高通量測序與腫瘤課題思路課件整理

基因IT的突破和個(gè)體化醫(yī)學(xué)

GeneticIT&PersonalizedMedicine

基因突變和過高或過低基因表達(dá)是大多數(shù)慢性疾病發(fā)生的分子基礎(chǔ)（系統(tǒng)，規(guī)范，標(biāo)準(zhǔn)）Genetics/Epigenetics人類估計(jì)20,000-25,000蛋白質(zhì)編碼基因~3billionDNAbasepairs人基因組測序:基因組數(shù)據(jù)庫(&Epigenetics)人外顯子組(RNA)測序:基因組表達(dá)數(shù)據(jù)庫(&ncRNA)個(gè)體生命特性和生物學(xué)功能正?；蚣膊?11年前完成人類基因組計(jì)劃讓人們看到曙光，慢性病的治愈良方馬上就能出現(xiàn)。如今，靈丹妙藥依然難求，但低成本，快速，測序海量數(shù)據(jù)而新知識(shí)正在讓一部分病人受益，科技進(jìn)步帶來挑戰(zhàn)，復(fù)雜的生物學(xué)也在從中作梗，給病人治愈帶來難度和變數(shù)而也為技術(shù)進(jìn)步確立了新的目標(biāo)。

基因IT的突破和個(gè)體化醫(yī)學(xué)

GeneticIT&Pe1基因突變和過高或過低基因表達(dá)是大多數(shù)慢性疾病發(fā)生的分子基礎(chǔ)

基因突變(DNA):基因表達(dá)的改變(RNA):遺傳生殖細(xì)胞突變:突變的蛋白和正常蛋白表達(dá)的改變.單個(gè)和多個(gè)基因突變體細(xì)胞突變:突變蛋白和正常蛋白表達(dá)的改變遺傳單核苷酸多態(tài)性(SNP)感染生活方式環(huán)境等基因突變和過高或過低基因表達(dá)是大多數(shù)慢性疾病發(fā)生的分子基礎(chǔ)

2分子箱（molecularbins）的概念

每一個(gè)癌癥都有獨(dú)特的分子異常改變。根據(jù)分子異常改變制定相應(yīng)的治療方案，每個(gè)患者對治療的療效也會(huì)不同。如何確定molecularbins？通過基因測序可確定分子異常改變、突變、突變譜、表觀遺傳異常、表達(dá)譜、甲基化譜等。

摘自吳一龍點(diǎn)評ASCO2013肺癌-分子靶向篇

分子箱（molecularbins）的概念每一個(gè)癌癥3流程圖細(xì)胞/腫瘤黑盒個(gè)體基因的百科全書DNA測序需要特定的專業(yè)知識(shí)/技能團(tuán)隊(duì)才能去理解句子,段落,章節(jié),整本基因書?PointmutationsTruncationsInsertionFusionCancerGeneticdiseases流程圖細(xì)胞/腫瘤黑盒個(gè)體基因的百科全書DNA測序需要特定的專4突變X

生物/病理學(xué)的后果？

治療靶標(biāo)？多學(xué)科專家組成的醫(yī)學(xué)基因信息分析團(tuán)隊(duì):遺傳學(xué)家,腫瘤學(xué)家,免疫學(xué)家,醫(yī)生,生物信息學(xué)專家突變X

生物/病理學(xué)的后果？

治療靶標(biāo)？多學(xué)科專家組成的醫(yī)學(xué)56提綱腫瘤個(gè)體化診療背景測序技術(shù)的革命性發(fā)展新一代測序技術(shù)的臨床應(yīng)用檢測流程6提綱腫瘤個(gè)體化診療背景腫瘤個(gè)體化配藥

腫瘤個(gè)體化配藥：

對于每一腫瘤藥物只有10—30%的患者能夠響應(yīng)治療。但目前醫(yī)生用藥前無法預(yù)知哪位患者能夠響應(yīng)某一藥物治療。這一情況造成巨大浪費(fèi)并耽誤對患者治療。2010年腫瘤藥物市場600億美元，由于事先不知患者是否對藥物響應(yīng)，近450億美元的藥物沒有起到作用。協(xié)同開發(fā)個(gè)體腫瘤基因靶標(biāo)預(yù)測及FDA藥物個(gè)體化匹配，建立個(gè)體腫瘤基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫找到藥物敏感的標(biāo)簽基因至關(guān)重要。

目前：FDA批130多種腫瘤藥物對應(yīng)80多種基因靶標(biāo)，有的基因靶標(biāo)并無對應(yīng)的藥物，利用基因靶標(biāo)的標(biāo)簽基因表達(dá)譜掃描FDA非腫瘤藥物作用于腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)關(guān)聯(lián)譜數(shù)據(jù)庫來尋找匹配藥物—“藥物新用”給FDA非腫瘤藥物找到抗癌用途。已有成功報(bào)道。腫瘤個(gè)體化配藥腫瘤個(gè)體化配藥：7腫瘤診療的進(jìn)展和未來的趨勢從單個(gè)基因檢測到多基因檢測，確立腫瘤基因型，減少對病種（組織學(xué)層次）的依賴按照突變基因組合（pattern）對腫瘤分型，選擇適用靶向藥物/藥物組合。檢測原癌基因、抑癌基因、DNA錯(cuò)配修復(fù)基因的基因型為目前的基因檢測組合。未來：更多的基因突變+基因mRNA表達(dá)水平+甲基化+microRNA水平+蛋白水平+…的綜合分型？off-label用藥從單基因突變型/野生型到按突變pattern用藥：突變在沒有FDA批下來的適用癥中出現(xiàn)，藥物有效，稱為off-label用藥，如貝伐單抗。單一用藥到復(fù)合用藥：腫瘤治療的組合用藥多基因檢測，綜合性分析腫瘤診療的進(jìn)展和未來的趨勢從單個(gè)基因檢測到多基因檢測，確立腫89癌癥的發(fā)生是個(gè)漫長的過程，潛伏期長達(dá)5-20年癌細(xì)胞數(shù)量1031061091010-1110129癌癥的發(fā)生是個(gè)漫長的過程，潛伏期長達(dá)5-20年癌細(xì)胞數(shù)量110形態(tài)學(xué)免疫分型

免疫球蛋白電泳免疫組化基因定性、定量基因突變檢測MSIWHO規(guī)范化腫瘤綜合檢測-MICM分類標(biāo)準(zhǔn)免疫學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)分子生物學(xué)常規(guī)病理

血細(xì)胞涂片核型分析

熒光原位雜交MICM癌癥診斷的分子化侵襲性生長與轉(zhuǎn)移宏觀惡性增殖與無控生長細(xì)胞遺傳學(xué)表型的改變分子10形態(tài)學(xué)免疫分型基因定性、定量WHO規(guī)范化腫瘤綜合檢2022/12/1721世紀(jì)腫瘤治療的策略的轉(zhuǎn)變Pro.Eschenbach（NCI）2022/12/1521世紀(jì)腫瘤治療的策略的轉(zhuǎn)變Pro.E11免疫治療治療不再是僅由腫瘤位置所決定，更多的是由病人和腫瘤的基因?qū)W決定。——ASCO主席SandraSwain我們在腫瘤和免疫細(xì)胞的重要靶標(biāo)上越來越有更好的目標(biāo)?！狝SCO癌癥交流委員會(huì)主席BruceRoth免疫治療12肺腺癌的驅(qū)動(dòng)基因ModifiedfromKrisM,etal.IASLC2012TargetedTherapiesConference.KRASEGFR未知60%19992005-2013未知25%KRASEGFRRETROS1MEKHER2METBRAFPIK3CAALKNRASNTRK1肺腺癌的驅(qū)動(dòng)基因ModifiedfromKrisM,1314Cancers,likeindividuals,aredistinct…evenatthemolecularlevel藥物基因組學(xué)催生分子靶向藥物細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路原癌基因和抑癌基因細(xì)胞因子及受體抗腫瘤血管形成自殺基因14Cancers,likeindividuals,a通過驅(qū)動(dòng)基因選擇靶向治療可以延長患者OS14家LCMC成員單位入組1102例轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者檢測KRAS,EGFR,HER2,BRAF,PIK3CA,AKT1,MEK1，NRAS

突變，ALK

重排和

MET擴(kuò)增1007例至少一個(gè)基因檢測的患者中，622例（62%）檢測到至少一個(gè)驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)的改變；733例行全部10個(gè)基因檢測的患者中，465例（63%）檢測到至少一個(gè)基因狀態(tài)改變JohnsonBE,etal.2013ASCOAbstract8019.LCMCIncidenceofMutationDetected通過驅(qū)動(dòng)基因選擇靶向治療可以延長患者OS14家LCMC成員單15通過驅(qū)動(dòng)基因選擇靶向治療可以延長患者OS279例(28%)伴驅(qū)動(dòng)基因突變患者的數(shù)據(jù)用于選擇靶向治療或入組靶向研究在有后續(xù)臨床隨訪信息的938例患者中，總生存分析如下：中位生存時(shí)間(年)伴驅(qū)動(dòng)突變沒有接受靶向治療的患者(n=313)伴某種驅(qū)動(dòng)突變接受靶向治療的患者(n=264)不伴驅(qū)動(dòng)突變的患者(n=361)P<0.0001結(jié)論：伴有已確定驅(qū)動(dòng)突變的患者中，接受靶向治療者的生存時(shí)間較未接受靶向治療者明顯延長多重基因組檢測有助于臨床醫(yī)生選擇適當(dāng)?shù)幕颊哌M(jìn)行靶向治療和入組靶向治療臨床研究JohnsonBE,etal.2013ASCOAbstract8019.通過驅(qū)動(dòng)基因選擇靶向治療可以延長患者OS279例(28%)伴162013ASCOAbstract8032腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測報(bào)告主要毒副作用是視覺障礙、惡心及腹瀉。33例ROS1陽性NSCLC患者入組，一次能對多個(gè)基因多個(gè)片段進(jìn)行測序70%~80%的藥物在臨床試驗(yàn)中被淘汰；突變在沒有FDA批下來的適用癥中出現(xiàn)，藥物有效，稱為off-label用藥，如貝伐單抗。Sai-HongIgnatiusOu,etal.驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)下的NSCLC

臨床研究不斷深入許多已被批準(zhǔn)藥物由于毒副作用而退出市場?？梢源_認(rèn)低頻突變(<~5%)JohnsonBE,etal.遺傳生殖細(xì)胞突變:突變的蛋白和正常蛋白表達(dá)的改變.石蠟包埋組織切片或組織塊突變在沒有FDA批下來的適用癥中出現(xiàn)，藥物有效，稱為off-label用藥，如貝伐單抗。高通量測序加速腫瘤個(gè)體化用藥進(jìn)程IASLC2012TargetedTherapiesConference.基因IT的突破和個(gè)體化醫(yī)學(xué)

GeneticIT&PersonalizedMedicine

基因突變和過高或過低基因表達(dá)是大多數(shù)慢性疾病發(fā)生的分子基礎(chǔ)（系統(tǒng)，規(guī)范，標(biāo)準(zhǔn)）腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測報(bào)告NSCLC驅(qū)動(dòng)基因突變譜：歐美人群NSCLC驅(qū)動(dòng)基因突變譜：歐美人群迄今晚期NSCLC患者中開展的規(guī)模最大的生物標(biāo)志物研究BarlesiF,etal.2013ASCOAbstract8000;GiacconeG,etal.2013ASCOAbstract7513.首個(gè)評估生物標(biāo)志物配對治療療效的前瞻性臨床研究2013ASCOAbstract8032NSCLC驅(qū)動(dòng)17NSCLC腺癌基因突變譜：亞洲研究EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動(dòng)基因KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.WuYL,etal.2011.370例中國肺腺癌201例日本肺腺癌NSCLC腺癌基因突變譜：亞洲研究EGFR依然是亞裔腺癌最常182022/12/17驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)下的NSCLC

臨床研究不斷深入2022/12/15驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)下的NSCLC

臨床研究不斷19Crizotinib治療ROS1重排的晚期NSCLC33例ROS1陽性NSCLC患者入組，31例接受crizotinib治療，在25例療效可評價(jià)患者中:

ORR為56%，8周和16周DCR為76%和60%。

中位PFS尚未達(dá)到，因?yàn)?0%的患者仍在隨訪中，6個(gè)月PFS率為71%。主要毒副作用是視覺障礙、惡心及腹瀉。結(jié)論：

雖然該研究仍在繼續(xù)，但足以說明crizotinib治療ROS1陽性NSCLC有效。Sai-HongIgnatiusOu,etal.2013ASCOAbstract8032Crizotinib治療ROS1重排的晚期NSCLC33例2021基因多態(tài)性對藥物作用的影響藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)藥物療效和毒性的個(gè)體差異基因多態(tài)性藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶由于個(gè)體差異的存在。。。。僅有20%~40%的患者從已批準(zhǔn)的藥物中獲益；70%~80%的藥物在臨床試驗(yàn)中被淘汰；許多已被批準(zhǔn)藥物由于毒副作用而退出市場。GT突變野生型突變型基因多態(tài)性（SNP）在人群中普遍存在；人類基因組平均每1200bp就有一個(gè)SNP。21基因多態(tài)性對藥物作用的影響藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)藥物療效和不同患者相同癌癥相同臨床分期相同病理分級影響因素相同的藥物相同的計(jì)量患者對藥物反應(yīng)正?；颊邔λ幬锊幻舾杏盟幒螽a(chǎn)生毒副作用癌癥藥物治療個(gè)體化不同患者相同癌癥影響因素相同的藥物患者對藥物反應(yīng)正常患者對藥22革命性的測序技術(shù)發(fā)展SangerSequencing1977Next-GenerationSequencing2004IonSemiconductorSequencing2010TheChipistheMachine第一代測序新一代測序半導(dǎo)體芯片測序革命性的測序技術(shù)發(fā)展SangerSequencing1923第一代測序的局限性操作繁瑣，測序時(shí)間長一次只能對單個(gè)基因的一個(gè)片段進(jìn)行測序樣本需求量大（微克級）背景噪音難克服，難以確認(rèn)低頻突變樣本中腫瘤含量要求高價(jià)格昂貴第一代測序的局限性操作繁瑣，測序時(shí)間長24新一代測序技術(shù)

（next—generationsequencing）Roche454，GenomeSequencerFLXABI(Life)SOLiD4SystemIllumina/SolexaHiseq2000第二代測序技術(shù)—高通量新一代測序技術(shù)

（next—generationseque2526高通量測序加速腫瘤個(gè)體化用藥進(jìn)程一次能對多個(gè)基因多個(gè)片段進(jìn)行測序操作自動(dòng)化，測序時(shí)間短樣本需求量小（納克級）樣本中腫瘤含量需求少可以確認(rèn)低頻突變(<~5%)價(jià)格低廉26高通量測序加速腫瘤個(gè)體化用藥進(jìn)程一次能對多個(gè)基因多個(gè)片段(&Epigenetics)Genetics/Epigenetics分子箱（molecularbins）的概念ORR為56%，8周和16周DCR為76%和60%。EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動(dòng)基因多基因檢測，綜合性分析相應(yīng)的遼寧省另一指定醫(yī)院盛京醫(yī)院耳鼻喉科已主動(dòng)接觸，爭取對我們院外送樣檢測。ModifiedfromKrisM,etal.這一情況造成巨大浪費(fèi)并耽誤對患者治療。新一代測序技術(shù)的臨床應(yīng)用突變在沒有FDA批下來的適用癥中出現(xiàn)，藥物有效，稱為off-label用藥，如貝伐單抗。相應(yīng)的2篇文章均在cancerresearchreview。Crizotinib治療ROS1重排的晚期NSCLC14家LCMC成員單位入組1102例轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者off-label用藥從單基因突變型/野生型到按突變pattern用藥：JohnsonBE,etal.向治療的患者(n=313)未來：更多的基因突變+基因mRNA表達(dá)水平+甲基化+microRNA水平+蛋白水平+…的綜合分型？Crizotinib治療ROS1重排的晚期NSCLC體細(xì)胞突變:突變蛋白和正常蛋白表達(dá)的改變27半導(dǎo)體芯片測序技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)簡捷光學(xué)－電子信號快速２個(gè)小時(shí)完成測序可擴(kuò)展性革命性的突破(&Epigenetics)27半導(dǎo)體芯片測序技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)簡樣本采集血/組織/FFPE…提取DNA

/RNA建庫模板制備測序

/驗(yàn)證Sh生物信息學(xué)分析醫(yī)學(xué)信息分析報(bào)告生成檢測流程—缺一不可/個(gè)體化分析深度分析初步分析藥物反應(yīng)疾病風(fēng)險(xiǎn)腫瘤突變?nèi)笾螆F(tuán)隊(duì)：技術(shù)，信息，醫(yī)學(xué)樣本采集提取DNA建模板測序Sh28腫瘤樣本測序腫瘤基因突變基因多態(tài)性分析腫瘤突變譜基因多態(tài)性個(gè)體化腫瘤治療指導(dǎo)石蠟包埋組織切片或組織塊新鮮冰凍組織血液和骨髓其他檢測流程腫瘤樣本測序分析個(gè)體化腫瘤治療指導(dǎo)石蠟包埋組織切片或組織塊檢腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測報(bào)告腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測報(bào)告30腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測報(bào)告腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測報(bào)告31腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測報(bào)告腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測報(bào)告32VEGF損傷修復(fù)基因MDM2反饋調(diào)節(jié)p21切斷腫瘤血供GD-AIFBAI-1TSP血管生成因子抗血管生成因子p53Ku70

DNA-PKATM

逆轉(zhuǎn)放療抗性MDR逆轉(zhuǎn)化療抗性細(xì)胞周期阻滯MMP抑制腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移NK旁殺傷效應(yīng)a(II)PH細(xì)胞凋亡促進(jìn)作用抑制作用Ad-p53多途徑抗癌VEGF損傷修復(fù)基因MDM2反饋調(diào)節(jié)p21切斷腫瘤血供GD-33貝伐單抗在宮頸癌的第一項(xiàng)報(bào)告一項(xiàng)來自GynecologicOncologyGroup協(xié)作組的III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，評估貝伐單抗聯(lián)合順鉑、紫杉醇、拓?fù)涮婵档人幬锘煂?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性宮頸癌的療效。結(jié)果表明：這項(xiàng)試驗(yàn)首次發(fā)現(xiàn)靶向藥物可以顯著改善婦科腫瘤的總體生存狀況。貝伐單抗聯(lián)合順鉑、紫杉醇、拓?fù)涮婵档人幬锘熆裳娱L患者中位生存期4個(gè)月，具有顯著的臨床獲益。貝伐單抗在宮頸癌的第一項(xiàng)報(bào)告一項(xiàng)來自Gynecologic34貝伐單抗治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的III期雙盲安慰劑對照試驗(yàn)。結(jié)論：新診斷的GBM使用BEV并沒有改善OS，數(shù)據(jù)顯示雖然PFS有所提高，但沒有達(dá)到顯著性標(biāo)準(zhǔn)?？紤]到II期臨床試驗(yàn)的顯著療效，專家在解讀這一結(jié)果是認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)嘗試檢驗(yàn)貝伐單抗與其他藥物聯(lián)用的療效。貝伐單抗治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的III期雙盲安慰劑對照試驗(yàn)。35通過高通量檢測所獲得的數(shù)據(jù)撰寫的2篇ASCO投稿均被錄用。相應(yīng)的2篇文章均在cancerresearchreview。另有一篇已被plosone接收，一篇naturecommunityreview。大連第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科作為遼寧省耳聾篩查指定2家醫(yī)院之一，通過與我們耳聾基因篩查合作，成功將耳聾病人基因篩查率由現(xiàn)有20%提高到40%多，并合作研發(fā)的新的方案可提高到70%。相應(yīng)的遼寧省另一指定醫(yī)院盛京醫(yī)院耳鼻喉科已主動(dòng)接觸，爭取對我們院外送樣檢測。2022/12/17通過高通量檢測所獲得的數(shù)據(jù)撰寫的2篇ASCO投稿均被錄用。相36這一情況造成巨大浪費(fèi)并耽誤對患者治療。目前：FDA批130多種腫瘤藥物對應(yīng)80多種基因靶標(biāo)，有的基因靶標(biāo)并無對應(yīng)的藥物，利用基因靶標(biāo)的標(biāo)簽基因表達(dá)譜掃描FDA非腫瘤藥物作用于腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)關(guān)聯(lián)譜數(shù)據(jù)庫來尋找匹配藥物—“藥物新用”給FDA非腫瘤藥物找到抗癌用途。按照突變基因組合（pattern）對腫瘤分型，選擇適用靶向藥物/藥物組合。結(jié)論：新診斷的GBM使用BEV并沒有改善OS，數(shù)據(jù)顯示雖然PFS有所提高，但沒有達(dá)到顯著性標(biāo)準(zhǔn)。分子箱（molecularbins）的概念樣本需求量?。{克級）JohnsonBE,etal.結(jié)論：新診斷的GBM使用BEV并沒有改善OS，數(shù)據(jù)顯示雖然PFS有所提高，但沒有達(dá)到顯著性標(biāo)準(zhǔn)。向治療的患者(n=313)相應(yīng)的遼寧省另一指定醫(yī)院盛京醫(yī)院耳鼻喉科已主動(dòng)接觸，爭取對我們院外送樣檢測。分子箱（molecularbins）的概念人外顯子組(RNA)測序:基因組表達(dá)數(shù)據(jù)庫樣本需求量?。{克級）通過驅(qū)動(dòng)基因選擇靶向治療可以延長患者OS在25例療效可評價(jià)患者中:31例接受crizotinib治療，可以確認(rèn)低頻突變(<~5%)2010年腫瘤藥物市場600億美元，由于事先不知患者是否對藥物響應(yīng)，近450億美元的藥物沒有起到作用。一次能對多個(gè)基因多個(gè)片段進(jìn)行測序我們在腫瘤和免疫細(xì)胞的重要靶標(biāo)上越來越有更好的目標(biāo)。腫瘤個(gè)體化配藥

腫瘤個(gè)體化配藥：

對于每一腫瘤藥物只有10—30%的患者能夠響應(yīng)治療。但目前醫(yī)生用藥前無法預(yù)知哪位患者能夠響應(yīng)某一藥物治療。這一情況造成巨大浪費(fèi)并耽誤對患者治療。2010年腫瘤藥物市場600億美元，由于事先不知患者是否對藥物響應(yīng)，近450億美元的藥物沒有起到作用。協(xié)同開發(fā)個(gè)體腫瘤基因靶標(biāo)預(yù)測及FDA藥物個(gè)體化匹配，建立個(gè)體腫瘤基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫找到藥物敏感的標(biāo)簽基因至關(guān)重要。

目前：FDA批130多種腫瘤藥物對應(yīng)80多種基因靶標(biāo)，有的基因靶標(biāo)并無對應(yīng)的藥物，利用基因靶標(biāo)的標(biāo)簽基因表達(dá)譜掃描FDA非腫瘤藥物作用于腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)關(guān)聯(lián)譜數(shù)據(jù)庫來尋找匹配藥物—“藥物新用”給FDA非腫瘤藥物找到抗癌用途。已有成功報(bào)道。這一情況造成巨大浪費(fèi)并耽誤對患者治療。腫瘤個(gè)體化配藥腫瘤個(gè)37肺腺癌的驅(qū)動(dòng)基因ModifiedfromKrisM,etal.IASLC2012TargetedTherapiesConference.KRASEGFR未知60%19992005-2013未知25%KRASEGFRRETROS1MEKHER2METBRAFPIK3CAALKNRASNTRK1肺腺癌的驅(qū)動(dòng)基因ModifiedfromKrisM,38Crizotinib治療ROS1重排的晚期NSCLC33例ROS1陽性NSCLC患者入組，31例接受crizotinib治療，在25例療效可評價(jià)患者中:

ORR為56%，8周和16周DCR為76%和60%。

中位PFS尚未達(dá)到，因?yàn)?0%的患者仍在隨訪中，6個(gè)月PFS率為71%。主要毒副作用是視覺障礙、惡心及腹瀉。結(jié)論：

雖然該研究仍在繼續(xù)，但足以說明crizotinib治療ROS1陽性NSCLC有效。Sai-HongIgnatiusOu,etal.2013ASCOAbstract8032Crizotinib治療ROS1重排的晚期NSCLC33例3940高通量測序加速腫瘤個(gè)體化用藥進(jìn)程一次能對多個(gè)基因多個(gè)片段進(jìn)行測序操作自動(dòng)化，測序時(shí)間短樣本需求量?。{克級）樣本中腫瘤含量需求少可以確認(rèn)低頻突變(<~5%)價(jià)格低廉40高通量測序加速腫瘤個(gè)體化用藥進(jìn)程一次能對多個(gè)基因多個(gè)片段41半導(dǎo)體芯片測序技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)簡捷光學(xué)－電子信號快速２個(gè)小時(shí)完成測序可擴(kuò)展性革命性的突破41半導(dǎo)體芯片測序技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)簡捷快速可擴(kuò)展性革命性的突破向治療的患者(n=313)樣本需求量小（納克級）背景噪音難克服，難以確認(rèn)低頻突變治療不再是僅由腫瘤位置所決定，更多的是由病人和腫瘤的基因?qū)W決定。Sai-HongIgnatiusOu,etal.協(xié)同開發(fā)個(gè)體腫瘤基因靶標(biāo)預(yù)測及FDA藥物個(gè)體化匹配，建立個(gè)體腫瘤基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫找到藥物敏感的標(biāo)簽基因至關(guān)重要。大連第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科作為遼寧省耳聾篩查指定2家醫(yī)院之一，通過與我們耳聾基因篩查合作，成功將耳聾病人基因篩查率由現(xiàn)有20%提高到40%多，并合作研發(fā)的新的方案可提高到70%。70%~80%的藥物在臨床試驗(yàn)中被淘汰；單一用藥到復(fù)合用藥：腫瘤治療的組合用藥Genetics/Epigenetics貝伐單抗治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的III期雙盲安慰劑對照試驗(yàn)。藥物療效和毒性的個(gè)體差異14家LCMC成員單位入組1102例轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者突變在沒有FDA批下來的適用癥中出現(xiàn)，藥物有效，稱為off-label用藥，如貝伐單抗。BarlesiF,etal.分子箱（molecularbins）的概念——ASCO癌癥交流委員會(huì)主席BruceRoth2010年腫瘤藥物市場600億美元，由于事先不知患者是否對藥物響應(yīng)，近450億美元的藥物沒有起到作用?！狝SCO癌癥交流委員會(huì)主席BruceRoth個(gè)體生命特性和生物學(xué)功能在25例療效可評價(jià)患者中:人外顯子組(RNA)測序:基因組表達(dá)數(shù)據(jù)庫通過高通量檢測所獲得的數(shù)據(jù)撰寫的2篇ASCO投稿均被錄用?？梢源_認(rèn)低頻突變(<~5%)Sai-HongIgnatiusOu,etal.(&Epigenetics)從單個(gè)基因檢測到多基因檢測，確立腫瘤基因型，減少對病種（組織學(xué)層次）的依賴IASLC2012TargetedTherapiesConference.藥物基因組學(xué)催生分子靶向藥物JohnsonBE,etal.主要毒副作用是視覺障礙、惡心及腹瀉。讓人們看到曙光，慢性病的治愈良方馬上就能出現(xiàn)。EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動(dòng)基因雖然該研究仍在繼續(xù)，但足以說明crizotinib治療ROS1陽性NSCLC有效?；蚨鄳B(tài)性（SNP）在人群中普遍存在；14家LCMC成員單位入組1102例轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者這一情況造成巨大浪費(fèi)并耽誤對患者治療。遺傳生殖細(xì)胞突變:突變的蛋白和正常蛋白表達(dá)的改變.BarlesiF,etal.腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測報(bào)告在25例療效可評價(jià)患者中:TheChipistheMachineModifiedfromKrisM,etal.可以確認(rèn)低頻突變(<~5%)向治療的患者(n=313)僅有20%~40%的患者從已批準(zhǔn)的藥物中獲益；~3billionDNAbasepairs分子箱（molecularbins）的概念遺傳生殖細(xì)胞突變:突變的蛋白和正常蛋白表達(dá)的改變.在25例療效可評價(jià)患者中:體細(xì)胞突變:突變蛋白和正常蛋白表達(dá)的改變大連第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科作為遼寧省耳聾篩查指定2家醫(yī)院之一，通過與我們耳聾基因篩查合作，成功將耳聾病人基因篩查率由現(xiàn)有20%提高到40%多，并合作研發(fā)的新的方案可提高到70%。EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動(dòng)基因KohY,etal.33例ROS1陽性NSCLC患者入組，石蠟包埋組織切片或組織塊JohnsonBE,etal.高通量測序加速腫瘤個(gè)體化用藥進(jìn)程相應(yīng)的遼寧省另一指定醫(yī)院盛京醫(yī)院耳鼻喉科已主動(dòng)接觸，爭取對我們院外送樣檢測。EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動(dòng)基因腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測報(bào)告向治療的患者(n=313)在25例療效可評價(jià)患者中:在25例42

基因IT的突破和個(gè)體化醫(yī)學(xué)

GeneticIT&PersonalizedMedicine

基因突變和過高或過低基因表達(dá)是大多數(shù)慢性疾病發(fā)生的分子基礎(chǔ)（系統(tǒng)，規(guī)范，標(biāo)準(zhǔn)）Genetics/Epigenetics人類估計(jì)20,000-25,000蛋白質(zhì)編碼基因~3billionDNAbasepairs人基因組測序:基因組數(shù)據(jù)庫(&Epigenetics)人外顯子組(RNA)測序:基因組表達(dá)數(shù)據(jù)庫(&ncRNA)個(gè)體生命特性和生物學(xué)功能正?；蚣膊?11年前完成人類基因組計(jì)劃讓人們看到曙光，慢性病的治愈良方馬上就能出現(xiàn)。如今，靈丹妙藥依然難求，但低成本，快速，測序海量數(shù)據(jù)而新知識(shí)正在讓一部分病人受益，科技進(jìn)步帶來挑戰(zhàn)，復(fù)雜的生物學(xué)也在從中作梗，給病人治愈帶來難度和變數(shù)而也為技術(shù)進(jìn)步確立了新的目標(biāo)。

基因IT的突破和個(gè)體化醫(yī)學(xué)

GeneticIT&Pe43基因突變和過高或過低基因表達(dá)是大多數(shù)慢性疾病發(fā)生的分子基礎(chǔ)

基因突變(DNA):基因表達(dá)的改變(RNA):遺傳生殖細(xì)胞突變:突變的蛋白和正常蛋白表達(dá)的改變.單個(gè)和多個(gè)基因突變體細(xì)胞突變:突變蛋白和正常蛋白表達(dá)的改變遺傳單核苷酸多態(tài)性(SNP)感染生活方式環(huán)境等基因突變和過高或過低基因表達(dá)是大多數(shù)慢性疾病發(fā)生的分子基礎(chǔ)

44分子箱（molecularbins）的概念

每一個(gè)癌癥都有獨(dú)特的分子異常改變。根據(jù)分子異常改變制定相應(yīng)的治療方案，每個(gè)患者對治療的療效也會(huì)不同。如何確定molecularbins？通過基因測序可確定分子異常改變、突變、突變譜、表觀遺傳異常、表達(dá)譜、甲基化譜等。

摘自吳一龍點(diǎn)評ASCO2013肺癌-分子靶向篇

分子箱（molecularbins）的概念每一個(gè)癌癥45流程圖細(xì)胞/腫瘤黑盒個(gè)體基因的百科全書DNA測序需要特定的專業(yè)知識(shí)/技能團(tuán)隊(duì)才能去理解句子,段落,章節(jié),整本基因書?PointmutationsTruncationsInsertionFusionCancerGeneticdiseases流程圖細(xì)胞/腫瘤黑盒個(gè)體基因的百科全書DNA測序需要特定的專46突變X

生物/病理學(xué)的后果？

治療靶標(biāo)？多學(xué)科專家組成的醫(yī)學(xué)基因信息分析團(tuán)隊(duì):遺傳學(xué)家,腫瘤學(xué)家,免疫學(xué)家,醫(yī)生,生物信息學(xué)專家突變X

生物/病理學(xué)的后果？

治療靶標(biāo)？多學(xué)科專家組成的醫(yī)學(xué)4748提綱腫瘤個(gè)體化診療背景測序技術(shù)的革命性發(fā)展新一代測序技術(shù)的臨床應(yīng)用檢測流程6提綱腫瘤個(gè)體化診療背景腫瘤個(gè)體化配藥

腫瘤個(gè)體化配藥：

對于每一腫瘤藥物只有10—30%的患者能夠響應(yīng)治療。但目前醫(yī)生用藥前無法預(yù)知哪位患者能夠響應(yīng)某一藥物治療。這一情況造成巨大浪費(fèi)并耽誤對患者治療。2010年腫瘤藥物市場600億美元，由于事先不知患者是否對藥物響應(yīng)，近450億美元的藥物沒有起到作用。協(xié)同開發(fā)個(gè)體腫瘤基因靶標(biāo)預(yù)測及FDA藥物個(gè)體化匹配，建立個(gè)體腫瘤基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫找到藥物敏感的標(biāo)簽基因至關(guān)重要。

目前：FDA批130多種腫瘤藥物對應(yīng)80多種基因靶標(biāo)，有的基因靶標(biāo)并無對應(yīng)的藥物，利用基因靶標(biāo)的標(biāo)簽基因表達(dá)譜掃描FDA非腫瘤藥物作用于腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)關(guān)聯(lián)譜數(shù)據(jù)庫來尋找匹配藥物—“藥物新用”給FDA非腫瘤藥物找到抗癌用途。已有成功報(bào)道。腫瘤個(gè)體化配藥腫瘤個(gè)體化配藥：49腫瘤診療的進(jìn)展和未來的趨勢從單個(gè)基因檢測到多基因檢測，確立腫瘤基因型，減少對病種（組織學(xué)層次）的依賴按照突變基因組合（pattern）對腫瘤分型，選擇適用靶向藥物/藥物組合。檢測原癌基因、抑癌基因、DNA錯(cuò)配修復(fù)基因的基因型為目前的基因檢測組合。未來：更多的基因突變+基因mRNA表達(dá)水平+甲基化+microRNA水平+蛋白水平+…的綜合分型？off-label用藥從單基因突變型/野生型到按突變pattern用藥：突變在沒有FDA批下來的適用癥中出現(xiàn)，藥物有效，稱為off-label用藥，如貝伐單抗。單一用藥到復(fù)合用藥：腫瘤治療的組合用藥多基因檢測，綜合性分析腫瘤診療的進(jìn)展和未來的趨勢從單個(gè)基因檢測到多基因檢測，確立腫5051癌癥的發(fā)生是個(gè)漫長的過程，潛伏期長達(dá)5-20年癌細(xì)胞數(shù)量1031061091010-1110129癌癥的發(fā)生是個(gè)漫長的過程，潛伏期長達(dá)5-20年癌細(xì)胞數(shù)量152形態(tài)學(xué)免疫分型

免疫球蛋白電泳免疫組化基因定性、定量基因突變檢測MSIWHO規(guī)范化腫瘤綜合檢測-MICM分類標(biāo)準(zhǔn)免疫學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)分子生物學(xué)常規(guī)病理

血細(xì)胞涂片核型分析

熒光原位雜交MICM癌癥診斷的分子化侵襲性生長與轉(zhuǎn)移宏觀惡性增殖與無控生長細(xì)胞遺傳學(xué)表型的改變分子10形態(tài)學(xué)免疫分型基因定性、定量WHO規(guī)范化腫瘤綜合檢2022/12/1721世紀(jì)腫瘤治療的策略的轉(zhuǎn)變Pro.Eschenbach（NCI）2022/12/1521世紀(jì)腫瘤治療的策略的轉(zhuǎn)變Pro.E53免疫治療治療不再是僅由腫瘤位置所決定，更多的是由病人和腫瘤的基因?qū)W決定?！狝SCO主席SandraSwain我們在腫瘤和免疫細(xì)胞的重要靶標(biāo)上越來越有更好的目標(biāo)?！狝SCO癌癥交流委員會(huì)主席BruceRoth免疫治療54肺腺癌的驅(qū)動(dòng)基因ModifiedfromKrisM,etal.IASLC2012TargetedTherapiesConference.KRASEGFR未知60%19992005-2013未知25%KRASEGFRRETROS1MEKHER2METBRAFPIK3CAALKNRASNTRK1肺腺癌的驅(qū)動(dòng)基因ModifiedfromKrisM,5556Cancers,likeindividuals,aredistinct…evenatthemolecularlevel藥物基因組學(xué)催生分子靶向藥物細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路原癌基因和抑癌基因細(xì)胞因子及受體抗腫瘤血管形成自殺基因14Cancers,likeindividuals,a通過驅(qū)動(dòng)基因選擇靶向治療可以延長患者OS14家LCMC成員單位入組1102例轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者檢測KRAS,EGFR,HER2,BRAF,PIK3CA,AKT1,MEK1，NRAS

突變，ALK

重排和

MET擴(kuò)增1007例至少一個(gè)基因檢測的患者中，622例（62%）檢測到至少一個(gè)驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)的改變；733例行全部10個(gè)基因檢測的患者中，465例（63%）檢測到至少一個(gè)基因狀態(tài)改變JohnsonBE,etal.2013ASCOAbstract8019.LCMCIncidenceofMutationDetected通過驅(qū)動(dòng)基因選擇靶向治療可以延長患者OS14家LCMC成員單57通過驅(qū)動(dòng)基因選擇靶向治療可以延長患者OS279例(28%)伴驅(qū)動(dòng)基因突變患者的數(shù)據(jù)用于選擇靶向治療或入組靶向研究在有后續(xù)臨床隨訪信息的938例患者中，總生存分析如下：中位生存時(shí)間(年)伴驅(qū)動(dòng)突變沒有接受靶向治療的患者(n=313)伴某種驅(qū)動(dòng)突變接受靶向治療的患者(n=264)不伴驅(qū)動(dòng)突變的患者(n=361)P<0.0001結(jié)論：伴有已確定驅(qū)動(dòng)突變的患者中，接受靶向治療者的生存時(shí)間較未接受靶向治療者明顯延長多重基因組檢測有助于臨床醫(yī)生選擇適當(dāng)?shù)幕颊哌M(jìn)行靶向治療和入組靶向治療臨床研究JohnsonBE,etal.2013ASCOAbstract8019.通過驅(qū)動(dòng)基因選擇靶向治療可以延長患者OS279例(28%)伴582013ASCOAbstract8032腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測報(bào)告主要毒副作用是視覺障礙、惡心及腹瀉。33例ROS1陽性NSCLC患者入組，一次能對多個(gè)基因多個(gè)片段進(jìn)行測序70%~80%的藥物在臨床試驗(yàn)中被淘汰；突變在沒有FDA批下來的適用癥中出現(xiàn)，藥物有效，稱為off-label用藥，如貝伐單抗。Sai-HongIgnatiusOu,etal.驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)下的NSCLC

臨床研究不斷深入許多已被批準(zhǔn)藥物由于毒副作用而退出市場?？梢源_認(rèn)低頻突變(<~5%)JohnsonBE,etal.遺傳生殖細(xì)胞突變:突變的蛋白和正常蛋白表達(dá)的改變.石蠟包埋組織切片或組織塊突變在沒有FDA批下來的適用癥中出現(xiàn)，藥物有效，稱為off-label用藥，如貝伐單抗。高通量測序加速腫瘤個(gè)體化用藥進(jìn)程IASLC2012TargetedTherapiesConference.基因IT的突破和個(gè)體化醫(yī)學(xué)

GeneticIT&PersonalizedMedicine

基因突變和過高或過低基因表達(dá)是大多數(shù)慢性疾病發(fā)生的分子基礎(chǔ)（系統(tǒng)，規(guī)范，標(biāo)準(zhǔn)）腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測報(bào)告NSCLC驅(qū)動(dòng)基因突變譜：歐美人群NSCLC驅(qū)動(dòng)基因突變譜：歐美人群迄今晚期NSCLC患者中開展的規(guī)模最大的生物標(biāo)志物研究BarlesiF,etal.2013ASCOAbstract8000;GiacconeG,etal.2013ASCOAbstract7513.首個(gè)評估生物標(biāo)志物配對治療療效的前瞻性臨床研究2013ASCOAbstract8032NSCLC驅(qū)動(dòng)59NSCLC腺癌基因突變譜：亞洲研究EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動(dòng)基因KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.WuYL,etal.2011.370例中國肺腺癌201例日本肺腺癌NSCLC腺癌基因突變譜：亞洲研究EGFR依然是亞裔腺癌最常602022/12/17驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)下的NSCLC

臨床研究不斷深入2022/12/15驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)下的NSCLC

臨床研究不斷61Crizotinib治療ROS1重排的晚期NSCLC33例ROS1陽性NSCLC患者入組，31例接受crizotinib治療，在25例療效可評價(jià)患者中:

ORR為56%，8周和16周DCR為76%和60%。

中位PFS尚未達(dá)到，因?yàn)?0%的患者仍在隨訪中，6個(gè)月PFS率為71%。主要毒副作用是視覺障礙、惡心及腹瀉。結(jié)論：

雖然該研究仍在繼續(xù)，但足以說明crizotinib治療ROS1陽性NSCLC有效。Sai-HongIgnatiusOu,etal.2013ASCOAbstract8032Crizotinib治療ROS1重排的晚期NSCLC33例6263基因多態(tài)性對藥物作用的影響藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)藥物療效和毒性的個(gè)體差異基因多態(tài)性藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶由于個(gè)體差異的存在。。。。僅有20%~40%的患者從已批準(zhǔn)的藥物中獲益；70%~80%的藥物在臨床試驗(yàn)中被淘汰；許多已被批準(zhǔn)藥物由于毒副作用而退出市場。GT突變野生型突變型基因多態(tài)性（SNP）在人群中普遍存在；人類基因組平均每1200bp就有一個(gè)SNP。21基因多態(tài)性對藥物作用的影響藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)藥物療效和不同患者相同癌癥相同臨床分期相同病理分級影響因素相同的藥物相同的計(jì)量患者對藥物反應(yīng)正?；颊邔λ幬锊幻舾杏盟幒螽a(chǎn)生毒副作用癌癥藥物治療個(gè)體化不同患者相同癌癥影響因素相同的藥物患者對藥物反應(yīng)正常患者對藥64革命性的測序技術(shù)發(fā)展SangerSequencing1977Next-GenerationSequencing2004IonSemiconductorSequencing2010TheChipistheMachine第一代測序新一代測序半導(dǎo)體芯片測序革命性的測序技術(shù)發(fā)展SangerSequencing1965第一代測序的局限性操作繁瑣，測序時(shí)間長一次只能對單個(gè)基因的一個(gè)片段進(jìn)行測序樣本需求量大（微克級）背景噪音難克服，難以確認(rèn)低頻突變樣本中腫瘤含量要求高價(jià)格昂貴第一代測序的局限性操作繁瑣，測序時(shí)間長66新一代測序技術(shù)

（next—generationsequencing）Roche454，GenomeSequencerFLXABI(Life)SOLiD4SystemIllumina/SolexaHiseq2000第二代測序技術(shù)—高通量新一代測序技術(shù)

（next—generationseque6768高通量測序加速腫瘤個(gè)體化用藥進(jìn)程一次能對多個(gè)基因多個(gè)片段進(jìn)行測序操作自動(dòng)化，測序時(shí)間短樣本需求量?。{克級）樣本中腫瘤含量需求少可以確認(rèn)低頻突變(<~5%)價(jià)格低廉26高通量測序加速腫瘤個(gè)體化用藥進(jìn)程一次能對多個(gè)基因多個(gè)片段(&Epigenetics)Genetics/Epigenetics分子箱（molecularbins）的概念ORR為56%，8周和16周DCR為76%和60%。EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動(dòng)基因多基因檢測，綜合性分析相應(yīng)的遼寧省另一指定醫(yī)院盛京醫(yī)院耳鼻喉科已主動(dòng)接觸，爭取對我們院外送樣檢測。ModifiedfromKrisM,etal.這一情況造成巨大浪費(fèi)并耽誤對患者治療。新一代測序技術(shù)的臨床應(yīng)用突變在沒有FDA批下來的適用癥中出現(xiàn)，藥物有效，稱為off-label用藥，如貝伐單抗。相應(yīng)的2篇文章均在cancerresearchreview。Crizotinib治療ROS1重排的晚期NSCLC14家LCMC成員單位入組1102例轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者off-label用藥從單基因突變型/野生型到按突變pattern用藥：JohnsonBE,etal.向治療的患者(n=313)未來：更多的基因突變+基因mRNA表達(dá)水平+甲基化+microRNA水平+蛋白水平+…的綜合分型？Crizotinib治療ROS1重排的晚期NSCLC體細(xì)胞突變:突變蛋白和正常蛋白表達(dá)的改變69半導(dǎo)體芯片測序技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)簡捷光學(xué)－電子信號快速２個(gè)小時(shí)完成測序可擴(kuò)展性革命性的突破(&Epigenetics)27半導(dǎo)體芯片測序技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)簡樣本采集血/組織/FFPE…提取DNA

/RNA建庫模板制備測序

/驗(yàn)證Sh生物信息學(xué)分析醫(yī)學(xué)信息分析報(bào)告生成檢測流程—缺一不可/個(gè)體化分析深度分析初步分析藥物反應(yīng)疾病風(fēng)險(xiǎn)腫瘤突變?nèi)笾螆F(tuán)隊(duì)：技術(shù)，信息，醫(yī)學(xué)樣本采集提取DNA建模板測序Sh70腫瘤樣本測序腫瘤基因突變基因多態(tài)性分析腫瘤突變譜基因多態(tài)性個(gè)體化腫瘤治療指導(dǎo)石蠟包埋組織切片或組織塊新鮮冰凍組織血液和骨髓其他檢測流程腫瘤樣本測序分析個(gè)體化腫瘤治療指導(dǎo)石蠟包埋組織切片或組織塊檢腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測報(bào)告腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測報(bào)告72腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測報(bào)告腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測報(bào)告73腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測報(bào)告腫瘤個(gè)體化用藥基因檢測報(bào)告74VEGF損傷修復(fù)基因MDM2反饋調(diào)節(jié)p21切斷腫瘤血供GD-AIFBAI-1TSP血管生成因子抗血管生成因子p53Ku70

DNA-PKATM

逆轉(zhuǎn)放療抗性MDR逆轉(zhuǎn)化療抗性細(xì)胞周期阻滯MMP抑制腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移NK旁殺傷效應(yīng)a(II)PH細(xì)胞凋亡促進(jìn)作用抑制作用Ad-p53多途徑抗癌VEGF損傷修復(fù)基因MDM2反饋調(diào)節(jié)p21切斷腫瘤血供GD-75貝伐單抗在宮頸癌的第一項(xiàng)報(bào)告一項(xiàng)來自GynecologicOncologyGroup協(xié)作組的III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，評估貝伐單抗聯(lián)合順鉑、紫杉醇、拓?fù)涮婵档人幬锘煂?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性宮頸癌的療效。結(jié)果表明：這項(xiàng)試驗(yàn)首次發(fā)現(xiàn)靶向藥物可以顯著改善婦科腫瘤的總體生存狀況。貝伐單抗聯(lián)合順鉑、紫杉醇、拓?fù)涮婵档人幬锘熆裳娱L患者中位生存期4個(gè)月，具有顯著的臨床獲益。貝伐單抗在宮頸癌的第一項(xiàng)報(bào)告一項(xiàng)來自Gynecologic76貝伐單抗治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的III期雙盲安慰劑對照試驗(yàn)。結(jié)論：新診斷的GBM使用BEV并沒有改善OS，數(shù)據(jù)顯示雖然PFS有所提高，但沒有達(dá)到顯著性標(biāo)準(zhǔn)。考慮到II期臨床試驗(yàn)的顯著療效，專家在解讀這一結(jié)果是認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)嘗試檢驗(yàn)貝伐單抗與其他藥物聯(lián)用的療效。貝伐單抗治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的III期雙盲安慰劑對照試驗(yàn)。77通過高通量檢測所獲得的數(shù)據(jù)撰寫的2篇ASCO投稿均被錄用。相應(yīng)的2篇文章均在cancerresearchreview。另有一篇已被plosone接收，一篇naturecommunityreview。大連第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科作為遼寧省耳聾篩查指定2家醫(yī)院之一，通過與我們耳聾基因篩查合作，成功將耳聾病人基因篩查率由現(xiàn)有20%提高到40%多，并合作研發(fā)的新的方案可提高到70%。相應(yīng)的遼寧省另一指定醫(yī)院盛京醫(yī)院耳鼻喉科已主動(dòng)接觸，爭取對我們院外送樣檢測。2022/12/17通過高通量檢測所獲得的數(shù)據(jù)撰寫的2篇ASCO投稿均被錄用。相78這一情況造成巨大浪費(fèi)并耽誤對患者治療。目前：FDA批130多種腫瘤藥物對應(yīng)80多種基因靶標(biāo)，有的基因靶標(biāo)并無對應(yīng)的藥物，利用基因靶標(biāo)的標(biāo)簽基因表達(dá)譜掃描FDA非腫瘤藥物作用于腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)關(guān)聯(lián)譜數(shù)據(jù)庫來尋找匹配藥物—“藥物新用”給FDA非腫瘤藥物找到抗癌用途。按照突變基因組合（pattern）對腫瘤分型，選擇適用靶向藥物/藥物組合。結(jié)論：新診斷的GBM使用BEV并沒有改善OS，數(shù)據(jù)顯示雖然PFS有所提高，但沒有達(dá)到顯著性標(biāo)準(zhǔn)。分子箱（molecularbins）的概念樣本需求量小（納克級）JohnsonBE,etal.結(jié)論：新診斷的GBM使用BEV并沒有改善OS，數(shù)據(jù)顯示雖然PFS有所提高，但沒有達(dá)到顯著性標(biāo)準(zhǔn)。向治療的患者(n=313)相應(yīng)的遼寧省另一指定醫(yī)院盛京醫(yī)院耳鼻喉科已主動(dòng)接觸，爭取對我們院外送樣檢測。分子箱（molecularbins）的概念人外顯子組(RNA)測序:基因組表達(dá)數(shù)據(jù)庫樣本需求量?。{克級）通過驅(qū)動(dòng)基因選擇靶向治療可以延長患者OS在25例療效可評價(jià)患者中:31例接受crizotinib治療，可以確認(rèn)低頻突變(<~5%)2010年腫瘤藥物市場600億美元，由于事先不知患者是否對藥物響應(yīng)，近450億美元的藥物沒有起到作用。一次能對多個(gè)基因多個(gè)片段進(jìn)行測序我們在腫瘤和免疫細(xì)胞的重要靶標(biāo)上越來越有更好的目標(biāo)。腫瘤個(gè)體化配藥

腫瘤個(gè)體化配藥：

對于每一腫瘤藥物只有10—30%的患者能夠響應(yīng)治療。但目前醫(yī)生用藥前無法預(yù)知哪位患者能夠響應(yīng)某一藥物治療。這一情況造成巨大浪費(fèi)并耽誤對患者治療。2010年腫瘤藥物市場600億美元，由于事先不知患者是否對藥物響應(yīng)，近450億美元的藥物沒有起到作用。協(xié)同開發(fā)個(gè)體腫瘤基因靶標(biāo)預(yù)測及FDA藥物個(gè)體化匹配，建立個(gè)體腫瘤基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫找到藥物敏感的標(biāo)簽基因至關(guān)重要。

目前：FDA批130多種腫瘤藥物對應(yīng)80多種基因靶標(biāo)，有的基因靶標(biāo)并無對應(yīng)的藥物，利用基因靶標(biāo)的標(biāo)簽基因表達(dá)譜掃描FDA非腫瘤藥物作用于腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)關(guān)聯(lián)譜數(shù)據(jù)庫來尋找匹配藥物—“藥物新用”給FDA非腫瘤藥物找到抗癌用途。已有成功報(bào)道。這一情況造成巨大浪費(fèi)并耽誤對患者治療。腫瘤個(gè)體化配藥腫瘤個(gè)79肺腺癌的驅(qū)動(dòng)基因ModifiedfromKrisM,etal.IASLC2012TargetedTherapiesConference.KRASEGFR未知60%19992005-2013未知25%KRASEGFRRETROS1MEKHER2