抗結(jié)核病藥與抗麻風(fēng)病藥

第四十一章

抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥本章目錄第一節(jié)抗結(jié)核病藥第二節(jié)抗麻風(fēng)病藥全國(guó)現(xiàn)有結(jié)核病人600萬(wàn)左右，每年死亡人數(shù)25萬(wàn)左右WHO估計(jì)全球每年發(fā)病人數(shù)約800萬(wàn)人（特別是HIV高發(fā)地區(qū)TB發(fā)病率高）。第一節(jié)抗結(jié)核病藥第一線：異煙肼（INH）、利福平（RFP）

乙胺丁醇（EB）、鏈霉素（SM）

吡嗪酰胺（PZA）第二線：對(duì)氨基水楊酸（PAS）乙硫異煙肼、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸等分類新一代：利福定、利福噴定、司博沙星抗結(jié)核病藥應(yīng)用原則異煙肼（isoniazid,rimifon,INH，雷米封）1952年是抗TB作用最強(qiáng)的首選藥一、第一線抗結(jié)核藥【優(yōu)點(diǎn)】1、給藥途徑廣：po、im、v、腔內(nèi)2、穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布均勻：Vd=0.6L/kg（1）可透入細(xì)胞內(nèi)，殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)TB菌（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨組織（3）腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿3、耐藥性易產(chǎn)生，但無(wú)交叉耐藥（1）耐藥菌對(duì)人體毒力，治療仍有效（2）耐藥不持久（3）與其他藥無(wú)交叉耐藥（4）合并用藥，顯著其耐藥性4、療效好，毒性低是全效殺菌劑（可殺滅細(xì)胞內(nèi)、外結(jié)核桿菌）繁殖期殺菌，靜止期抑菌；高濃度殺菌，低濃度抑菌【耐藥機(jī)制】

1、過氧化氫酶減少、丟失，異煙肼難以活化2、菌膜通透性降低，藥物攝取減少異煙肼【體內(nèi)過程】吸收：快而完全，F(xiàn)為90%，1-2小時(shí)達(dá)峰值濃度t1/22-3小時(shí)（慢代謝型）分布：均勻，通透性好，可廣泛分布于腦，胸、腹膜腔、淋巴結(jié)，纖維病灶等代謝：肝乙?；臁⒙停┡判梗涸秃痛x產(chǎn)物（乙酰異煙肼、異煙酸）由尿排泄，腎功能不全及老年患者無(wú)需調(diào)整劑量異煙肼快代謝型（黃種人占50%）：乙酰異煙肼

易致肝損害異煙肼乙酰異煙肼（肝損害）乙?；ǜ危┞x型（黃種人占26%）：原型異煙肼

易致神經(jīng)系統(tǒng)毒性異煙肼1.通過抑制結(jié)核桿菌脫氧核糖核酸（DNA）的合成發(fā)揮抗菌作用；2.通過抑制分枝菌酸的生物合成，阻止分枝菌酸前體物質(zhì)長(zhǎng)鏈脂肪酸的延伸,使結(jié)核桿菌細(xì)胞壁合成受阻而導(dǎo)致細(xì)菌死亡；3.異煙肼與對(duì)其敏感的分枝桿菌菌株中的一種酶結(jié)合，引起結(jié)核桿菌代謝紊亂而死亡?！咀饔脵C(jī)制】異煙肼【臨床應(yīng)用用】治療各型結(jié)結(jié)核的首選選藥，聯(lián)合合用藥1、急粟、、結(jié)腦：大大劑量（10-20mg/kg/d）口服或靜滴滴2、普通結(jié)結(jié)核：1次次/d晨晨起空腹腹頓服（0.2-0.3/d）2-3次/w較較大劑量間間歇療法異煙肼【不良反應(yīng)應(yīng)】1、神經(jīng)系系統(tǒng)（1）CNS一般劑量偶有失眠、、頭昏、輕輕度精神興興奮，可逐漸消失;大劑量（500mg/d，，或慢乙酰酰化型）可可致精神失常：如興興奮、神經(jīng)經(jīng)錯(cuò)亂、、驚厥等，，故癲癇、精精神病史、、嗜酒者慎慎用。異煙肼（2）周圍圍神經(jīng)炎四四肢麻麻木、肌震震顫、痛覺覺過敏、肌肌萎縮等原因：VitB6缺乏所致宜補(bǔ)充VitB6異煙肼結(jié)構(gòu)構(gòu)與B6相似，與B6競(jìng)爭(zhēng)性抗阻阻礙B6形成輔酶B6排泄異煙肼與B6形成穩(wěn)定的的腙類化合合物，B6利用谷氨酸脫羧酶（B6）脫羧-氨基丁羧羧異煙肼2、肝毒性性快代謝型易易見（為乙乙酰異煙肼肼所致）可致暫時(shí)性性轉(zhuǎn)氨酶、黃疸、肝肝小葉壞死死定期查肝功功能，與利利福平、吡吡嗪酰胺合合用時(shí)尤應(yīng)應(yīng)注意。異煙肼（rifampicin）1965為為利福霉素素的人工半半合成品橙紅色廣譜抗菌利福平利福平（rifampicin）【抗菌作用用】抗菌譜（廣廣）1、G+、G-球菌：金葡、鏈、肺炎、腦膜炎2、TB3、麻風(fēng)桿菌強(qiáng)G-桿菌：變形、大腸、流感衣原體、支原體某些病毒敏感利福平（rifampicin）抑制DNA依賴賴的RNA多聚酶阻mRNA合成抑菌、殺菌菌【機(jī)理】易產(chǎn)生，不不宜單用?？赡苁荝NA多聚酶酶β亞單位位突變，結(jié)結(jié)合【耐藥性】】利福平（rifampicin）吸收：口服吸收好好，F(xiàn)為90%-95%，維維持12小小時(shí)餐后服同時(shí)服PAS分布：同異煙肼，，分布均勻勻代謝：同異煙肼（（乙酰化）排泄：主為膽汁、、腎排，尿尿、大便、、唾液、痰痰、淚液呈橘紅色；；鞏膜膜、皮膚可可黃染【體內(nèi)過程程】主張晨頓服服，與PAS合用應(yīng)應(yīng)間隔6小小時(shí)不宜利福平（rifampicin）【臨床應(yīng)用用】1、結(jié)核核適合于各型型結(jié)核，聯(lián)合用藥（加其他第第一線藥））2、麻風(fēng)風(fēng)為聯(lián)合用藥藥的必要組組分，作用用快、強(qiáng)3、其他細(xì)細(xì)菌感染耐藥金葡及及其他細(xì)菌菌感染：如：肺炎、、肺膿腫腫、心內(nèi)膜膜炎、敗血血癥、膽道道感染、細(xì)細(xì)菌性腦膜膜炎、沙眼眼、病毒性性角膜炎等等。利福平（rifampicin）【不良反應(yīng)應(yīng)】1、消化道道刺激癥狀狀2、肝毒性性：轉(zhuǎn)氨酶、肝腫大、、黃疸等定期復(fù)查肝肝功能3、過敏反反應(yīng)：皮疹、藥熱熱、血小板板及白細(xì)胞胞或“流感綜綜合征”——多見于大大劑量間歇歇療法（1-2次/w）利福平（rifampicin）4、神經(jīng)系系統(tǒng)：偶可有嗜睡睡、共濟(jì)失失調(diào)、精神神紊亂等5、致畸：：早孕禁用6、誘導(dǎo)肝肝藥酶自身誘導(dǎo)加速某些藥藥物代謝：：皮質(zhì)激素素、雌激素素、口服避避孕藥、雙雙香豆素、、普萘洛爾爾、地高辛辛、巴比妥妥類等利福平（rifampicin）【抗菌作用用】為一線抗結(jié)結(jié)核藥，細(xì)細(xì)胞內(nèi)、外外抗菌，對(duì)耐藥株有有效，但對(duì)對(duì)其他細(xì)菌菌無(wú)效。機(jī)制：與Mg2+結(jié)合抑抑制RNA合成乙胺丁醇（（Ethambutol））【臨床應(yīng)用用】（1）單單用可產(chǎn)生生耐藥性，，需聯(lián)合用用藥（2）以以15mg/kg/d為宜宜若25mg/kg/d，，需定定期做做眼科科檢查查【不良良反應(yīng)應(yīng)】少少見（1））球后視視神經(jīng)經(jīng)炎：：視力，紅綠綠色盲盲，可可逆性性與劑量量療程程有關(guān)關(guān)：劑劑量在在15mg/kg/d時(shí)，，視覺覺障礙礙1%,若若25mg/kg/d時(shí)達(dá)達(dá)5%（2））其其他：：偶有有過敏敏反應(yīng)應(yīng)，肝肝損，，高尿尿酸血血癥乙胺丁丁醇（（Ethambutol））1944為治療療TB的第一個(gè)個(gè)藥物特點(diǎn)點(diǎn)：：1、對(duì)對(duì)浸潤(rùn)潤(rùn)性、、粟粒粒性結(jié)結(jié)核療療效好好（接接近異異煙肼肼）2、穿穿透力力差（（Vd=0.25l/kg）：：難進(jìn)進(jìn)入細(xì)細(xì)胞對(duì)纖纖維維化、、干酪酪化厚厚壁空空洞骨結(jié)核核療療效差差結(jié)腦3、易易產(chǎn)生生耐藥藥性，，必聯(lián)聯(lián)合用用藥4、毒毒性大大，1g/d為為宜，，或2-3次/w，，療程程2-3月月鏈霉素素（streptomycin）鏈霉素素與PAS合用用，降降低耐耐藥發(fā)發(fā)生率率耐藥發(fā)生率%藥物1月后2月后3月后4月后鏈霉素7285770鏈霉素+PAS0366鏈霉素素（streptomycin））特點(diǎn)點(diǎn)：1、抗結(jié)核核作用用中等等（酸性性環(huán)境境殺菌菌，在在pH=7時(shí)無(wú)無(wú)活性性）2、口服易易吸收收，通通透性性好（（細(xì)胞胞內(nèi)、、腦脊脊液可可達(dá)高高濃度度）3、無(wú)交叉叉耐藥藥4、毒性較較大（1））肝損損害：：轉(zhuǎn)氨氨酶、黃疸疸（2））誘發(fā)發(fā)痛風(fēng)風(fēng)、關(guān)關(guān)節(jié)痛痛等（（減少少尿酸酸排泄泄）現(xiàn)改為為低劑劑量、、短療療程作作短療療程強(qiáng)強(qiáng)化治治療吡嗪酰酰胺（（pyrazinamide）作用弱弱（為二二線抗抗TB藥））特點(diǎn)點(diǎn)：：毒性小小單用耐耐藥慢慢（4月才才產(chǎn)生生）作為聯(lián)聯(lián)合化化療的的輔助助用藥藥（para-aminosalicylicacid，PAS）二、第第二線線抗結(jié)結(jié)核藥藥對(duì)氨水水楊酸酸Rifapentine，rifandin特點(diǎn)點(diǎn)：：1、抗抗菌機(jī)機(jī)制、、臨床床應(yīng)用用、不不良反反應(yīng)等等均同同利福福平，，有交叉叉耐藥藥2、利利福噴噴汀為為長(zhǎng)效效，2次/w與與利福福平每每日給給藥療療效相相當(dāng)利福噴噴汀利利福定定三、新新一代代抗結(jié)結(jié)核藥藥四、抗抗結(jié)核核藥的的用藥藥原則則1、早期用用藥如早期期浸潤(rùn)潤(rùn)性結(jié)結(jié)核（1））病灶灶區(qū)血血液供供應(yīng)未未受損損害，，藥物物易達(dá)達(dá)病灶灶區(qū)（2））病變變可復(fù)復(fù)性大大，修修復(fù)機(jī)機(jī)能強(qiáng)強(qiáng)2、聯(lián)聯(lián)合用用藥（1））療效（2））延緩緩耐藥藥性產(chǎn)產(chǎn)生（3））毒性（（適當(dāng)當(dāng)降低低單藥藥劑量量）以異煙煙肼為為基礎(chǔ)礎(chǔ)，加加1-2種種均可可；重癥（（急粟粟、腎腎結(jié)核核、結(jié)結(jié)腦））可三三聯(lián)、、四聯(lián)聯(lián)3、堅(jiān)堅(jiān)持全全療程程規(guī)律律用藥藥（1））長(zhǎng)療療程法法（18個(gè)個(gè)月））①初始：：較強(qiáng)強(qiáng)藥物物聯(lián)合合治療療6-9個(gè)個(gè)月左左右癥狀消消失、、空洞洞關(guān)閉閉、痰痰菌陰陰性②鞏固療療效：：繼續(xù)續(xù)用藥藥至少少一年年?？煽陕?lián)合合用藥藥或間間歇療療法（（2次次/w）（2））短程程療法法（6個(gè)月月）為為強(qiáng)效效療法法———適于于初治治①一一線藥藥三三聯(lián)聯(lián)或四四聯(lián)2個(gè)月月②異異煙肼肼+利利福平平4個(gè)月月（可可間歇歇療法法）優(yōu)點(diǎn)點(diǎn)：1、療療效好好，復(fù)復(fù)發(fā)率率低2、患患者順順應(yīng)性性好，，康復(fù)復(fù)早3、毒毒性反反應(yīng)輕輕4、適適量量劑量適適當(dāng)以以保證證療效效和避避免毒毒性病情、、用藥藥、復(fù)復(fù)查等等最好好在醫(yī)醫(yī)務(wù)人人員督督視下下，確確保規(guī)規(guī)范治治療第二節(jié)節(jié)抗抗麻麻風(fēng)病病藥第二節(jié)節(jié)抗抗麻麻風(fēng)病病藥病原為為麻風(fēng)分分支桿桿菌主要侵侵害皮膚和和周圍圍神經(jīng)經(jīng)中晚期期可累及及深部部組織織和內(nèi)內(nèi)臟器器官（Anti-leprosyDrugs）麻風(fēng)病病砜類類氨苯砜砜常常用用苯丙砜砜為為前藥藥，需需在體體內(nèi)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為為氨醋氨苯苯砜苯苯砜砜或乙乙酰氨氨苯砜砜發(fā)揮揮作用用氨苯砜砜—為為首選選藥特點(diǎn)點(diǎn)：：1、機(jī)機(jī)制：：抑制二二氫葉葉酸合合成酶酶（同磺磺胺））2、皮皮膚病病變部部位濃濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于于正常常部位位3、消消除緩緩慢蓄積抑抑菌4、療療程長(zhǎng)長(zhǎng)，一一般長(zhǎng)長(zhǎng)于2年5、需需聯(lián)合合用藥藥其它抗抗麻風(fēng)風(fēng)病藥藥利福平平1、快快速