MM治療模式的演變

多發(fā)性骨髓瘤治療模式的演變多發(fā)性骨髓瘤治療模式的變化MM傳統(tǒng)治療模式新藥的出現(xiàn)和對(duì)CR價(jià)值的思考MM新興治療模式1MM傳統(tǒng)治療模式傳統(tǒng)治療模式初治誘導(dǎo)治療－常規(guī)化療適合移植者－非烷化劑藥物不適合移植者－烷化劑藥物初治患者誘導(dǎo)方案適合移植者非烷化劑藥物(HD-Dex,VAD)誘導(dǎo)不適合移植者烷化劑藥物(MP,VBMCP,VMCP/VBAP)多發(fā)性骨髓瘤的常規(guī)化療藥物ClassI:糖皮質(zhì)激素ClassII:細(xì)胞毒性藥物

烷化劑藥物–長期低劑量給藥或大劑量蒽環(huán)類抗生素–短期使用移植患者：短程誘導(dǎo)治療后大劑量烷化劑治療

非移植患者：長期烷化劑治療12-18個(gè)月移植患者短程誘導(dǎo)治療（糖皮質(zhì)激素）大劑量化療（烷化劑）非移植患者長期低劑量

烷化劑+糖皮質(zhì)激素傳統(tǒng)治療的目標(biāo)和策略治療目標(biāo)獲得緩解，達(dá)到本次治療的平臺(tái)期并不強(qiáng)調(diào)獲得緩解的程度治療策略適合移植者“干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療”的地位在于：是獲得緩解和延長緩解持續(xù)時(shí)間的重要手段不適合移植者烷化劑治療持續(xù)至療效達(dá)到平臺(tái)期，或者治療至最長18個(gè)月療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)－11972年SWOG（西南腫瘤工作組）療效標(biāo)準(zhǔn)－臨床緩解血清M蛋白下降75％以上尿M蛋白下降90％以上骨病穩(wěn)定血鈣正常骨痛和體力狀態(tài)評(píng)分改善1998年張之南－MM國內(nèi)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)直接指標(biāo):1．血清或尿中M蛋白比治療前減少50%以上；2．漿細(xì)胞腫瘤兩個(gè)最大直徑之積縮小50%以上；3．溶骨性損害再鈣化。間接指標(biāo):1．骨髓中漿細(xì)胞減少80%以上或降至＜5%；2．血紅蛋白上升20g/L，持續(xù)1個(gè)月以上；3．高血鈣降至正常；4．血尿素氮降至正常；5．日常生活自理狀況改善兩級(jí)以上。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)－2部分緩解：直接指標(biāo)至少有一項(xiàng)達(dá)到要求，同時(shí)間接指標(biāo)至少有二項(xiàng)達(dá)到要求；進(jìn)步：只有一項(xiàng)直接指標(biāo)達(dá)到要求，或者只有兩項(xiàng)間接指標(biāo)達(dá)到要求，或者血清或尿中M蛋白減少20%至50%，或者漿細(xì)胞腫瘤縮小20%至50%；無效：未達(dá)到上述要求。日常生活自理狀況：1級(jí)：有癥狀，不影響正常生活；2級(jí)：可自理日常生活，但需臥床休息少于半天；3級(jí):可自理日常生活，但需臥床休息多于半天；4級(jí)：臥床不起，不能自理生活。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)－2研究病例方案CR/nCRCR+PR干細(xì)胞采集參考文獻(xiàn)Rajkumar100Dex0%50%YesJCO2006Goldschmidt203VAD3%63%YesASH2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM1996Palumbo126MP7%48%NoLancet2006初治患者常規(guī)化療的緩解率欠佳01020304050607080901000123456+預(yù)期存活患者比例24.4%23.0%19.4%18.0%1.4%SD1.4(log-rank

2P>.1;NS)–Allocatedcct(%±SD)–AllocatedMP(%±SD)MyelomaTrialists'CollaborativeGroup.JClinOncol.1998;16;12:38326

年MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn);6633名患者常規(guī)化療OS：聯(lián)合化療（cct）vsMP方案2新藥的出現(xiàn)和對(duì)CR價(jià)值的思考多發(fā)性骨髓瘤治療的新型藥物ClassI:糖皮質(zhì)激素ClassII:細(xì)胞毒性藥物

烷化劑藥物–長期低劑量給藥或大劑量蒽環(huán)類抗生素–短期使用ClassIII:蛋白酶體抑制劑ClassIV:免疫調(diào)節(jié)藥物MM治療的兩類新型藥物新型藥物的應(yīng)用顯著提高了CR率和總緩解率MM治療獲取CR有價(jià)值嗎？觀點(diǎn)1：多發(fā)性骨髓瘤在血液腫瘤中屬于惰性一類；MM的每次治療只要獲得緩解，達(dá)到平臺(tái)期，就可能繼續(xù)延續(xù)生命，從而達(dá)到長生存的目的；醫(yī)生在臨床上遇到一些用傳統(tǒng)治療PR的患者，雖然沒有達(dá)到CR，但帶瘤生存也在5年以上（從診斷MM算起）；強(qiáng)化療等方法可能提高總緩解率和CR率，但病人如果不耐受，反而有可能弊大于利；從國內(nèi)治療現(xiàn)狀來看，移植的患者仍然是少數(shù)，而傳統(tǒng)化療很少能達(dá)到CR；即使獲得CR，疾病遲早要復(fù)發(fā)。所以，不必追求CR，MM治療目標(biāo)是獲得緩解，達(dá)到平臺(tái)期！MM治療獲取CR有價(jià)值嗎？觀點(diǎn)2：多發(fā)性骨髓瘤的惰性是相對(duì)于某些疾病而言的，MM從診斷算起中位生存期30個(gè)月，在不能治愈的情況下，使MM成為慢性病，盡量延長生存是治療的目標(biāo)；大樣本統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明MM常規(guī)化療中位OS30個(gè)月，<25％患者生存超過5年，<5％患者生存超過10年；臨床遇到一些長生存的患者是少數(shù)幸運(yùn)兒，總體生存仍不理想；隨著復(fù)發(fā)次數(shù)增多，再次獲得緩解更加困難，平臺(tái)期越來越短，直至死亡；所以只有每次治療都努力獲得高質(zhì)量的緩解和較長的TTP，才可能有較長的總生存期和較高的生存質(zhì)量；多項(xiàng)研究表明：CR和長生存密切相關(guān)！所以，每次治療的目標(biāo)是獲得高質(zhì)量的緩解（CR），從而延長生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量！爭(zhēng)論的關(guān)鍵在于：

MM治療中，CR與長生存相關(guān)嗎？支持“相關(guān)”的證據(jù)IFM90:移植vs.常規(guī)治療

獲得CR+VGPR患者OS更好 -AttalNEJM1996IFM94:一次vs.雙次移植

OS與患者獲得最大療效相關(guān) -AttalNEJM2003TotalTherapyI&II:獲得CR患者OS更好 -BarlogieNEJM2006andBlood2006ECOG9486:VBMCPvs.VBMCP+IFN獲得CR患者OS更好 -KyleCancer2006668例病人接受TotalTherapy2方案治療以嚴(yán)格的CR判定標(biāo)準(zhǔn)，取得CR者有更長的4年OS及EFS但是，PR與<PR之間的結(jié)果無顯著差異Tricot,Getal.ASHAbstract936,2004.支持“相關(guān)”的證據(jù)緩解類型%患者(12個(gè)月時(shí))FaconTetal.JCO.2006;ASCOAnnualMeetingProceedings.Abstract1IFM99-06:MPvs.MPTvsMel100x2治療65～75歲MM患者M(jìn)PN=191MP-TN=124MEL100x2N=121PCR21617<.000190%85043<.000150%408173<.0001MP：6周一個(gè)療程，共12個(gè)療程－18個(gè)月的治療MEL100x2：VADx2;環(huán)磷酰胺3g/m2;SCTx2以馬法蘭100mg/m2預(yù)處理–6個(gè)月的治療支持“不相關(guān)”的證據(jù)Timefromrandomization(month)ProportionTreatmentO/NSurvivaltimemedian±se(month)MP97/19632.2±4.2MP-T43/12553.6±5.2MEL10066/12638.6±3.4IFM99-06:OSFaconTetal.JCO.2006;ASCOAnnualMeetingProceedings.Abstract1MPvsMP-T p=0.0008MPvsMel p=0.55MP-TvsMel p=0.004支持“不相關(guān)”的證據(jù)如何理解以上證據(jù)？

MM治療中，CR與長生存相關(guān)嗎？

影響生存的其他因素？加用萬珂的TT3試驗(yàn)患者:303例新診斷多發(fā)性骨髓瘤；中位年齡：59歲劑量和方案:2個(gè)療程V-DTPACE，馬法蘭預(yù)處理的序貫SCT，沙利度胺+地塞米松和V-DTPACE鞏固治療，第2年VDT維持，第3~4年沙利度胺+地塞米松維持療效:BarlogieB,etal.ASCO2007,abstract#802024個(gè)月存活率%24個(gè)月時(shí)持續(xù)緩解的比例%OS87%CR91%EFS84%≥nCR80%復(fù)發(fā)后生存34%≥PR60%與TT2比較，TT3可以顯著提高CR率(p=0.003),CR持續(xù)時(shí)間(p=0.008),EFS(p=0.0003),同時(shí)有改善OS的趨勢(shì)(p=0.16)新診斷MM的II期試驗(yàn)?zāi)康?

與TT2相比，增加CR率和延長EFS/OS，促進(jìn)序貫移植完成率和減少復(fù)發(fā)；明確特定基因改變是否預(yù)測(cè)生存的延長NewlyDiagnosed預(yù)后因素:基線資料中與OS/EFS相關(guān)的單因素分析BarlogieB,etal.ASCO2007,abstract#8020變量(n=303)OSEFS%風(fēng)險(xiǎn)比P風(fēng)險(xiǎn)比P血紅蛋白<10g/dL312.100.0262.80<.001肌酐>=2mg/dL83.080.0082.800.008LDH>=190U/L274.12<.0014.31<.001b2-MG>3.5mg/L452.610.0071.980.027b2-MG

>5.5mg/L213.92<.0013.54<.001ISS－3期213.92<.0013.54<.001細(xì)胞遺傳學(xué)異常333.51<.0013.02<.001Del13/低二倍體222.270.0192.360.006GEP*(91%)：高危153.79<.0015.29<.001*GEP:GeneExpressionProfile（基因表達(dá)譜）

加用萬珂的TT3試驗(yàn)NewlyDiagnosedVMPT療效的預(yù)測(cè)因子

患者:30例，1~2次既往治療(53%有2次既往治療).中位年齡:66歲;

劑量和方案:

6個(gè)療程（35天一個(gè)療程）萬珂1.0,1.3,和1.6mg/m2

靜脈注射，第1,4,15和22天馬法蘭6mg/m2

口服和潑尼松60mg/m2

口服，第1-5天沙利度胺50mg口服，第1-35

天

療效PalumboAP,etal.ASCO2007,abstract#8048緩解率(%)所有病人(N=30)VMPT作為2線治療(n=14)VMPT作為3線治療(n=16)CR5(17%)5(36%)0VGPR8(27%)3(21%)5(31%)PR7(23%)3(21%)4(25%)ORR67%78%56%1年P(guān)FS:61%1年OS:84%RRMM的I期研究終點(diǎn):尋找能預(yù)測(cè)VMPT療效的基線參數(shù)；確定能夠從VMPT獲益的患者亞組。RRMMVMPT療效的預(yù)測(cè)因子

單因素分析的預(yù)測(cè)因子PalumboAP,etal.ASCO2007,abstract#8048較低的緩解率較短的PFS較長的OS顯著相關(guān)－CRP≥6mg/L(P=0.02)3線治療(P=0.009)療效≥PR

(P=0.02)松散相關(guān)血清白蛋白<3.5mg/dL(P=0.09)b2-MG≥3.5mg/dL(P=0.06)肌酐≥2mg/dL(P=0.09)-不相關(guān)既往治療史萬珂劑量年齡b2-MGCRP13號(hào)染色體異常13號(hào)染色體異常與否年齡安全性:?級(jí)不良事件包括粒細(xì)胞減少，血小板減少，貧血，感染和周 圍神經(jīng)病變結(jié)論:

VMPT的緩解率高RRMMCRisveryimportant,whileotherfactorsmayalsohaveeffectonOS.緩解質(zhì)量：從總體來看，獲得CR的患者比PR的患者生存時(shí)間更長，緩解持續(xù)時(shí)間更長，無論這種療效是通過移植或化療獲得。sCR的引入對(duì)緩解質(zhì)量提出了更高的要求。治療持續(xù)時(shí)間：是否鞏固或維持治療可能影響OS？危險(xiǎn)因素：高危人群PFS更短，復(fù)發(fā)更快，這提示：同樣獲得CR/PR的患者，其復(fù)發(fā)快慢和生存時(shí)間有明顯的個(gè)體化差異的原因，是否在于危險(xiǎn)因素不同？(e.g.b2-MG、CRP、細(xì)胞遺傳學(xué)異常等)其他？影響MM生存期因素的探索YES!???3MM新興治療模式新興的治療模式初發(fā)誘導(dǎo)治療+新型藥物移植年齡≤65歲非移植年齡>65歲+新型藥物Bort+Dex,PADLen+DexTD,VTD治療目標(biāo)：CRSCT作為鞏固治療的手段+新型藥物MPTMPVMPR治療目標(biāo)：CR注：Lenalidomide和硼替佐米尚未列為一線治療用藥多發(fā)性骨髓瘤的一線治療:

新型藥物＋聯(lián)合方案A=doxorubicin;D=dexamethasone;M=melphalan;P=PS341(硼替佐米);R=lenalidomide;T=thalidomide;V=硼替佐米.研究病例方案CR/nCRCR+PR干細(xì)胞采集參考文獻(xiàn)Facon124MPT16%81%NoASCO2006Palumbo129MPT16%76%NoLancet2006Palumbo20MPR10%70%NoASH2005Mateos60MPV32%89%NoBlood2006Oakervee40PAD29%95%YesBrJH2005Wang36VTD19%92%YesASH2005研究病例方案CR/nCRCR+PR干細(xì)胞采集參考文獻(xiàn)Richardson60Bort10%38%YesASH2005Jagannath49Bort+/-Dex18%88%YesASH2006Harousseau48Bort+Dex21%67%YesHematol2006Rosinol40Bort/Dex13%60%YesASH2006Orlowski29Bort/PLD28%80%YesASH2006Oakervee21PAD29%95%YesBrJH2005Jakubowiak28Bort/PLD/Dex32%89%YesASH2006多發(fā)性骨髓瘤的一線治療

硼替佐米作為基礎(chǔ)用藥(PhaseII)研究病例方案CR/nCRCR+PR參考文獻(xiàn)IFM90100Autograftx138%81%NEJM1996Child200Autograftx144%86%NEJM2003IFM94200Autograftx142%84%NEJM2003200Autograftx250%88%Oakervee21PAD/Autograftx157%95%BrJH2005Harousseau42Bort/Dex/Autograftx154%90%ASCO2005新藥應(yīng)用于初治患者移植中的療效硼替佐米一線治療的生存數(shù)據(jù)2007IMW(InternationalMyelomaWorkshop)的報(bào)道

VMP:38個(gè)月時(shí)OS85％

PAD＋SCT：2年時(shí)OS95%VDD：16個(gè)月時(shí)OS100％……復(fù)發(fā)MM患者的治療既往治療Dex/VADHDMel+SCTMP/VBMCPTDorMPT……硼替佐米LenalidomideChemotherapyASCTThalidomide復(fù)發(fā)或難治性Lenalidomide+Dex治療復(fù)發(fā)MM適應(yīng)癥為二線治療:基于其療效較標(biāo)準(zhǔn)治療有顯著提高

毒副作用：可以預(yù)期和控制分析指標(biāo)Len+DexN=692DexN=692p-valueORR(CR+PR)60%22%0.001CR14%2%TTP(median,mo)115<0.001OS(median,mo)3020<0.03PhaseIIIMM-009和-010StadtmauerEAetal.JClinOncol.2006;24(suppl18S):446s[abstract7600]硼替佐米單藥治療復(fù)發(fā)MM分析指標(biāo)VELCADEN=333Dexn-=336p-valueORR(CR+PR)43%18%0.0035CR9%0.6%0.0842/NATTP,months6.23.5<0.0011yrsurvival*80%67%0.0002?OS,months30240.027?PvaluefromlogranktestSonneveldetal.IWM2005;abs721Dataonfile;MillenniumPharmaceuticals,Inc.PhaseIIIAPEXTrial

適應(yīng)癥為二線治療:基于其療效較標(biāo)準(zhǔn)治療有顯著提高

毒副作用：可以預(yù)期和控制NiesvizkyR,etal.ASH2006,abstract#3529硼替佐米治療緩解質(zhì)量與OS的關(guān)系存活患者比例時(shí)間(月)DOXIL-MMY-3001臨床研究設(shè)計(jì)隨機(jī)分組硼替佐米同上+脂質(zhì)體阿霉素（Pegylatedliposomaldoxorubicin）30mg/m2

第4天硼替佐米1.3mg/m2

第1,4,8,11天，21天1個(gè)療程，最多8個(gè)療程主要研究終點(diǎn)：TTP次要研究終點(diǎn)：OS,ORR,安全性646患者:復(fù)發(fā)和/或難治性骨髓瘤分層：1.b2m(≤2.5，>2.5但≤5.5,>5.5)2.緩解vs.疾病進(jìn)展治療至:-疾病進(jìn)展-無法耐受毒性-最多給藥8療程(疾病仍處于持續(xù)療效反應(yīng)除外)OrlowskiR,etal.ProceedingsAmerSocietyofHematology2006療效硼替佐米(N=310)PLD+硼替佐米(N=303)pvalue總緩解率(CR+nCR+PR)43%48%0.251CR+nCR11%14%PR32%34%緩解持續(xù)時(shí)間7.0月(5.9-8.3)10.2月(10.2-12.9)0.0008OrlowskiR,etal.ProceedingsAmerSocietyofHematology2006疾病進(jìn)展時(shí)間PLD+硼替佐米