吉非替尼和厄洛替尼耐藥機制

吉非替尼和厄洛替尼耐藥機制

林琳綜述顧康生審?！菊考翘婺岷投蚵逄婺崾鞘着糜谕砥诜切〖毎伟?NSCLC)的分子靶向藥物，盡管治療效果顯著，但最終多數(shù)患者均會發(fā)生耐藥。近年來研究表明，其耐藥機制與表皮生長因子受體(EGFR)二次突變、其他酪氨酸激酶家族受體異常活化及信號通路成分或調節(jié)因子基因表達的改變等有關。另有研究表明，可能與EGFR受體內化及腫瘤微環(huán)境改變也有相關性。進一步研究其耐藥機制，并尋找克服或逆轉耐藥的方法、開發(fā)新的靶向藥物已成為肺癌治療領域的前沿課題?！娟P鍵詞】受體，表皮生長因子；癌，非小細胞肺；抗藥性，腫瘤Mechanisms0fdru舞resistancetogefifinibanderlotinibLINLin.DepartmentofOtwo~gy，theFirstAffili—m甜日0spimf.AnhulMeScalUnivers卻，，Hefei230022,China[Abstract]GefitinibanderlotinibalethefirstgenerationoftargetedtherapeuticagentsapprovedforIhetreatIIlent0fadv冊。dTl(.|卜smallcelllungca~eerDespiteadramaticinitialresponse，mostpa~entssubseque/it—lvandultima~ehheeoineresistanttothethaigsRecentstudieshaveproposedV冊。smechanismsol。"0hre0。st。ance.s伽eofwhichrelatedtoasecondmutationinepidermalgrowthfactorreceptor，aberrantact~vatmnoloth‘tvrosinekinase(四)ptors，bypassingsignalpathwaysandconstitutiveactivationofdownstreamsignalmolecul。。,C口吒hermsearchesals0冊。ciatedthedrugresistancetointernalizationofepidermalgrowthfactorreceptorandFunuresh】diesneedtofocusOllovercomingorreversingresistancetothedrugsanddevelopingnewtargetedtherapeuticagents-[Keywords]Receptor，。pidelTrialgrowthfactor；Carcin。ma，nonlllmallcelllung；Drag”sistm。。，”0plasm吉非替尼(gifitlnib)和厄洛替尼(erlotinib)已成為晚期非小細胞肺癌(NSCLC)標準的二線藥物治療選擇。其中，針對表皮生長因子受體(EGFR)活化突變的NSCLC患者，厄洛替尼被推薦作為一線治療藥物。但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，并不是所有治療有效的NSCLC患者都存在EGFR基因突變。即便是治療有效者，多數(shù)也會在治療后6?12個月發(fā)生不同程度的耐藥現(xiàn)象。其結果導致藥物的療效顯著降低，腫瘤進展，故研究其耐藥機制尤為重要。目前發(fā)現(xiàn)，兩藥的耐藥機制可能與以下幾方面有關。1EGFR基因二次突變腫瘤細胞基因組的不穩(wěn)定性常造成分裂過程中產生基因組丟失或突變。EGFR基因突變可導致EGFR不表達或功能改變，影響了EGFR一酪氨酸激酶抑制劑(EGFR.tyrosinekinaseinhibitor，EGFR-TKI)與其靶部位的結合，可能是引起吉非替尼和厄洛替尼耐藥的機制之一。目前得到普遍認同的是EGFR基因的二次突變學說。該學說認為EGFR基因第20外顯子在應用吉非替尼治療過程中發(fā)生了二次突變，最常見的突變是EGFR790位上的蘇氨酸被甲硫氨酸所取代(T790M)。蘇氨酸作為“看門人基團”位于酪氨酸激酶接觸反應核心之外，并與吉非替尼的苯胺基團形成具有高度親和力的氫鍵，從而保證了藥物與酪氨酸激酶緊密結合而發(fā)揮抗腫瘤作用。一旦發(fā)生T790M突變，蘇氨酸被甲硫氨酸取代，使得該位點上引入了一條更大的氨基酸側鏈構成空間位阻，從而影響酪氨酸激酶與吉非替尼之間氫鍵的形成，最終導致吉非替尼無法與其相結合…。與之相反，Yrn等“。認為，上述空問位阻學說并不能解釋對于已產生耐藥的T790M突變細胞株，具有相同晶體結構的不可逆性TKl仍然有效;認為T790M突變是增加了EGFR酪氨酸激酶區(qū)域三磷酸腺苷結合位點與吉非替尼的親和力，底物難以分解釋放，正是這種強大親和力導致其他三磷酸腺苷競爭結合物的下降，從而引起耐藥。T790M極少發(fā)生在未經TKl治療的腫瘤患者的腫瘤組織中”。。其他的二次突變如D761Y、L747s、T854A等較少見。多項研究證實，對于吉非替尼或厄洛替尼產生獲得性耐藥的患者，應用第二代TKl如xL647、HKI-272等仍有一定療效”…。2其他酪氨酸激酶家族受體異?；罨蛐盘柾烦煞旨罢{節(jié)因子基因表達的改變EGFR酪氨酸激酶受體活化或受體自身磷酸化后，通過Ras—Rat：MAPK、JAK—s_rAT和PI3K—Akt等傳導途徑將信號傳遞到核內，從而引起一系列細胞生長及增殖反應。因而，.EGFR下游信號及調節(jié)因子表達水平的改變都影響著NSCLC患者對TKI藥物的反應性。除EGFR外，酪氨酸激酶家族還包括肝細胞生長因子受體(c—Met)、胰島素樣生長因子一1型受體(IFG-1R)、血小板源生長因子受體等，它們也可以將細胞外信號傳遞到細胞內，激活與EGFR相似的下游信號通路，調節(jié)細胞的生存與增殖。近年研究”0發(fā)現(xiàn)，當這些受體病理性活化，活性超過EGFR時，.EGFR下游信號通路的活化就不依賴于EGFR，從而引起腫瘤細胞對EGFR-TKl的耐藥。c—Met和肝細胞生長因子在包括肺癌的多種腫瘤中過表達，且其表達水平與腫瘤的惡性程度呈正相關。而c—Met與EGFR兩種受體的信號傳導通路系統(tǒng)包含許多共同下游信號分子0“。有研究顯示，c—Met的擴增表達可致NS(:Lc細胞株對TKl獲得性耐藥的產生，并且對EGFR不可逆的抑制劑也表現(xiàn)出耐藥，但c—Met抑制劑卻可以促其調亡…。體外研究已證實，IFG一1R的表達誘導NS(:Lc細胞株對TKI產生耐藥。TKI可誘導NS(:Lc在細胞膜形成EGt碾和IFG一1R的異源二聚體，并激活IFG—lR及其下游信號介質P13K—Akt、p4442MAPK，刺激EGFR的合成，并增加抗凋亡作用的suniv-n等的表達，使IFG—1R高表達的細胞株凋亡減少，從而對’rKI產生耐藥睜”’。大量證據(jù)表明，EGFR介導的信號通路參與血管生成，可以上調血管內皮生長因子和其他血管生成因子的表達。血管生成因子的表達上調可能影響了EcFR—TXI對腫瘤信號通路的作用。Naumov等'…認為，EGFR-TX耐藥的產生，與腫瘤細胞和宿主體細胞中血管內皮生長因子表達增加有關。因此，聯(lián)合應用血管生成抑制劑和EGFR—TKl是克服耐藥的有效方法。Ras—Raf—MAI’K是EGFR重要的下游信號通路之一，Ras的突變引起了Raf_MAPK的上調，傳遞多種生存通路信號，從而抵抗EGFR—TKl的作用。Pao等”“分析了60例接受EGFR—TKJ治療的肺腺癌患者腫瘤組織中K—ras和EGFR基因突變情況，發(fā)現(xiàn)38例耐受EGFR—TKI的患者中9例存在K—ras的突變(24%)，而2l例對EGFR—TKI敏感的患者中無一例出現(xiàn)K—ras突變，提示K—ms突變與I?ISC[.c耐受EGF’R-TKI相關。對K—ras測序可能有助于選擇患者接受TKl治療”…。據(jù)報道約1.1%的肺腺癌發(fā)生BRAI’基因突變”“。值得注意的是，NS(:Lc患者幾乎不會同時發(fā)生EGFR、HER2、BRAF和K—ras突變，表明這些突變在肺癌的發(fā)生中可能起互補作用。由于發(fā)生率很低，所以BRAt。突變的患者對EGFR—'rKI的反應機制不清楚。P13K一。Akt信號通路是EGFR重要的轉導通路之一。抑癌基因盯EN通過其磷酸酯酶活性催化三磷酸磷脂酰肌醇脫磷酸生成二磷酸磷酸酰肌醇，拮抗P13K的磷酸化作用，降低細胞內三磷酸磷脂酰肌醇濃度，從而抑制Akt的激活”“。故抑癌基因PTN的缺失或表達下調會導致PI3K-Akt信號通路持續(xù)活化及。EGFR—TKl耐藥。zhtang等”“在研究中發(fā)現(xiàn)，x線照射可以上調PTEN的表達；對于盯EN低表達的腫瘤患者，應用x線照射可以逆轉EGFR：TKl的耐藥。由此可見，旁路受體自主活化及EGFR下游信號分子的結構性活化可能參與了EGFR—TKI的耐藥。針對細胞表面受體和內部信號通路的治療，可能會取得更好的臨床療效。3。EGFR的內化現(xiàn)象實驗研究表明，配體活化后EGFR出現(xiàn)的內化現(xiàn)象(intemalizal[ion)與EGFR—TKl耐藥有一定相關性”'。如果]NSCI。c細胞中與配體結合的EGFR的內化作用增加，將使更多的吉非替尼一EGFR復合物進入胞內囊泡，胞內囊泡的低pH值環(huán)境下吉非替尼.EGIF’R發(fā)生分裂，盡管EGFR沒有發(fā)生二次突變，吉非替尼仍無法有效抑制腫瘤細胞依賴于EGtlH的信號傳導。Nishimura等?0證實表皮生長因子與受體的結合體從初級內體轉運至次級內體或溶酶體過程中發(fā)生畸變或整合失常，導致了吉非替尼或厄洛替尼耐藥。關于這種內化現(xiàn)象產生的分子機制仍有待進一步研究。4腫瘤微環(huán)境的改變上皮細胞一問質轉化(epithelialtomesenchymaltra?sition，EMT)是一種生理現(xiàn)象，在胚胎發(fā)育過程中參與器官塑形。研究結果顯示，在很多上皮來源的腫瘤，如結腸癌、乳腺癌、前列腺癌及肺癌等都存在EMTl]“。上皮細胞在失去上皮特征、獲得問質特征后，其侵襲和轉移能力都大為提高。Src通路、MAPK及P13K信號通路