獸藥生產(chǎn)企業(yè)最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)質(zhì)量管理

獸藥生產(chǎn)企業(yè)最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)質(zhì)量管理最終滅菌小容量注射劑是指裝量小于50ml，采用濕熱滅菌法制備的滅菌注射劑。除一般理化件質(zhì)外，無菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、澄明度、pH等項的檢查均應(yīng)符合規(guī)定。

一、工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分最終滅菌小容量注射劑工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖見圖9—1。

二、人員要求

(1)進(jìn)入潔凈區(qū)的人員，必須遵守有關(guān)個人衛(wèi)生管理制度的規(guī)定，注意個人衛(wèi)生。

(2)對精洗、配制、灌封工序的生產(chǎn)操作人員的服裝材質(zhì)有法塵量小、不易產(chǎn)生纖維脫落等要求。(3)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人員應(yīng)減少到最低限度，并盡量減少不必要的話動。三、場所要求(1)注射劑的生產(chǎn)應(yīng)在《規(guī)范》規(guī)定的凈化環(huán)境下進(jìn)行。(2)各工序應(yīng)有獨立的生產(chǎn)操作間。(3)應(yīng)設(shè)立原輔料、包裝材料存放室、清洗室、工具室、中間化驗室、半成品存放室、待檢室、廢品室等。

四、設(shè)備器具要求

(1)應(yīng)具備與生產(chǎn)品種相適應(yīng)的設(shè)備器具，如洗瓶機、烘干機、拉絲灌封機、印字包裝機、配料罐、過濾設(shè)備、高壓蒸汽滅菌柜、燈檢裝置、純水及注射用水制備裝置、不銹鋼貯液罐等。(2)生產(chǎn)設(shè)備、容器應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)記，標(biāo)明所加工產(chǎn)品名稱、批號。

五、生產(chǎn)管理要點

1．生產(chǎn)前的檢查與確認(rèn)

(1)檢查確認(rèn)生產(chǎn)場所是否還留存有前批生產(chǎn)的產(chǎn)品或物料，生產(chǎn)場所是否已清潔，并取得“清場合格證”。(2)檢查確認(rèn)生產(chǎn)現(xiàn)場的機器設(shè)備和器具是否已清潔并準(zhǔn)備完畢和掛上“合格”標(biāo)示牌。(3)檢查確認(rèn)所使用的原輔材料是否準(zhǔn)備齊全。是否有相關(guān)質(zhì)檢報告單，合格品才能使用。(4)檢查確認(rèn)與生產(chǎn)品種相適應(yīng)的批生產(chǎn)指令、相應(yīng)配套文件及有關(guān)記錄是否已準(zhǔn)備齊全。(5)檢查確認(rèn)生產(chǎn)場所的溫度與濕度是否在規(guī)定范圍之內(nèi)(除特殊規(guī)定以外，潔凈室溫度應(yīng)控制在18~26℃，相對濕度控制在30％~65％)。2．工藝用水(1)配料用注射用水電阻率必須在l以上，電阻率在lMΩ·cm以下者不能使用。(2)注射用水應(yīng)于80℃以上保溫儲存，65℃以下保溫循環(huán)或4℃以下存放。3．安瓿的洗滌及干燥滅菌(1)安瓿在準(zhǔn)備室脫去外包裝后送入粗洗室粗洗，然后送人精洗室洗滌。(2)無論采取何種洗滌方式，外壁應(yīng)沖洗，內(nèi)壁至少用純化水洗兩次，每次必須除去殘水。最后用經(jīng)過孔徑為0.45um濾膜濾過的澄明度合格的注射用水洗凈，干燥、滅菌、冷卻。(3)滅菌后的應(yīng)立即使用或清潔存放。貯存不得超過2天，如已超過，則必須重新滅菌或重新洗滌滅菌。(4)洗滌后的瓶子應(yīng)進(jìn)行清潔度及澄明度檢查。4．配制工序的管理(1)稱量管理。①只有質(zhì)量部門批難放行的原輔材料，方可配料使用。稱量前應(yīng)核對原輔料品名、批號、生產(chǎn)廠、規(guī)格等，應(yīng)與檢驗報告單相符。調(diào)換原輔料供應(yīng)商時應(yīng)將小樣試驗合格單或已經(jīng)過驗證的報告。②稱量時必須有復(fù)核人，操作人和復(fù)核人均應(yīng)在稱量原始記錄上簽名。③剩余的原輔料應(yīng)密封貯存，并在容器外標(biāo)明品名、批號、日期、剩余量及使用人姓名。④稱量前，稱量器必須每次校零，并定期由計量部門專人校驗。⑤處方必須復(fù)核，原料的使用量應(yīng)根據(jù)原料的實際含量或效價，含水量等因素進(jìn)行換算，按處方量的100％投料。(2)配制。①每一個配制罐必需標(biāo)明配制液的品名、規(guī)格、批號和配制量。②配制時，每一種原輔料的加入和調(diào)制，必須由核對人確認(rèn)并做好記錄。③配制過程中的溫度調(diào)節(jié)和配制的最后定量均要有復(fù)核人確認(rèn)，并有操作人和復(fù)核人簽字。④藥液配制完畢后，須進(jìn)行中間體含量、pH等檢查。調(diào)整含量后須經(jīng)復(fù)核。(3)粗濾及精濾。①藥液的粗濾和精濾應(yīng)分別在不向潔凈級別的不同房間進(jìn)行。②砂濾棒按品種專用，用于同一品種連續(xù)生產(chǎn)時要每天清洗、煮沸消毒。③凡接觸藥液的設(shè)備、管道和容器等，應(yīng)根據(jù)品種制定清洗要求，定期用清潔劑進(jìn)行處理。更換品種時必須用清潔劑處理，處理后應(yīng)用注射用水洗滌至清潔。④藥液經(jīng)含量、PH檢驗合格后方可精濾，精濾藥液經(jīng)澄明度檢查合格后才能灌裝。⑤藥液的精濾用孔徑0.22~0.80um為濾膜進(jìn)行過濾，使用時先用注射用水漂洗或壓濾至無異物脫落，并在使用前后做起泡點試驗。⑥精濾藥液的盛裝容器應(yīng)封閉，并標(biāo)明藥液的品種、規(guī)格、批號。⑦在精濾過程中，如發(fā)現(xiàn)過濾壓力突然下降或過濾速度突然加快，則應(yīng)重新測試濾膜的完好性。⑧藥液自配制至滅菌一般應(yīng)在24h內(nèi)完成，特殊品種另行規(guī)定。5．灌封(1)灌裝管道、針頭等使用前用注射用水洗凈并煮沸滅菌。軟管的應(yīng)選用不落微粒者。特殊品種應(yīng)專用。(2)盛裝藥液的容器應(yīng)密閉，置換入的空氣要經(jīng)過濾。(3)直接與藥液接觸的惰性氣體、壓縮空氣，使用前需凈化處理，其純度（只指惰性氣體)及所含微粒量應(yīng)符合規(guī)定要求。(4)無惰性氣體的品種在灌裝操作過程中要注意氣體壓力變化，保證充填足夠的惰性氣體。(5)為了保證做到灌注規(guī)定的量，按《中華人民共和國獸藥典》規(guī)定注射液營裝的增加量必須保證。(6)罐裝后，應(yīng)及時抽取少量半成品檢查澄明度、裝量、封口等質(zhì)量狀況。

(7)半成品盛器內(nèi)應(yīng)標(biāo)明產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、日期、罐裝機號及順序號，操作者姓名。6.滅菌(1)宜選用雙扉式滅菌柜，如采用單門滅菌柜時，應(yīng)有防止待滅菌品與已滅菌品相混淆的措施。(2)不同品種、規(guī)格產(chǎn)品的滅菌條件，應(yīng)按確認(rèn)達(dá)到無菌的方法加以驗證。驗證后的滅菌程序，如溫度、時間、柜內(nèi)放置數(shù)量和排列層次等，不得隨意更改。并定期對滅菌程序進(jìn)行再驗證。(3)每批產(chǎn)品滅菌前，應(yīng)核對品名、批號、數(shù)量，按規(guī)定的滅菌標(biāo)準(zhǔn)操作程序操作。(4)滅菌時應(yīng)及時做好記錄，并密切注意溫度、壓力、時間，如有異常情況應(yīng)及時處理。(5)滅菌后的產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行檢漏；檢漏的真空度必須在—8kPa。(6)滅菌后須逐柜取樣，按柜編號做無菌試驗。(7)滅菌結(jié)束出料后，仔細(xì)清除滅菌柜中遺漏的半成品，以防混入下一批。(8)滅菌柜應(yīng)定期進(jìn)行再驗證，校核溫度計、壓力表，測定柜內(nèi)溫度的均一性o(9)滅菌產(chǎn)品的存放應(yīng)按品種、規(guī)格分開，并制定措施，嚴(yán)防滅菌前后產(chǎn)品混淆。7．燈檢(1)應(yīng)按澄明度檢驗標(biāo)準(zhǔn)和方法逐支目檢。(2)檢查員視力應(yīng)在0.9以下，視力狀況每年檢查一次。連續(xù)燈檢時間不宜過長。(3)檢查后的半成品應(yīng)注明檢查者的姓名或標(biāo)記，由專人抽查，不符合要求時應(yīng)返工重檢

(4)燈檢不合格產(chǎn)品應(yīng)及時分類記錄，標(biāo)明品名、規(guī)格、代號、批號、，置于盛器內(nèi)移交專人處理。(5)每批結(jié)束后做好清場工作。8．印字包裝(1)操作前應(yīng)校對半成品的名稱、規(guī)格、批號及數(shù)量是否與領(lǐng)用的包裝材料、標(biāo)簽、說明書一致。(2)印字、包裝、裝箱過程中應(yīng)隨時檢查品名、規(guī)格、批號及各層次包裝是否相符。(3)包裝結(jié)束后應(yīng)統(tǒng)計標(biāo)簽的實用數(shù)、損壞數(shù)及剩余數(shù)，與領(lǐng)用數(shù)做物料平衡檢查。并按標(biāo)簽管理SOP規(guī)定處理剩余標(biāo)簽和報廢標(biāo)簽。(4)包裝結(jié)束后待檢，檢驗合格后入庫。9．物料平衡檢查生產(chǎn)加工包裝過程中，各產(chǎn)品每一階段的收率是否正常，應(yīng)有檢查、控制和處理的方法。

10．清場生產(chǎn)現(xiàn)場在換批號和更換品種及規(guī)格時，應(yīng)按本章中有關(guān)清場管理的規(guī)定進(jìn)行清場