時Aspart（門冬）10-20分鐘40分鐘3-5小時普通胰島素30分鐘2-4小時6-8小時中效胰島素NPH1-3小時6-12小時18-26小時魚精蛋白鋅胰島素PZI3-8小時14-24小時28-36小時胰島素類似物glargine（甘精）2小時無24小時混合劑NPH/普通胰島素70/30，45分鐘7-12小時16-24小時各種胰島素制劑的作用特征劑型起效達峰持續(xù)Lispro（賴脯）105

106糖尿病的藥物治療

糖尿病的藥物治療10790%胰島素抵抗伴胰島素分泌不足糖尿病分型：四種類型

2%妊娠中發(fā)生2~3%繼發(fā)性5%β細胞破壞

2型1型特異型妊娠期90%胰島素抵抗糖尿病分型：四種類型

2%妊娠中發(fā)生2~108基因易感性環(huán)境糖耐量正常糖耐量遞減糖尿病胰島素抵抗胰島素分泌受損第一時相胰島素反應缺失胰島素脈沖分泌受損β細胞衰減期β細胞衰竭期ModifiedfromLeahy”b-CellDysfunctioninType2DiabetesMellitus”inJoslin’sDiabetesMellitus(2005)

2型糖尿病的兩大發(fā)病機制基因易感性109糖尿病發(fā)生的影響因素肝糖輸出↑和周邊組織利用糖能力↓

胰島素分泌功能不全胰島素分泌

↓

β細胞功能損傷胰島素抵抗作用組織對胰島素反應↓

高血糖血癥1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活習慣糖毒性高胰島素血癥FFA

↑脂毒性糖尿病發(fā)生的影響因素肝糖輸出↑周邊組織利胰島素分泌功能不全胰110糖尿病視網(wǎng)膜病變成人失明的首要原因1,2糖尿病腎病終末期腎病的首要原因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中率增加2－4倍5糖尿病神經(jīng)病變非外傷性遠端截肢的首要原因7,880%的糖尿病患者死于心血管事件6高血糖對全身各個器官的影響1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病成人失明的首要原因1,2糖尿病腎病終末期腎病的首要原因111胰島素抵抗和心血管危險性遺傳肥胖老年運動，久坐胰島素抵抗高胰島素血癥血糖FFA肝臟運動-細胞分泌胰島素FFAVLDL-CHDL-C平滑肌細胞LDL-受體活性脂蛋白合成腎上腺活性Na+潴留Ca++潴留2型糖尿病脂蛋白血癥粥樣硬化高血壓J.DiabetesComplications1998；2：110胰島素抵抗和心血管危險性遺傳肥胖老年運動，久坐胰島素抵抗1122型糖尿病的發(fā)生及進展:

2型糖尿病的發(fā)生及進展:

113確診：三條標準空腹血糖≥7.0mmol/L重復一次餐后血糖≥11.1mmol/L重復一次OGTT2小時血糖≥11.1mmol/L確診：三條標準114調(diào)節(jié)異常（IGR）：

糖尿病前期（prediabetes)空腹血糖異常（IFG）：5.6~6.9mmol/L糖耐量減低（IGT）：OGTT2h血糖7.8~11mmol/L調(diào)節(jié)異常（IGR）：

115評估病情：HbA1c和FA糖化血紅蛋白（HbA1c）＜6%（反映近2-3個月中血糖情況）糖化白蛋白（果糖胺FA）＜280μmol/L(可反映近1-4周中血糖情況，與HbA1c相平行，1、2型DM均增高，尤以1型為高)評估病情：HbA1c和FA116其它化驗：

胰島素測定：1型DM降低；增高提示有胰島素抵抗。胰島素釋放試驗：葡萄糖耐量同時測定胰島素水平，如胰島素水平無明顯上升或降低提示β細胞功能低下C肽測定：反映β細胞分泌功能其它化驗：

胰島素測定：1172型糖尿病治療目的：醫(yī)生的考慮超越血糖全面關(guān)懷

改善β細胞功能，延緩其衰退改善糖代謝延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生率、病死率

減輕胰島素抵抗

2型糖尿病治療目的：醫(yī)生的考慮超越血糖全面關(guān)懷改善118治療：血糖目標水平一般人群＞70歲者

空腹血糖

4.4~6.0mmol/L6.0~8.0mmol/L餐后血糖

4.4~7.8mmol/L8.0~10.0mmol/L糖化血紅蛋白＜6.5%＜7.5%治療：血糖目標水平119治療：其他目標水平血壓130/80mmHg體重指數(shù)＜25總膽固醇＜4.5mmol/LLDL-C＜2.5mmol/LHDL-C>1.1mmol/L治療：其他目標水平120糖尿病的藥物治療糖尿病的藥物治療121治療糖尿病的藥物分類

口服降糖藥胰島素分類治療糖尿病的藥物分類 口服降糖藥胰島素分類122一、口服降糖藥的應用原則掌握適應癥

從小劑量開始

合理聯(lián)合用藥

兼顧其它治療

考慮相互作用

1型糖尿病

2型糖尿病肥胖者

2型糖尿病消瘦者

應用原則一、口服降糖藥的應用原則掌握適應癥從小劑量開始合理聯(lián)合123二、口服降糖藥物的分類分類胰島素促泌劑胰島素增敏劑α葡萄糖苷酶抑制劑

DPP-IV抑制劑

腸促胰島素類似物

二、口服降糖藥物的分類分類胰島素促泌劑胰島素增124胰島素促泌劑

作用機制適應癥禁忌癥不良反應

選用原則藥物的失效磺脲類降糖藥

胰島素促泌劑

適應癥禁忌癥不良選用藥物磺脲類降糖藥125常用的磺脲類降糖藥介紹格列本脲

格列吡嗪

格列喹酮格列美脲常用的磺脲類

格列齊特常用的磺脲類降糖藥介紹格列本脲格列吡嗪格列喹酮格列美脲常126非磺脲類降糖藥

格列奈類藥物

瑞格列奈

那格列奈

非磺脲類降糖藥格列奈類藥物

瑞格列奈那格列奈127胰島素增敏劑胰島素增敏劑

二甲雙胍

噻唑烷二酮類

吡格列酮

羅格列酮

胰島素增敏劑胰島素增敏劑二甲雙胍

噻唑烷二酮類羅格列酮128α-糖苷酶抑制劑

阿卡波糖

米格列醇α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖米格列醇129新藥介紹DPP-IV抑制劑腸促胰島素類似物

即將上市的新藥新藥介紹DPP-IV抑制劑腸促胰島素類似物即將上市的130胰島素制劑的分類：分類

按來源按純度

按起作用和維持作用時間

胰島素制劑的分類：分按來源按純度按起作用和維持作131臨床常用胰島素制劑超短效

短效

中效

預混

長效

甘精

常用胰島素

臨床常用胰島素制劑超短效短效中效預混長效甘精132胰島素使用的適應癥

非酮癥高滲昏迷

乳酸性酸中毒

酮癥酸中毒昏迷嚴重感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)急性心肌梗死腦血管意外糖尿病腎病糖尿病視網(wǎng)膜病變肝、腎功能不全妊娠糖尿病口服降糖藥物失效

難以分型且消瘦者需服用腎上腺皮質(zhì)激素或腺垂體激素治療的疾病胰島素使用的適應癥非乳酮癥酸中毒昏迷嚴重感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)133胰島素治療的并發(fā)癥和副作用

并發(fā)癥和副作用

局部反應

全身反應

胰島素抗藥性低血糖過敏反應胰島素性水腫屈光失常注射部位紅腫皮下硬結(jié)皮下脂肪萎縮

皮下脂肪纖維化增生

胰島素治療的并發(fā)癥和副作用并發(fā)癥和副作用局部反應134

常用的降糖藥糖尿病藥物治療進展教學課件135糖尿病藥物治療進展教學課件1362型糖尿病的藥物治療策略2型糖尿病肥胖者2型糖尿病非肥胖者二甲雙胍或TZDs

或糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑聯(lián)合2-3口服藥物，或加用胰島素促泌劑多劑量胰島素睡前加用中效胰島素+二甲雙胍或TZDs

或糖苷酶抑制劑口服藥物+多劑量胰島素調(diào)整胰島素促泌劑劑量調(diào)整胰島素促泌劑劑量2型糖尿病的藥物治療策略2型糖尿病肥胖者2型糖尿病非肥胖者二137葡萄糖葡萄糖葡糖激酶磷酸化結(jié)合位點磺脲類結(jié)合位點胰島素內(nèi)流ATP敏感K通道K通道關(guān)閉高爾基體比葡萄糖代謝和磺脲類作用于K-ATP通道刺激胰島素分泌GLUT2葡萄糖葡萄糖葡糖激酶磷酸化結(jié)合位點磺脲類胰島素內(nèi)流ATP敏感138去極化Ca++KATP+140KdCa++65Kd磺脲類受體示意圖ATP結(jié)合位點Kir6.2SUR1SURKir6.2-細胞鉀通道4個SUR-Kir單位構(gòu)成了K+

通道SURKir6.2-細胞鉀通道4個SUR-Kir單位構(gòu)成了K+

通道去極化Ca++KATP+140KdCa++65Kd磺脲139磺脲類藥物受體存在的部位SUR1/Kir胰島β細胞SUR2A/Kir心臟SUR2B/Kir平滑肌FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.磺脲類藥物受體存在的部位SUR1/KirSUR2A/Kir140KATP

通道的生理作用存在部位胰島細胞心肌細胞血管平滑肌細胞刺激狀態(tài)血糖濃度增加時關(guān)閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放作用胰島素分泌1.減少心肌耗能2.心律失常3.缺血前狀態(tài)血管擴張FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.KATP通道的基礎(chǔ)狀態(tài)開放關(guān)閉關(guān)閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放KATP通道的生理作用存在部位胰島細胞心肌細胞血管平滑肌141磺脲類降糖藥的作用機制胰腺內(nèi)作用機制：促使β細胞KATP通道關(guān)閉是胰島素釋放的主要機制，包括以下兩條途徑：依賴ATP敏感的鉀離子通道（KATP）的途徑：不依賴KATP通道的途徑：藥物與胰島素分泌顆粒膜上65KD受體蛋白結(jié)合后，引起CIC-3氯離子通道活性增加，從而引起胰島素以胞吐方式分泌。磺脲類降糖藥的作用機制胰腺內(nèi)作用機制：促使β細胞KATP通道142磺脲類降糖藥的作用機制

胰外作用機制：磺脲類降糖藥可增加外周組織胰島素受體的數(shù)目，增強其結(jié)合親和力，從而改善外周組織對胰島素的敏感性，加強了對葡萄糖的攝取和利用。促進糖原合成酶的活性，使糖原合成增加；減少蛋白激酶活性，抑制肝糖異生，并抑制肝糖原分解，使肝葡萄糖輸出減少?；请孱惤堤撬幍淖饔脵C制胰外作用機制：143磺脲類降糖藥的適應癥新診斷的非肥胖的2型糖尿病病人，在飲食控制后，血糖（空腹或餐后）仍高者。

肥胖的2型糖尿病病人在用二甲雙胍后，血糖控制仍不滿意者，也可加用磺脲類降糖藥?；请孱惤堤撬幍倪m應癥新診斷的非肥胖的2型糖尿病病人，在飲食144磺脲類降糖藥的禁忌癥

1型糖尿病病人。

患者有肝、腎功能異常者。

對磺脲類藥物過敏者。

糖尿病合并酮癥酸中毒或合并有嚴重的慢性并發(fā)癥時。在應激的情況下，如有嚴重創(chuàng)傷、大手術(shù)、感染、妊娠時不應使用，應改用胰島素治療磺脲類降糖藥的禁忌癥

1型糖尿病病人。145磺脲類降糖藥的不良反應低血糖反應：老年人尤應慎重。少數(shù)病人可發(fā)生皮疹、膽汁性黃疸，谷-丙轉(zhuǎn)氨酶升高，暫時性白細胞及血小板減少?；请孱愔杏薪徊孢^敏反應，可引起紫質(zhì)尿。體重增加。磺脲類降糖藥的不良反應低血糖反應：老年人尤應慎重。146磺脲類藥物選用原則：選用原則可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥。老年患者或以餐后血糖升高為主者，宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮。輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮。病程較長、空腹血糖較高的2型糖尿病患者，可選用中-長效類藥物，如格列苯脲、格列齊特、格列美脲等。磺脲類藥物選用原則：選用原則147磺脲類藥物的失效原發(fā)失效：大約10%的糖尿病患者在開始使用磺脲類藥物治療后，如血糖不能控制（空腹血糖大于250或空腹血糖下降小于20）稱為磺脲藥物原發(fā)失效。繼發(fā)失效：有的患者，在開始治療時效果良好，但經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年療效減弱或消失，稱為磺脲類藥物繼發(fā)性失效?；请孱愃幬锏氖?48格列本脲格列本脲149藥理作用刺激胰島β細胞釋放胰島素增加周圍組織對胰島素的敏感性減少肝糖輸出口服后15-20分血糖已開始下降，90分達高峰，半衰期約12-24小時。它在肝內(nèi)代謝，其代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和腎臟排出者各占50%。藥理作用150藥物相互作用可加強優(yōu)降糖的降糖作用的藥物:

能抑制兒茶酚胺、胰高糖素、促進肝糖原分解與糖異生的藥物，如胍乙啶，心得安。

能抑制與磺脲類在體內(nèi)滅活有關(guān)的酶系統(tǒng)藥物，如氯霉素、雙香豆素等。酒精能耗竭肝糖原貯備、抑制糖異生而加重優(yōu)降糖的低血糖效應。

藥物相互作用151藥物相互作用可減弱優(yōu)降糖的降糖作用藥物（使血糖升高）∶

能抑制胰島素受體敏感性者，如糖皮質(zhì)激素、女性避孕藥。能抑制β細胞釋放胰島素者，如噻嗪類利尿劑（如雙氫克尿塞）、苯妥英鈉、消炎痛等。

能對抗胰島素低血糖作用者，如腎上腺素、胰高糖素、甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素等。藥物相互作用可減弱優(yōu)降糖的降糖作用藥物（使血糖升高）∶152

用途用于2型糖尿病病人，經(jīng)飲食治療后其血糖尚不能達到正常者。

用途153不良反應低血糖反應。少數(shù)可引起胃腸反應。暫時性白細胞、血小板降低。皮疹。頭痛、胸腹痛、視力模糊與四肢震顫。暫時性谷丙及谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、堿性磷酸酶增高。不良反應低血糖反應。154禁忌癥1型糖尿病病人。有糖尿病酮癥，尤其伴有酮癥酸中毒、或高滲昏迷者禁用。有嚴重感染、高熱、外科手術(shù)、妊娠、各種嚴重心、肝、腎、腦部等急慢性并發(fā)癥者不宜使用。肝、腎功能衰竭者。有黃疽、造血系統(tǒng)受抑制、白細胞減少者。有磺脲類藥物過敏史者。

禁忌癥1型糖尿病病人。155用藥指導飲食治療后，餐后2小時血糖仍不能正常者再用藥，一定要從小量開始逐漸加量。本品是磺酰脲類藥物中降血糖作用較強者。食物影響優(yōu)降糖的吸收和峰值優(yōu)降糖引起的低血糖反應得到處理后，應警惕再次引起低血糖反應。老年人、有肝腎功能障礙者要警惕藥物蓄積而引起低血糖反應?；请孱愃幬镏杏薪徊孢^敏反應。

用藥指導飲食治療后，餐后2小時血糖仍不能正常者再用藥，一定要156格列齊特(Gliclazide)藥理作用促進胰島素的分泌，它增加餐后胰島素分泌的第一相而不超過正常的增加其第二相，而不產(chǎn)生高胰島素血癥。促進胰島素受體數(shù)目，通過胰島素受體后機制，增加骨骼中糖原合成酶的活性，促進肌肉對葡萄糖的利用。格列齊特(Gliclazide)藥理作用157藥理作用恢復正常的血小板功能降低血栓素、增加前列環(huán)素的生成，從而恢復2型糖尿病病人的前列腺素平衡，同時改善血脂的紊亂。對糖尿病的t-PA相關(guān)的纖溶活性有顯著的代謝之外的作用，使血管壁的纖溶活性正?；?。有強力的自由基清除功能，顯著改善2型糖尿病病人的氧化狀態(tài)，降低血小板的反應性。藥理作用158藥代動力學吸收達峰時間半衰期藥效維持時間代謝與排出途徑藥代動力學吸收159不良反應偶有輕度惡心、頭昏、皮疹、低血糖反應等。不良反應160藥物相互作用和禁忌癥藥物相互作用

與磺胺藥、保泰松、雙香豆素、青霉素、心得安等合用時，用量應相應減少，以免發(fā)生低血糖反應。與抗凝血藥合用時，應經(jīng)常作相應的凝血檢查。禁忌癥１型糖尿病病人妊娠、哺乳期婦女嚴重肝、腎功能衰竭者忌用藥物相互作用和禁忌癥藥物相互作用161用藥指導格列齊特繼發(fā)失效率較低有利于體重的控制格列齊特可延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展用藥指導格列齊特繼發(fā)失效率較低162格列吡嗪藥理作用刺激胰島β細胞分泌胰島素，增強胰島素對靶組織的作用。抑制肝糖原分解和糖原異生作用增加胰腺外組織對胰島素的敏感性和對糖的利用。格列吡嗪藥理作用163藥代動力學吸收達峰時間半衰期藥效維持時間代謝與排出途徑藥代動力學吸收164用途用于2型糖尿病病人，經(jīng)飲食治療后其血糖尚不能達到正常者。用途用于2型糖尿病病人，經(jīng)飲食治療后其血糖尚不能達到正常者。165不良反應發(fā)生低血糖反應者較格列苯脲為少?？捎蓄^痛、胃腸不適，如惡心、嘔吐、厭食等。偶有皮膚過敏者，可出現(xiàn)皮疹、尋麻疹、瘙癢等。也有引起造血系統(tǒng)障礙的報告。不良反應發(fā)生低血糖反應者較格列苯脲為少。166注意事項本品的禁忌證可見格列本脲。病人應規(guī)律進食，并避免空腹大運動量活動，否則會出現(xiàn)低血糖反應。在飲酒后可出現(xiàn)類戒斷現(xiàn)象注意事項本品的禁忌證可見格列本脲。167格列喹酮藥理作用

刺激胰島素分泌。

加強胰島素的作用格列喹酮藥理作用168藥代動力學吸收達峰時間半衰期藥效維持時間代謝與排出途徑藥代動力學吸收169格列喹酮的特點它在腸道內(nèi)快速吸收是唯一的非主要經(jīng)腎臟排泄的磺脲類降血糖藥格列喹酮的特點170用途用于2型糖尿病病人，尤其是合并有糖尿病腎病者，尿中有蛋白，有輕–中度腎功能不全者。

用途用于2型糖尿病病人，尤其是合并有糖尿病腎病者，尿中有蛋白171不良反應胃腸道的癥狀過敏性皮膚反應血液系統(tǒng)反應有嚴重肝損傷者，不宜使用格列喹酮不良反應胃腸道的癥狀172格列美脲格列美脲173藥代動力學吸收達峰時間半衰期藥效維持時間代謝與排出途徑藥代動力學吸收174用途經(jīng)飲食治療、體育鍛煉及減肥后仍不能滿意控制血糖的2型糖尿病病人。用途經(jīng)飲食治療、體育鍛煉及減肥后仍不能滿意控制血糖的2型糖尿175禁忌癥禁用于對格列美脲或賦形劑中任何成分過敏者；1型糖尿病病人；有嚴重肝、腎功能損害的病人；妊娠或哺乳的婦女。禁忌癥禁用于對格列美脲或賦形劑中任何成分過敏者；176不良反應可有低血糖反應；胃腸道癥狀：惡心、嘔吐、上腹脹滿、腹痛、腹瀉；偶有皮膚瘙癢、尋麻疹、皮疹等。不良反應可有低血糖反應；177瑞格列奈作用機制與磺脲類作用的區(qū)別：在β細胞上的結(jié)合位點不同；不進入細胞內(nèi)；不抑制細胞內(nèi)蛋白質(zhì)（如胰島素原）合成；不引起胰島素的直接胞泌作用，不應引起β細胞功能衰竭。

瑞格列奈作用機制178藥代動力學吸收達峰時間半衰期藥效維持時間代謝與排出途徑藥代動力學吸收179用途用于經(jīng)飲食控制后，仍不能有效控制血糖的2型糖尿病病人?？膳c二甲雙胍合用，二者合用對控制血糖有協(xié)同作用。對于肥胖與非肥胖的2型糖尿病患者有同等療效。用途用于經(jīng)飲食控制后，仍不能有效控制血糖的2型糖尿病病人。180禁忌癥已知對瑞格列奈或其中的任何賦形劑過敏的患者；1型糖尿病患者；糖尿病酸中毒的患者；妊娠或哺乳的婦女；12歲以下的兒童；嚴重的腎功能或肝功能不全。禁忌癥已知對瑞格列奈或其中的任何賦形劑過敏的181不良反應輕度低血糖短暫的視力障礙胃腸道功能紊亂，如腹瀉或嘔吐，是最常見的不良反應不良反應輕度低血糖182那格列奈那格列奈183藥代動力學吸收達峰時間半衰期藥效維持時間代謝與排出途徑藥代動力學吸收184用途用于經(jīng)飲食控制后，仍不能有效控制血糖的2型糖尿病病人。臨床試驗表明，那格列奈可與有互補作用的二甲雙胍或格列酮類藥物合用，使血糖控制的更佳。用途用于經(jīng)飲食控制后，仍不能有效控制血糖的2型糖尿病病人。185禁忌癥已知對那格列奈或其中的任何賦形劑過敏的患者；1型糖尿病患者；糖尿病酸中毒的患者；妊娠或哺乳的婦女；12歲以下的兒童。禁忌癥已知對那格列奈或其中的任何賦形劑過敏的患者；186不良反應極少發(fā)生低血糖反應極少數(shù)患者出現(xiàn)一過性肝酶增高胃腸道反應（腹痛、消化不良、腹瀉）、頭痛等與安慰劑組中發(fā)生的比例相似極少數(shù)有皮疹、搔癢和尋麻疹等過敏反應不良反應極少發(fā)生低血糖反應187二甲雙胍二甲雙胍188生物利用度 50~60%,主要由小腸吸收 食物延緩其吸收血濃度 最高峰值1~2g/ml血漿半衰期 1.5~4.9小時藥學半衰期二室分布（紅細胞為第二儲藏室），17小時代謝 不在肝臟代謝清除 12小時內(nèi)藥物的90%以原形從腎臟,通過 腎小球濾過及腎小管分泌而清除藥代動力學特點生物利用度 50~60%,主要由小腸吸收189Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖合成胰島素糖攝取脂肪分解脂肪酸血糖二甲雙胍作用機制次要作用途徑主要作用途徑次要作用途徑Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖190葡萄糖轉(zhuǎn)運體1(GLUT1)葡萄糖轉(zhuǎn)運體4(GLUT4)胰島素受體底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰輔酶A羧化酶(ACC)1激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸葡萄糖二甲雙胍AMPK活性甘油三酯二甲雙胍作用機制－－生化水平葡萄糖轉(zhuǎn)運體1磷酸烯醇丙酮酸激素敏感性脂肪酶脂肪酸葡萄糖二甲191

胃腸道反應輕度、短暫、自限與食物同