對(duì)仿制藥研發(fā)“兩座大山”的深入解析課件

謝沐風(fēng)上海市食品藥品檢驗(yàn)所xiemufeng@論溶出度試驗(yàn)對(duì)于口服固體制劑的重要意義——對(duì)仿制藥研發(fā)“兩座大山”的深入解析（溶出度部分）謝沐風(fēng)上海市食品藥品檢驗(yàn)所論溶出度試驗(yàn)對(duì)于口服固請(qǐng)大家將手機(jī)調(diào)至“振動(dòng)”檔！(包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會(huì)等)

謝謝您的配合！請(qǐng)大家將手機(jī)調(diào)至“振動(dòng)”檔！(包括鬧鐘、叫醒、工作安排、工作簡(jiǎn)歷★

1998年~至今在本所化藥室工作

經(jīng)歷了“1998年~2002年強(qiáng)仿期”和“2003~2006仿制藥瘋狂期”

具有豐富的一線工作經(jīng)驗(yàn)，深諳行業(yè)現(xiàn)狀！

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2003年8月~2004年2月

赴日本國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相當(dāng)于我國(guó)中檢所化藥室）進(jìn)修，其時(shí)恰逢該國(guó)《藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》如火如荼開(kāi)展，師從該項(xiàng)工程技術(shù)負(fù)責(zé)人，全面系統(tǒng)地學(xué)習(xí)了溶出度理念與技術(shù)。同時(shí)，還翻閱了大量日本仿制藥與創(chuàng)新藥申報(bào)資料，掌握了技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)與評(píng)價(jià)指標(biāo)。工作簡(jiǎn)歷★1998年~至今在本所化藥室工作★回國(guó)后撰寫(xiě)發(fā)表了多篇溶出度與有關(guān)物質(zhì)文章，引起業(yè)內(nèi)矚目與同仁共鳴。

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2009年伊始、在國(guó)內(nèi)知名藥學(xué)網(wǎng)站——丁香園“藥物制劑版”創(chuàng)立“溶出度研究”子版。

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作為專家參與了“全國(guó)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作”，指導(dǎo)各省級(jí)藥檢所開(kāi)展“如何采用體外多條溶出曲線評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)”。學(xué)以致用、結(jié)果喜人！

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作為專家參與了藥審中心與國(guó)家發(fā)改委價(jià)格司藥品價(jià)格處關(guān)于“如何制訂評(píng)價(jià)藥品內(nèi)在品質(zhì)技術(shù)指標(biāo)”工作……★回國(guó)后撰寫(xiě)發(fā)表了多篇溶出度與有關(guān)物質(zhì)文章，引起業(yè)內(nèi)矚目與本人體會(huì)●

工作中一定要注重思考，帶著問(wèn)題去學(xué)習(xí)、有的放矢地去攻讀，多查文獻(xiàn)、多領(lǐng)會(huì)，日積月累、潛移默化之中就會(huì)水到渠成、瓜熟蒂落！

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思維要開(kāi)放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守舊。

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研發(fā)人員的思路與方向極為重要。大量的交流令我深感：由于方向性錯(cuò)誤、固有概念性錯(cuò)誤、固有思維的局限，導(dǎo)致許多人力、物力、財(cái)力與時(shí)間的浪費(fèi)！本人體會(huì)●工作中一定要注重思考，帶著問(wèn)題去學(xué)習(xí)十分高興有這樣一個(gè)機(jī)會(huì)——與在座的各位同仁進(jìn)行交流、研討！寄望大家在這半天時(shí)間里，多思考、多提問(wèn)！十分高興有這樣一個(gè)機(jī)會(huì)——寄望大家在這半天時(shí)間里，多思我們已經(jīng)走得太遠(yuǎn)，以至于忘記了為什么而出發(fā)。

——黎巴嫩著名詩(shī)人紀(jì)伯倫（1883～1931）工作感悟我們已經(jīng)走得太遠(yuǎn)，以至于忘記了為什么而出發(fā)。

目前國(guó)內(nèi)用藥現(xiàn)狀★某些固體制劑國(guó)產(chǎn)藥與進(jìn)口原研藥相比、臨床療效相距甚遠(yuǎn)、價(jià)格也相差懸殊！★為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)，病人服用后也會(huì)有不同療效？★大量低水平的仿制藥存在，惡性、低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)！國(guó)產(chǎn)制劑（包括固體制劑）出路何在？★液體制劑的濫用！

不遠(yuǎn)將來(lái)、勢(shì)必會(huì)回歸正途——固體制劑為主！目前國(guó)內(nèi)用藥現(xiàn)狀對(duì)固體制劑的關(guān)注點(diǎn)與著眼點(diǎn)：

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療效才是硬道理★

★即生物利用度★

！客觀看待安全性！對(duì)固體制劑的關(guān)注點(diǎn)與著眼點(diǎn)：對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析☆含量（均勻度）沒(méi)有任何技術(shù)含量。

深入講述制劑生產(chǎn)過(guò)程——僅是將一物件使成均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。

闡述含量與生物利用度幾近無(wú)關(guān)的根據(jù)所在。

一定牢固樹(shù)立“吃藥不是吃含量、而是吃生物利用度”的科學(xué)理念！對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析☆含量（均勻度）沒(méi)有任何技術(shù)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析☆有關(guān)物質(zhì)與毒副作用的關(guān)系

能夠建立起準(zhǔn)確測(cè)定雜質(zhì)的檢驗(yàn)方法固然重要，但與主藥在體內(nèi)吸收的重要性相比就顯得無(wú)足輕重了。因?yàn)槿绻魉幧袩o(wú)有效吸收、主體吸收，即便有1~2%雜質(zhì)存在也無(wú)關(guān)痛癢了！除非一些明確的、毒性較強(qiáng)的雜質(zhì)。

毒副作用的引起往往由低劣輔料所致！對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析☆有關(guān)物質(zhì)與毒副作用的關(guān)系

只有溶出度/釋放度才是☆這里所指的溶出度/釋放度是指：在多pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定，絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定！

☆該測(cè)定已成為“剖析”和“肢解”原研固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”?！肮腆w制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”！只有溶出度/釋放度才是☆這里所指的溶出度/釋放度是指：在溶出度核心理念

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多條溶出曲線是——

口服固體制劑的“指紋圖譜”！

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溶出度核心理念“多條溶出/釋放曲線的測(cè)定”(1)

可用于評(píng)價(jià)不同來(lái)源同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差距，從而為彼此間臨床療效差距提供佐證，國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)就采用了該理念（效仿日本作法）。

(2)可用于固體制劑藥物研發(fā)與質(zhì)量評(píng)價(jià)。

(3)

可用于生物等效性試驗(yàn)的前期預(yù)測(cè)。

(4)

可用于各類變更的評(píng)價(jià)。

(5)

可用于與口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)相關(guān)的所有環(huán)節(jié)?！岸鄺l溶出/釋放曲線的測(cè)定”(1)可用于評(píng)價(jià)不同來(lái)源同一制不同來(lái)源的同一藥品間生物利用度差異A藥廠/原研制劑療效差B藥廠/仿制制劑

療效好不同來(lái)源的同一藥品間生物利用度差異A藥廠/原研制劑療制藥行業(yè)作為高科技行業(yè)的體現(xiàn)在哪里？?jī)烧邽槭裁磿?huì)有差異?兩者血藥濃度為什么不一致?仿制藥研發(fā)的瓶頸在哪里？制藥行業(yè)作為高科技行業(yè)的體現(xiàn)在哪里？?jī)烧邽槭裁磿?huì)有差異?仿制藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)在——一個(gè)高品質(zhì)藥品（如原研制劑），患有該疾病的任何人群服用都會(huì)有一定的療效和作用，即有效性廣。一個(gè)低品質(zhì)藥品（如仿制制劑），可能只會(huì)對(duì)患有該疾病的某一部分人群有效（如體內(nèi)環(huán)境正常者），而對(duì)另一部分病人療效甚微（如胃酸缺乏者、年老體弱者），即有效性低。藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)在——體外溶出度試驗(yàn)體內(nèi)消化道固體制劑固體制劑生物利用度與體外溶出度試驗(yàn)的相關(guān)性，這一點(diǎn)已被人們所知！體外溶出度試驗(yàn)體內(nèi)消化道固體制劑固體制劑生物利用度與體療效的優(yōu)劣體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的不同制劑的優(yōu)劣關(guān)鍵、核心療效的優(yōu)劣體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的如何將原料制成（固體）制劑即如何科學(xué)、有效地進(jìn)行制劑工藝/處方/輔料的篩選主要評(píng)價(jià)：溶出度試驗(yàn)溶出度試驗(yàn)的重要意義如何將原料制成（固體）制劑即如何科學(xué)、有效地進(jìn)行主要評(píng)價(jià)：溶消化道Tablet頭部到達(dá)作用部位心臟崩解溶液溶出進(jìn)入血液循環(huán)消化道Tablet頭部到達(dá)作用部位心臟崩解溶液溶出進(jìn)入血環(huán)境（用pH值表達(dá)）蠕動(dòng)強(qiáng)度（雖年齡增長(zhǎng)、減弱）

人體消化道中最為關(guān)鍵的兩個(gè)參數(shù)環(huán)境（用pH值表達(dá)）人體消化道中最為關(guān)鍵的兩個(gè)參數(shù)人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍

消化道各器官變化范圍胃pH1.2-7.6

表面張力(dyne/cm2)35-50

胃液體積(ml)5-200十二指腸pH3.1-6.7

收縮壓(mmHg)<3-30小腸pH5.2-6.0膽汁酸(mM)0-17

液體流速(ml/min)0-2人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍消化道各器官變化范圍胃pH胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表（日本學(xué)者2001年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）02040608010203040506070年齡胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表02040608010203040506從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關(guān)的。優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下（即pH值的寬范圍內(nèi)）都有一定的崩解、溶出，即對(duì)任何人群均有較高的生物利用度。劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會(huì)很差，生物利用度也就很低。從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是如果某制劑，僅在pH1.2條件下體外溶出較好，在pH6.8條件下體外溶出較差，結(jié)果也許只能保證對(duì)于胃酸正常的患者吸收良好，而對(duì)胃酸缺乏的患者可能就會(huì)很差了。如果某制劑，僅在pH1.2條件下體外溶出較好，在pH溶出度試驗(yàn)裝置/轉(zhuǎn)速與消化道蠕動(dòng)的關(guān)系一個(gè)優(yōu)質(zhì)藥品，在采用一定的裝置與轉(zhuǎn)速條件下（通常認(rèn)為槳板法/50轉(zhuǎn)最接近中老人人群），應(yīng)在pH值的寬范圍內(nèi)（即多種溶出介質(zhì)中）盡可能均有一定溶出與釋放，這樣就可保證該藥品用于人體時(shí)，可在各種體內(nèi)環(huán)境下，對(duì)任何體質(zhì)患者均有一定療效！溶出度試驗(yàn)裝置/轉(zhuǎn)速與消化道蠕動(dòng)的關(guān)系

溶出度試驗(yàn)中的“轉(zhuǎn)速”與生物利用度的相關(guān)性槳板法100轉(zhuǎn)槳板法50轉(zhuǎn)0500100015000246810Time(h)Conc(ng/ml)020406080100024681012Time(h)%dissolvedA藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品020406080100024681012Time(h)%dissolved身體機(jī)能良好者體內(nèi)02004006008000246810Time(h)Conc.(ng/ml)身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)相關(guān)不相關(guān)相關(guān)溶出度試驗(yàn)中的“轉(zhuǎn)速”與生物利用度的相關(guān)性槳板法1100轉(zhuǎn)0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB50轉(zhuǎn)0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleACapsuleB具體實(shí)例：兩吲哚美辛膠囊溶出度與生物利用度的相關(guān)性不相關(guān)相關(guān)在身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)100轉(zhuǎn)0204060801000102030Time(02461000246中年婦女0.6A藥廠產(chǎn)品

B藥廠產(chǎn)品05002460.20.400246Time(h)老年患者02460246年輕小伙不同制劑的溶出度試驗(yàn)曲線與不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系——引申至轉(zhuǎn)速比較溶出度試驗(yàn)不同患者體內(nèi)生物利用度槳板法、50轉(zhuǎn)槳板法、75轉(zhuǎn)槳板法、100轉(zhuǎn)彼此間就不相關(guān)了！02461000246中年婦女0.6A藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品0由此可見(jiàn)，溶出度（釋放度）研究一定要全面、即多pH值溶出曲線的測(cè)定。

機(jī)械參數(shù)的選擇一定要具有區(qū)分力。如設(shè)定得寬松（如槳板法/100轉(zhuǎn)、加高濃度表面活性劑、甚至有機(jī)溶劑），則于體內(nèi)的評(píng)價(jià)可能就會(huì)失去意義，建立不起體內(nèi)外相關(guān)性，也無(wú)法評(píng)價(jià)生物等效性了！由此可見(jiàn)，溶出度（釋放度）研究一定要全面、即多pH值溶對(duì)于仿制藥、為提高生物等效性試驗(yàn)的成功率、如何確定體外溶出度試驗(yàn)條件與參數(shù)呢？如無(wú)原研緩控釋制劑、不建議自行開(kāi)發(fā)！且該原研品最好為ICH組織內(nèi)國(guó)家出品。至關(guān)重要對(duì)于仿制藥、為提高生物等效性試驗(yàn)的成功至關(guān)重要溶出度/釋放度應(yīng)用（一）：

對(duì)于仿制藥的研發(fā)●如何提高BE試驗(yàn)成功率？

不可能試驗(yàn)一個(gè)處方、進(jìn)行一次生物等效性試驗(yàn)！

●體內(nèi)外相關(guān)性理解(Ⅰ)：

體外一致→體內(nèi)多數(shù)一致、BE試驗(yàn)成功率高！

何謂“體外一致”？溶出度/釋放度應(yīng)用（一）：對(duì)于仿制藥的研發(fā)●如何提高BE均能夠具有相似的溶出曲線生物等效大多數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效體外溶出度試驗(yàn)，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度條件下（低轉(zhuǎn)速）生物等效性試驗(yàn)這樣就大大提高了生物等效性(BE)試驗(yàn)的成功率！但并不能替代BE試驗(yàn)！均能夠具有相似生物等效大多數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效體外溶出生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝原研藥

生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝仿制藥相同相同不同90%企業(yè)界的使命仿制藥研發(fā)的必由之路→“殊途同歸”生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝原研藥生物利仿制藥研發(fā)的“瓶頸”——即工藝放大!!!具體到：

●首先測(cè)定原研品的多條溶出曲線

●仿制藥研發(fā)進(jìn)程：小試→中試→放大

以上每一步驟樣品的多條曲線均應(yīng)與原研品一致，直至放大生產(chǎn)到一定規(guī)模、連續(xù)三批（每批10萬(wàn)片或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10），即宣告“仿制成功”！仿制藥研發(fā)的“瓶頸”——即工藝放大!!!具體到：

●首pH=1.0pH=4.0pH=7.00204060801000204060801000204060801000204060Time(min)0.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80246Time(h)AB溶出曲線體內(nèi)血藥濃度ABABpH=1.0pH=4.0pH=7.0020406日本仿制藥申報(bào)要求，體外至少四條溶出曲線與原研制劑一致，方可申報(bào)。并根據(jù)藥物特性，如BE試驗(yàn)需分別進(jìn)行“進(jìn)食”和“禁食”兩種狀態(tài)，則體外溶出研究還需針對(duì)性進(jìn)行加消化酶溶出介質(zhì)中的比對(duì)試驗(yàn)。世界衛(wèi)生組織、美國(guó)與歐盟要求皆雷同日本。

我國(guó)新藥審評(píng)中心2010年9月發(fā)布了“關(guān)于仿制藥通用技術(shù)文件（簡(jiǎn)稱:CTD）申報(bào)資料提交要求征求意見(jiàn)的通知”，其中明確規(guī)定“需進(jìn)行多溶出介質(zhì)中的比對(duì)研究”?。▽?duì)不起！正是……）各國(guó)對(duì)仿制藥申報(bào)要求日本仿制藥申報(bào)要求，體外至少四條溶出曲線與原研制劑一致，方可《仿制藥藥學(xué)研究主要信息匯總表》中寫(xiě)到：需提供自研產(chǎn)品與已上市對(duì)照藥品在處方開(kāi)發(fā)過(guò)程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果，例如：(1)口服固體制劑溶出度：樣品批號(hào)、對(duì)照藥品批號(hào)和生產(chǎn)廠；溶出條件，取樣點(diǎn)；說(shuō)明自研產(chǎn)品與對(duì)照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果，推薦采用f2相似因子比較方式。(2)有關(guān)物質(zhì)：樣品批號(hào)、對(duì)照藥品批號(hào)和生產(chǎn)廠；測(cè)定及計(jì)算方法；比較結(jié)果。國(guó)家新藥審評(píng)中心2011年4月12日最新發(fā)布《仿制藥藥學(xué)研究主要信息匯總表》中寫(xiě)到：國(guó)家新藥審評(píng)中心

體外不一致→體內(nèi)多數(shù)不一致、BE試驗(yàn)成功率低！

《日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》就是充分利用了該點(diǎn)。再評(píng)價(jià)時(shí)，由于無(wú)法再進(jìn)行大量“BE試驗(yàn)”，故只好采用體外溶出曲線比對(duì)方法。給予仿制藥廠一定時(shí)間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研品一致！體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解(Ⅱ)體外不一致→體內(nèi)多數(shù)不一致、BE試驗(yàn)成功率低！體內(nèi)外pH7溶出度pH10204060801000204060..0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正?；颊哳A(yù)測(cè)體內(nèi)血藥濃度實(shí)測(cè)體內(nèi)血藥濃度胃酸缺乏患者不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)學(xué)藥濃度的相關(guān)性A藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年輕人老年人pH7溶出度pH10204060801000204060pH1.2兩不同藥廠生產(chǎn)的地西泮片體外溶出度試驗(yàn)與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性020406080010%dissolvedpH4.60204060Time(min)AB胃酸缺乏者胃酸正常者0501001502002503003500246Time(min)Concentration(ng/ml)0246Time(min)Time(min)ABpH1.2兩不同藥廠生產(chǎn)的地西泮片020406080010

我國(guó)從2008年起開(kāi)始實(shí)施“國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)”

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背景

按目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)幾乎皆合格，而臨床療效差異顯著。力爭(zhēng)通過(guò)“探索性研究”，找到某種體外檢測(cè)指標(biāo)上的差距，從而為臨床療效差距提供佐證！

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結(jié)果

難溶性藥物口服固體制劑與緩控釋制劑，體外多條溶出曲線與原研品皆一致的幾乎沒(méi)有，相當(dāng)一部分品種多條溶出曲線皆相差甚遠(yuǎn)！建立起體內(nèi)外相關(guān)性！也可作為質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)!!!我國(guó)從2008年起開(kāi)始實(shí)施“國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)”

●背景

以下五類制劑值得商榷★難溶性藥物制劑★緩控釋制劑★腸溶制劑★pH值依賴型制劑★治療窗狹窄藥物制劑以下五類制劑值得商榷2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)原研品3個(gè)批號(hào)

——完美制劑的完美表達(dá)！2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)原研品3個(gè)批號(hào)

——2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)國(guó)內(nèi)五家企業(yè)產(chǎn)品4條溶出曲線！2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)國(guó)內(nèi)五家企業(yè)產(chǎn)品4條溶2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)國(guó)內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品4條溶出曲線！2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)國(guó)內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品4條日本規(guī)定：如不一致、BE試驗(yàn)受試者必須酌情進(jìn)行針對(duì)性選??！

故日本《橙皮書(shū)》中，在已結(jié)束的586個(gè)品種中、約有10個(gè)品種為兩套溶出曲線。體外溶出曲線比對(duì)研究的人性化規(guī)定日本規(guī)定：如不一致、BE試驗(yàn)受試者必須酌情進(jìn)行針對(duì)性選??！使用該藥品的患者是特定人群?jiǎn)?溶出度試驗(yàn)是普通受試者是胃酸缺乏受試者否體內(nèi)研究針對(duì)性受試者否是

在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，溶出曲線均一致嗎?否在中性介質(zhì)條件下溶出曲線一致嗎？使用該藥品的患溶出度試驗(yàn)是普通受試者是胃酸缺

體內(nèi)一致、即BE試驗(yàn)成功→并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。因BE試驗(yàn)是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、這也是BE試驗(yàn)的局限性所在！而原研制劑在臨床階段經(jīng)過(guò)大量病例驗(yàn)證。體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解(Ⅲ)體內(nèi)一致、即BE試驗(yàn)成功→并不意味著仿制制劑臨床療效就只有通過(guò)對(duì)體外溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率！

以上這一觀點(diǎn)彌補(bǔ)了“生物等效性試驗(yàn)的局限與不足”！對(duì)溶出度試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義只有通過(guò)對(duì)體外溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，才能盡可能體內(nèi)不一致、即BE試驗(yàn)失敗→則肯定會(huì)在體外某個(gè)溶出度條件下呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外溶出度研究的深度了。已幫助眾多企業(yè)尋找到這種差異；越來(lái)越多的企業(yè)開(kāi)始進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)；介紹自2008年始“國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)”結(jié)果；體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解(Ⅳ)體內(nèi)不一致、即BE試驗(yàn)失敗→則肯定會(huì)在體外某個(gè)溶出度條件<對(duì)原研品/參比制劑樣品批號(hào)的遴選>

原則上從市場(chǎng)上購(gòu)買來(lái)不同時(shí)間點(diǎn)的不同批號(hào)，分別測(cè)定，觀測(cè)溶出曲線波動(dòng)情況。酌情審定（著重講述）。<對(duì)仿制制劑樣品的要求>

生產(chǎn)規(guī)模10萬(wàn)單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10

（這就是仿制藥研發(fā)瓶頸、高科技的體現(xiàn)！著重講述）。

含量與參比制劑的差值應(yīng)在5%以內(nèi)。<對(duì)測(cè)定樣品數(shù)的要求>

理論上個(gè)測(cè)定12個(gè)單位，現(xiàn)實(shí)情況測(cè)定6個(gè)單位即可，甚至可以更少（預(yù)試驗(yàn)時(shí)）！

如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟<對(duì)原研品/參比制劑樣品批號(hào)的遴選>如何運(yùn)用溶出曲線

至少四種溶出介質(zhì)：【普通制劑】(1)酸性藥物pH值分別為1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水；(2)中/堿性藥物和包衣制劑pH值分別為1.2、3.0~5.0、6.8和水；(3)難溶性藥物制劑pH值分別為1.2、4.0~4.5、6.8和水；(4)腸溶制劑pH值分別為1.2、6.0、6.8和水；【緩/控釋制劑】pH值分別為1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。＃與美國(guó)作法有所不同：美國(guó)統(tǒng)一采用1.0、4.5、6.8和水。

如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟至少四種溶出介質(zhì)：如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟

以上pH值的選擇依據(jù)：(1)以pKa值3.0為界判斷酸堿性。(2)“溶解度-pH值曲線”繪制（極其簡(jiǎn)單、又極為重要）。其上陡峭變化的pH值應(yīng)作為第5~6條曲線予以繪制。(3)如該藥物pKa±1.0值未能涵蓋于以上各pH值中，建議增加pKa±1.0值溶出曲線測(cè)定。日本《橙皮書(shū)》中一些特例。(4)

無(wú)論何種制劑都不建議采用pH8.0以上的介質(zhì)進(jìn)行表達(dá)；如確有必要，應(yīng)提供充足理由。FDA公布的溶出度數(shù)據(jù)庫(kù)中，“阿維A膠囊”采用pH9.6溶出介質(zhì)特例。

如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟以上pH值的選擇依據(jù)：如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步講述如何測(cè)定（日本橙皮書(shū)中收載）。由測(cè)定數(shù)據(jù)推算出該制劑是否為“pH值依賴型制劑”，從而來(lái)指導(dǎo)仿制制劑研發(fā)與溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定。

絕非用該數(shù)據(jù)，根據(jù)漏槽條件來(lái)推算溶出介質(zhì)中添加表面活性劑的濃度！“溶解度-pH值曲線”測(cè)定意義講述如何測(cè)定（日本橙皮書(shū)中收載）。“溶解度-pH值曲線”測(cè)漏漕條件的定義：溶出介質(zhì)體積要大于溶解藥物主成分（該量為制劑最大規(guī)格量）所需體積的至少3倍量，以保證藥物溶出不受其溶解性的顯著影響。

該理念的推出，是美國(guó)學(xué)者在最初建立溶出度試驗(yàn)方法時(shí)，斟酌確定溶出杯體積時(shí)所推出的一個(gè)概念，從當(dāng)時(shí)所研究的藥物出發(fā)，針對(duì)該理念，1000ml溶出杯可基本滿足大部分藥物。漏槽條件對(duì)溶出度試驗(yàn)的意義漏漕條件的定義：溶出介質(zhì)體積要大于溶解藥物主成分（該現(xiàn)今，溶出介質(zhì)體積已固定、通常選用900~1000ml。以此為出發(fā)點(diǎn)，如根據(jù)某藥物在某溶出介質(zhì)中的溶解度值來(lái)推算采用“何種溶出介質(zhì)”或“添加多少濃度的表面活性劑”，將完全無(wú)視“藥物制劑”的作用！將“藥劑可以改善藥物的水難溶性”這一至關(guān)重要的理念完全擯棄了！所以，該理念在現(xiàn)今溶出度試驗(yàn)應(yīng)用中已基本無(wú)用武之地。漏槽條件對(duì)溶出度試驗(yàn)的意義現(xiàn)今，溶出介質(zhì)體積已固定、通常選用900~1000m

溶出介質(zhì)配制方法：(1)各國(guó)不盡相同、建議根據(jù)原研制劑生產(chǎn)廠商的國(guó)別而定。詳細(xì)配制方法請(qǐng)參閱本人撰寫(xiě)的文章。(2)表面活性劑加入時(shí)，一定采用煮沸法配制，絕對(duì)不要采用超聲法（鹽的溶解方式亦如此）。(3)離子濃度越低、樣品越不易溶出，則要求越高！(4)試驗(yàn)前應(yīng)首先進(jìn)行原料藥在各pH值溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性考察，以確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確測(cè)定。在日本橙皮書(shū)中，就羅列了該藥物在各種溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟溶出介質(zhì)配制方法：如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟對(duì)原研制劑的剖析（知己知彼、百戰(zhàn)不殆?。?lt;對(duì)于測(cè)定時(shí)間點(diǎn)>普通制劑與腸溶制劑可為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)直至6小時(shí)止；緩控釋制劑可為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)。當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá)90%（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在5%以內(nèi)時(shí)，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。<對(duì)于結(jié)束時(shí)間點(diǎn)>在酸性介質(zhì)中最長(zhǎng)測(cè)定時(shí)間為2小時(shí)，在其他各pH值介質(zhì)中普通制劑為6小時(shí)，緩控釋制劑為24小時(shí)。

如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟對(duì)原研制劑的剖析（知己知彼、百戰(zhàn)不殆?。喝绾芜\(yùn)用溶出曲對(duì)原研制劑的剖析：<裝置與轉(zhuǎn)速><闡述故有錯(cuò)誤理念>片劑：槳板法/50轉(zhuǎn)起始。膠囊劑：轉(zhuǎn)籃法/50轉(zhuǎn)或槳板法/50轉(zhuǎn)（加沉降藍(lán)）起始。<溶出介質(zhì)>

不建議采用小杯法，一律采用900ml或1000ml。如樣品濃度過(guò)低，可采用加大進(jìn)樣量至50~500μl。

如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟對(duì)原研制劑的剖析：如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟對(duì)原研制劑的剖析：<試驗(yàn)參數(shù)的放寬>在某溶出介質(zhì)中最終溶出量未達(dá)要求、無(wú)法進(jìn)行比較時(shí)，首選加表面活性劑方式：濃度以0.01％(w/v)為起點(diǎn)、按照1、2、5級(jí)別逐步增加，不建議采用3.0%以上濃度。但當(dāng)精密度差、必須提高精密度才能使溶出均值更具代表性時(shí)，采用提高轉(zhuǎn)速至75~100轉(zhuǎn)方式。

有機(jī)溶劑：對(duì)比剖析時(shí)可加入，但最終擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)決不允許添加。（其后“傾斜試驗(yàn)”詳述……）<表面活性劑種類>闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫-80的優(yōu)缺點(diǎn)

如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟對(duì)原研制劑的剖析：<試驗(yàn)參數(shù)的放寬>如何運(yùn)用溶裝置：槳板法轉(zhuǎn)速：100轉(zhuǎn)加入表面活性劑：3.0%濃度引申至創(chuàng)新藥：在以上條件下，如仍難以有任何一個(gè)介質(zhì)達(dá)85%以上溶出量，則建議慎重考慮，放棄研發(fā)?。ㄕf(shuō)明這是比石頭還堅(jiān)硬的藥物！）放寬溶出試驗(yàn)參數(shù)的“最極端條件”裝置：槳板法放寬溶出試驗(yàn)參數(shù)的“最極端條件”原研制劑曲線類型<參比制劑15分鐘溶出量達(dá)85%以上時(shí)（前提50轉(zhuǎn)）>★無(wú)需采用f1和f2因子比較?！锓轮浦苿┰?5分鐘內(nèi)平均溶出率也達(dá)85%以上?！飶?qiáng)調(diào):無(wú)需關(guān)注5、10分鐘、20/30分鐘溶出量，但需測(cè)定。

體外溶出曲線比較的具體操作原研制劑曲線類型體外溶出曲線比較的具體操作原研制劑曲線類型<參比制劑在15~30分鐘內(nèi)溶出量達(dá)85%以上時(shí)>?采用f2因子比較時(shí)，比較5或10、15、30分鐘三個(gè)時(shí)間點(diǎn)。（根據(jù)溶出量等分原則選擇5或10min）?對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為60％和85％兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出量差均在±15%范圍內(nèi)；<參比制劑在30分鐘后達(dá)85%以上時(shí)>采用f1和f2因子比較法。

體外溶出曲線比較的具體操作原研制劑曲線類型體外溶出曲線比較的具體操作F1因子計(jì)

算公式Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個(gè)取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。F1因子計(jì)算公式Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個(gè)F2因子計(jì)

算公式Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個(gè)取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。n對(duì)于計(jì)算結(jié)果的貢獻(xiàn)尤甚！F2因子計(jì)算公式Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個(gè)溶出量在85%（緩控釋制劑80%）以上的時(shí)間點(diǎn)僅能選取一個(gè)。普通速釋制劑選取3~4個(gè)、緩控釋制劑選取3~5個(gè)時(shí)間點(diǎn)。因

f2因子計(jì)算結(jié)果有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性（列舉Excel軟件計(jì)算具體實(shí)例，本人可提供）。時(shí)間點(diǎn)的選擇以溶出量盡可能等分為原則。f2因子計(jì)算時(shí)間點(diǎn)的選擇溶出量在85%（緩控釋制劑80%）以上的時(shí)間點(diǎn)僅能選取一個(gè)。精密度的優(yōu)劣說(shuō)明均值是否具有代表性：（注意非測(cè)定時(shí)間點(diǎn)、而是計(jì)算時(shí)間點(diǎn)）<對(duì)于原研制劑>以上所選用的第一時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)(RSD)應(yīng)不得過(guò)20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)(RSD)均應(yīng)不得過(guò)10%。若不符合，應(yīng)從儀器適用性予以考慮解決，如增加轉(zhuǎn)速。

對(duì)于本身變異性較大的品種，n應(yīng)增至12~18。<對(duì)于仿制制劑>

如各時(shí)間點(diǎn)變異系數(shù)超出規(guī)定，說(shuō)明制劑工藝/處方篩選尚待優(yōu)化、工藝尚未穩(wěn)定。對(duì)于f2因子計(jì)算時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)精密度的規(guī)定精密度的優(yōu)劣說(shuō)明均值是否具有代表性：對(duì)于f2因子計(jì)算時(shí)間點(diǎn)<f1因子和f2因子的判定標(biāo)準(zhǔn)>f1因子應(yīng)介于0~15；f2因子應(yīng)至少大于50。<f2因子數(shù)值與溶出量差值的關(guān)系>

體外溶出曲線比較的具體操作比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異2%5%10%15%20%?2因子臨界值8365504136

若直接觀察，各時(shí)間點(diǎn)差異均在10%以內(nèi)，則可斷定?2因子大于50。<f1因子和f2因子的判定標(biāo)準(zhǔn)>體外溶出曲線比較的具體操作體外溶出曲線比對(duì)的附加要求(Ⅰ)、彌補(bǔ)BE試驗(yàn)不足☆當(dāng)某些藥物要求必須飯后服用、且生物等效性試驗(yàn)需分別進(jìn)行“空腹”與“禁食”兩種狀態(tài)下時(shí)，體外溶出度試驗(yàn)則需進(jìn)行溶出介質(zhì)中添加酶液研究。

☆當(dāng)原研制劑具有延遲釋放現(xiàn)象時(shí)（現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少10%原研品有該現(xiàn)象），仿制制劑亦應(yīng)具有該現(xiàn)象；兩者平均延遲時(shí)間差不應(yīng)超出3~5分鐘，各自減去延遲時(shí)間后再行溶出曲線比較。否則將會(huì)出現(xiàn)BE試驗(yàn)中的tmax不一致結(jié)果。

體外溶出曲線比對(duì)的附加要求(Ⅰ)、彌補(bǔ)BE試驗(yàn)不足☆當(dāng)某☆為防止劑量?jī)A瀉（dose-dumping）現(xiàn)象發(fā)生

<日本>

在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，還要增加100或200

轉(zhuǎn)比較研究；腸溶制劑還要增加pH6.0溶出介質(zhì)稀釋5倍后的比對(duì)研究。

<美國(guó)>

在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加5%、20%和

40%有機(jī)溶劑溶出介質(zhì)測(cè)定比對(duì)。

→觀測(cè)仿制制劑能否像原研制劑那樣“收放自如”?。。?/p>

<我國(guó)>

已上市緩控釋制劑極發(fā)生“劑量?jī)A瀉現(xiàn)象”。體外溶出曲線比對(duì)的附加要求(Ⅱ)、彌補(bǔ)BE試驗(yàn)不足☆為防止劑量?jī)A瀉（dose-dumping）現(xiàn)象發(fā)生

<日某一原研制劑

添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線某一原研制劑

添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線某一仿制制劑

添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線紅色為原研制劑；藍(lán)色為仿制制劑某一仿制制劑

添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線紅色為原研制劑；藍(lán)“日本薬品品質(zhì)再評(píng)価工程”針對(duì)的藥物類型主要針對(duì)于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的Ⅱ和Ⅳ類藥物。這些類型藥物目前又多是較為熱門(mén)藥物：如心血管類、抗高血壓、高血脂類。截止目前、日本已進(jìn)行了約700個(gè)品種的標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線繪制工作。全部譯文已于今年1月份在藥審中心網(wǎng)站主頁(yè)登出“日本薬品品質(zhì)再評(píng)価工程”針對(duì)的藥物類型“日本薬品品質(zhì)再評(píng)価工程”的流程一年3～4次，一次20～30個(gè)品種，每次結(jié)束后有專門(mén)的書(shū)籍出版。原創(chuàng)廠先行測(cè)定本廠產(chǎn)品多條溶出曲線，報(bào)送給國(guó)家；經(jīng)專家與該企業(yè)協(xié)商溝通后確定并予以公布“標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線”。仿制廠家根據(jù)該“曲線”，測(cè)定本廠品種，并將資料報(bào)送，一致則通過(guò)；如不一致將給一定的時(shí)間進(jìn)行制劑工藝的改進(jìn)。仍未果、文號(hào)撤銷！“日本薬品品質(zhì)再評(píng)価工程”的流程對(duì)仿制藥研發(fā)“兩座大山”的深入解析課件卡馬西平片的四條溶出曲線槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和30分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定，限度分別為不得過(guò)60%和不得少于70%。我國(guó)藥典：槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、65％公布標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)的意義完美制劑的完美表達(dá)！卡馬西平片的四條溶出曲線槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘尼群地平片的四條溶出曲線槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15％的吐溫-80），45分鐘，限度均為70%中國(guó)藥典：槳板法、100轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶液－乙醇(70:30)900ml，60分鐘，60%。尼群地平片的四條溶出曲線槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中法莫替丁片的四條溶出曲線“錯(cuò)落有致”與“溶解度”相一致闡述仿制藥意義！法莫替丁片的四條溶出曲線“錯(cuò)落有致”與“溶解度”相一致闡述仿奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線pH＝4.0～6.0間的研究國(guó)內(nèi)幾乎無(wú)人去做！國(guó)產(chǎn)腸溶衣缺陷所在。延遲釋放請(qǐng)注意！奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線pH＝4.0～6.0間的研究國(guó)內(nèi)幾茶堿緩釋片槳板法、50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中完美緩釋制劑的完美表達(dá)！（予以著重詮釋?。┎鑹A緩釋片槳板法、50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中完美緩硝苯地平緩釋片完美緩釋制劑的完美表達(dá)?。ㄓ枰灾卦忈專。┫醣降仄骄忈屍昝谰忈屩苿┑耐昝辣磉_(dá)?。ㄓ枰灾厝毡镜姆轮扑幧陥?bào)規(guī)定與其后的質(zhì)量控制第一步：生產(chǎn)規(guī)模不小于10萬(wàn)單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10。第二步：四條溶出曲線與原研制劑（或公布出來(lái)）一致。如不一致，根據(jù)不一致的pH值，有針對(duì)性地選取BE試驗(yàn)受試者。（故《日本橙皮書(shū)》中極個(gè)別品種有兩套“標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線”）第三步：上市后的產(chǎn)品抽查采用多條溶出曲線評(píng)價(jià)。

【這樣就起到了事半功倍、一針見(jiàn)血的監(jiān)管功效】日本的仿制藥申報(bào)規(guī)定與其后的質(zhì)量控制“第三條規(guī)定”所帶來(lái)的震撼力！

嚴(yán)格控制生產(chǎn)工藝，每批生產(chǎn)樣品均要保持均一。

批間差異評(píng)價(jià)：均以繪制得到的原研制劑標(biāo)準(zhǔn)曲線為藍(lán)本，最終導(dǎo)致“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（簡(jiǎn)稱QbD）”

理念的形成！該規(guī)定如同“緊箍咒”，對(duì)企業(yè)生產(chǎn)提出了更高、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)囊螅∫蛉艹銮€自該樣品合法誕生之日起，便開(kāi)始伴隨，其必須保持恒定性與穩(wěn)定性?。ㄖv述案例）“第三條規(guī)定”所帶來(lái)的震撼力！“撬動(dòng)”了整個(gè)日本制藥行業(yè)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展!對(duì)固體制劑溶出度的深入研究和嚴(yán)格要求猶如“四兩撥千斤”“撬動(dòng)”了整個(gè)日本制藥行業(yè)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展!對(duì)固體制劑

美國(guó)FDA/CDER屬下的仿制藥辦公室里的生物等效部，為提高仿制藥的內(nèi)在品質(zhì)、強(qiáng)化檢測(cè)的各項(xiàng)規(guī)范，也采取額同樣的做法，規(guī)定了一個(gè)最能反映內(nèi)在品質(zhì)的溶出介質(zhì)。其出發(fā)點(diǎn)與日本是完全一致的！該工作從2004年初開(kāi)始，每季度更新一次。（bytheDivisionofBioequivalence,OfficeofGenericDrugs.）網(wǎng)址：/scripts/cder/dissolution/index.cfmDrugNameDosageFormUSP

ApparatusSpeed(RPMs)MediumVolume(mL)RecommendedSamplingTimes(minutes)DateUpdatedAcarboseTablet

II(Paddle)

75

Water(deaerated)

900

10,20,30and45

01/12/2004

美國(guó)FDA/CDER屬下的仿制藥辦公室里的生溶出度技術(shù)應(yīng)用（二）——(1)pKa值或其他常數(shù)測(cè)定，以及藥物成鹽形式

(2)原料藥在各pH值溶出介質(zhì)中的溶解度

(3)粒徑分布及比表面積對(duì)溶出度的影響

（應(yīng)注意的是“粒徑并非越小越好”?。?/p>

(4)多晶型藥物（有效晶型及形狀）、各晶型溶解性

(5)原料藥直接做溶出度試驗(yàn)（考察以上各參數(shù)）

通過(guò)溶出度試驗(yàn)對(duì)以上這些有可能影響到生物利用度的特性予以優(yōu)化，以獲得更佳藥物特性！對(duì)于原料藥和輔料相關(guān)性質(zhì)的研究溶出度技術(shù)應(yīng)用（二）——(1)pKa值或其他常數(shù)測(cè)定，以及溶出度技術(shù)應(yīng)用（三）——通過(guò)對(duì)產(chǎn)品溶出曲線的測(cè)定，可以評(píng)價(jià)出生產(chǎn)工藝是否穩(wěn)定；還可通過(guò)批間/批內(nèi)樣品溶出曲線的比較，辨明內(nèi)在質(zhì)量是否發(fā)生改變。

值得一提的是：在質(zhì)量研究穩(wěn)定性考核中，對(duì)于考核各時(shí)間點(diǎn)樣品內(nèi)在品質(zhì)是否有所變化亦可通過(guò)溶出曲線的測(cè)定和比較予以知曉和確證。

★

14號(hào)資料中增加測(cè)定6個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)與加速試驗(yàn)樣品多條溶出曲線測(cè)定、起到“畫(huà)龍點(diǎn)睛”之效！對(duì)于生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性、批間/批內(nèi)以及

穩(wěn)定性考核樣品內(nèi)在質(zhì)量均一性的評(píng)價(jià)溶出度技術(shù)應(yīng)用（三）——通過(guò)對(duì)產(chǎn)品溶出曲線的測(cè)定，可生物利用度的不同同一廠家不同批號(hào)間內(nèi)在品質(zhì)差異性在胃腸道溶出的不同溶出度試驗(yàn)溶出度試驗(yàn)對(duì)于生產(chǎn)的控制可以反映生物利用度的不同同一廠家不同批號(hào)間內(nèi)在品質(zhì)差異性在胃腸道溶出溶出度技術(shù)應(yīng)用（四）——藥物在一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間生產(chǎn)過(guò)程中，出于各種各樣的目的可能會(huì)發(fā)生眾多變更，如處方變更、工藝變更、生產(chǎn)規(guī)模變更（放大或縮小）、原輔料來(lái)源變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變更等情況。以上這些變更在一定范圍內(nèi)的變化是否會(huì)影響到該藥物的生物特性，亦可通過(guò)比較變更前后產(chǎn)品體外溶出曲線的方法來(lái)予以科學(xué)評(píng)估與預(yù)測(cè)，從而佐證變更前后是否需要再進(jìn)行BA或BE研究。對(duì)于各類變更的評(píng)價(jià)（尤為“放大”）溶出度技術(shù)應(yīng)用（四）——藥物在一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間生產(chǎn)過(guò)程中，溶出度技術(shù)應(yīng)用（五）——目前、仿制藥市場(chǎng)蓬勃發(fā)展、方興未艾，同一產(chǎn)品皆有眾多廠家生產(chǎn)。針對(duì)這些產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)的差異，亦可通過(guò)相互間溶出曲線的測(cè)定和比較予以揭示和判斷，因?yàn)槊恳划a(chǎn)品皆采用BE/BA試驗(yàn)來(lái)予以評(píng)價(jià)是不現(xiàn)實(shí)的！對(duì)于不同來(lái)源同一制劑產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)的評(píng)價(jià)溶出度技術(shù)應(yīng)用（五）——目前、仿制藥市場(chǎng)蓬勃發(fā)展、方溶出度技術(shù)應(yīng)用（六）——在以上各方面、亦可通過(guò)測(cè)定和比較溶出曲線來(lái)判斷流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內(nèi)樣品、市場(chǎng)監(jiān)督樣品內(nèi)在品質(zhì)是否發(fā)生變化。

簡(jiǎn)述日本國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)的市場(chǎng)監(jiān)督作法。用于流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內(nèi)樣品、

市場(chǎng)監(jiān)督樣品內(nèi)在品質(zhì)的評(píng)價(jià)溶出度技術(shù)應(yīng)用（六）——在以上各方面、亦可通過(guò)測(cè)定和對(duì)以上應(yīng)用的感悟

●

國(guó)內(nèi)某知名企業(yè)在期刊雜志上的廣告：

※原料藥相關(guān)雜質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)一致。

※膠囊采用先進(jìn)的固體分擔(dān)技術(shù)，確保溶解度與溶出度。

※膠囊采用塑泡罩式包裝，外加復(fù)合膜袋，確保產(chǎn)品的溶

出度與標(biāo)示量的穩(wěn)定性。

對(duì)以上應(yīng)用的感悟

●國(guó)內(nèi)某知名企溶出度技術(shù)應(yīng)用（七）——體外溶出度試驗(yàn)還有助于對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)，特別是對(duì)治療窗（亦稱“治療指數(shù)”）狹窄藥物的突釋等方面的一些指示作用。

例如：中國(guó)藥典格列齊特片(II)擬定60分鐘和180分鐘時(shí)分別不得過(guò)50%和不得少于75%；卡馬西平片和氨茶堿片在《日本橙皮書(shū)》中擬定5分鐘和30分鐘時(shí)分別不得過(guò)60%和不得少于70%。對(duì)于“治療窗狹窄”藥物的評(píng)價(jià)溶出度技術(shù)應(yīng)用（七）——體外溶出度試驗(yàn)還有助于對(duì)潛在“治療窗窄”的藥物清單鹽酸阿普林定、鹽酸異丙腎上腺素、炔雌醇、乙琥胺、卡馬西平、硫酸奎尼丁、硫酸胍乙啶、鹽酸克林霉素、氯硝西泮、鹽酸可樂(lè)定、洋地黃毒苷、環(huán)孢素、地高辛、磷酸丙吡胺、唑尼沙胺、他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚酯、丙戊酸（鈉）、苯妥英、苯巴比妥、鹽酸哌唑嗪、撲米酮、鹽酸普魯卡因胺、甲氨蝶呤、碳酸鋰、華法林（鈉）、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列齊特、茶堿、二羥丙茶堿、氨茶堿、膽茶堿、硫酸奧西那林、米諾地爾、雙丙戊酸鈉?！爸委煷罢钡乃幬锴鍐稳艹龆燃夹g(shù)應(yīng)用（八）——溶出曲線與原研制劑相差甚遠(yuǎn)，從而證明其為假藥。

處方工藝中加入表面活性劑，使其迅速溶出，為使“按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)時(shí)”溶出度合格。對(duì)于“專業(yè)造假”的甄別溶出度技術(shù)應(yīng)用（八）——溶出曲線與原研制劑相差甚遠(yuǎn)，不同“弧度”的多條特定溶出曲線現(xiàn)已成為“剖析”和“肢解”固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的一種手段、一種外在的表象與投影！不同“弧度”的多條特定溶出曲線現(xiàn)已成為“剖析”和“肢溶出度技術(shù)應(yīng)用（九）——(1)對(duì)于速釋制劑仿制藥的研發(fā)：

當(dāng)原料藥屬于BCS分類系統(tǒng)第一類藥物時(shí)，原研制劑與仿制制劑皆能在多種溶出介質(zhì)中15分鐘溶出量達(dá)85%以上。

(2)在既有大規(guī)格基礎(chǔ)上、增加小規(guī)格制劑：

處方/制劑工藝基本不變，體外溶出曲線一致時(shí)，則可減免BE試驗(yàn)。反之不可、還應(yīng)進(jìn)行BE試驗(yàn)。（重點(diǎn)講述）對(duì)于申請(qǐng)豁免生物等效性(BE)試驗(yàn)的作用溶出度技術(shù)應(yīng)用（九）——(1)對(duì)于速釋制劑仿制藥的研發(fā)：

“生物藥劑學(xué)（簡(jiǎn)稱BCS）分類系統(tǒng)”

第一類藥物：高溶解性高滲透性

第二類藥物：低溶解性高滲透性

第三類藥物：高溶解性低滲透性

第四類藥物：低溶解性低滲透性

高溶解性藥物：最高劑量規(guī)格的制劑能在pH值1.0~8.0的250ml或更少體積的水溶液中溶解的藥物。

高滲透性藥物：是指絕對(duì)生物利用度超過(guò)90%的藥物。（闡述溶出度試驗(yàn)與四種藥物的關(guān)系、研發(fā)重點(diǎn)）“生物藥劑學(xué)（簡(jiǎn)稱BCS）分類系統(tǒng)”申請(qǐng)豁免生物等效性試驗(yàn)的其他條件除滿足以上條件外，還應(yīng)滿足：

(1)

該制劑中的輔料量與主藥量相比，不能過(guò)大；

(2)

且輔料中不能加入表面活性劑；

(3)

活性成分應(yīng)為寬治療指數(shù)藥物；

(4)

同一制劑不同規(guī)格的速釋制劑。申請(qǐng)豁免生物等效性試驗(yàn)的其他條件世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站公布的藥物清單（30個(gè)）

（截止2010年11月）(/bcs)對(duì)乙酰氨基酚

=撲熱息痛乙酰唑胺阿昔洛韋鹽酸阿米替林阿替洛爾磷酸氯喹硫酸氯喹鹽酸氯喹西咪替丁鹽酸環(huán)丙沙星雙氯芬酸鉀雙氯芬酸鈉鹽酸強(qiáng)力霉素二鹽酸乙胺丁醇呋塞米布洛芬異煙肼拉米夫定左氧氟沙星鹽酸甲氟喹甲硝唑酸甲氧氯普胺強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松鹽酸普奈洛爾吡嗪酰胺硫酸奎納定鹽酸雷尼替丁利福平鹽酸維拉帕米世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站公布的藥物清單（30個(gè)）

（截止2010年1溶出度技術(shù)應(yīng)用（十）——應(yīng)以盡可能地在多pH值溶出介質(zhì)中具有較高的溶出量或盡可能地在多pH值溶出介質(zhì)中具有緩釋釋放特性為出發(fā)點(diǎn)，來(lái)篩選制劑處方、工藝或輔料等影響生物特性的制劑因素，并尋找到能夠區(qū)分出這些因素優(yōu)劣的溶出度試驗(yàn)條件。然后再逐步通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)來(lái)予以佐證這種體外區(qū)分在動(dòng)物體內(nèi)生物利用度的差異，從而建立起體內(nèi)外相關(guān)性；并最終依據(jù)以上原則科學(xué)、合理、系統(tǒng)化地?cái)M定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

當(dāng)制劑工藝與處方確定后，溶出曲線的測(cè)定用于確定規(guī)格。對(duì)于“創(chuàng)新藥”和“更改劑型”的貢獻(xiàn)溶出度技術(shù)應(yīng)用（十）——應(yīng)以盡可能地在多pH值溶(1)人體內(nèi)腸灌注試驗(yàn)。當(dāng)該法用于滲透性研究時(shí)，應(yīng)證明方法的適用性：包括相對(duì)于已經(jīng)證明劑量的吸收比例至少達(dá)85%的參比物物質(zhì)的相對(duì)滲透性測(cè)定，以及陰性對(duì)照藥品測(cè)定；并應(yīng)通過(guò)下列(2)~(3)補(bǔ)充試驗(yàn)提供支持性數(shù)據(jù).(2)采用動(dòng)物模型進(jìn)行體內(nèi)或原位腸灌注試驗(yàn)；(3)采用滲透性已知的活性藥物成分以及經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法，在培養(yǎng)的上皮細(xì)胞單層（例如，Caco-2）進(jìn)行體外滲透性研究。如何測(cè)定藥物滲透性？(1)人體內(nèi)腸灌注試驗(yàn)。當(dāng)該法用于滲透性研究時(shí)，應(yīng)證明方法的

影響藥物透膜性的主要因素有分子質(zhì)量、親脂性和分子中的氫鍵。根據(jù)“ruleof5”規(guī)則，若藥物分子（轉(zhuǎn)運(yùn)載體底物除外）滿足下列任兩個(gè)條件，往往預(yù)示該藥物具有較差的透膜性，這對(duì)新藥設(shè)計(jì)和合成以及早期藥物結(jié)構(gòu)式的篩選皆具有重要意義：①含5個(gè)以上氫鍵供體（-OH或-NH）；②含10個(gè)以上氫鍵受體（N或O）。③logP>5【P為在正辛醇/水中的分配系數(shù)】；④分子量超過(guò)500，尤其是1000以上的多肽類藥物或具有大分子團(tuán)結(jié)構(gòu)式的抗生素類藥物。如何測(cè)定藥物滲透性？影響藥物透膜性的主要因素有分子質(zhì)量、親脂性和分子中的目前，在創(chuàng)新藥物研發(fā)時(shí)，對(duì)于具有生理活性的新化合物是否適合制成制劑，是否有待做進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)式修飾與調(diào)整后再制成制劑等問(wèn)題上，對(duì)該結(jié)構(gòu)式藥物進(jìn)行前期溶解性與滲透性研究將發(fā)揮決定性作用。所以、對(duì)于新型、前體藥物的此部分研究愈發(fā)受到重視與矚目；因此，設(shè)計(jì)出多種模擬人體的模型用于此項(xiàng)研究，現(xiàn)階段在全球制藥業(yè)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域中正如火如荼、方興未艾般地展開(kāi)著！如何測(cè)定藥物滲透性？目前，在創(chuàng)新藥物研發(fā)時(shí)，對(duì)于具有生理活性的新化合物是以上理論雖知曉，但要確定某藥物的滲透性仍感“力不從心”！好在美國(guó)口服藥物傳遞研究公司（TherapeuticSystemsResearchLaboratoriesInc，簡(jiǎn)稱TSRL公司）在該公司網(wǎng)站提供了免費(fèi)查詢系統(tǒng)，網(wǎng)址為：/services/bcs/index.htm，其中還有該藥物的其他物理化學(xué)參數(shù)。同時(shí)、該網(wǎng)站還有有關(guān)BCS分類系統(tǒng)的詳盡闡述，大家可參閱！如何測(cè)定藥物滲透性？以上理論雖知曉，但要確定某藥物的滲透性仍感“力不從心緩控釋制劑研發(fā)成為近兩年熱點(diǎn)。（研發(fā)移交……）《出現(xiàn)問(wèn)題與關(guān)注熱點(diǎn)》(1)參比制劑的選擇，如研發(fā)“硝苯地平緩釋片”。(2)對(duì)工作難度、資金投入、時(shí)間消耗認(rèn)識(shí)不足，依然秉承老觀念。(3)對(duì)制藥機(jī)械設(shè)備與分析儀器上的投入不足。(4)申報(bào)時(shí)如何規(guī)避無(wú)進(jìn)口注冊(cè)證的輔料（申報(bào)技巧）。(5)“緩釋掰服片”的研發(fā)是一個(gè)賣點(diǎn)。（講述質(zhì)量評(píng)價(jià)要求）目前國(guó)內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀緩控釋制劑研發(fā)成為近兩年熱點(diǎn)。（研發(fā)移交……）目前國(guó)內(nèi)研發(fā)現(xiàn)秉承國(guó)家藥審中心提出的“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”，現(xiàn)今研發(fā)仿制藥正確思路如下：第一步：查詢既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：各國(guó)藥典、國(guó)家藥監(jiān)局標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及其他資料[日本橙皮書(shū)、美國(guó)溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)以及美國(guó)臨床用藥手冊(cè)（PDR）、國(guó)內(nèi)已發(fā)表文獻(xiàn)]。

日本仿制藥技術(shù)申報(bào)資料概要（采用“醫(yī)薬品インタビューフォーム”在Google上收索即可查詢到，內(nèi)容僅為日文）?，F(xiàn)今仿制藥研發(fā)思路——秉承國(guó)家藥審中心提出的“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”，現(xiàn)今研發(fā)第二步：取1~3批原研品，用多條溶出曲線循序漸進(jìn)般“剖析與肢解”后（再輔以有關(guān)物質(zhì)的厘清），如既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與研究論證結(jié)果相符（既溶出度試驗(yàn)各參數(shù)），證明既有標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)客觀，可參照。如發(fā)現(xiàn)既有標(biāo)準(zhǔn)制訂得不合理、無(wú)法正確反映該藥品應(yīng)具有的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)，此時(shí)決不能畫(huà)地為牢、以訛傳訛，應(yīng)更改。

相信，藥審中心老師肯定會(huì)歡迎此種更改，因?yàn)檫@充分說(shuō)明該研發(fā)人員的“藝高人膽大”?。ê呛恰┈F(xiàn)今仿制藥研發(fā)思路——第二步：取1~3批原研品，用多條溶出曲線循序漸進(jìn)般“剖析與肢第三步：自身仿制品的開(kāi)發(fā)，從小試、中試、放大直至具備一定生產(chǎn)規(guī)模。每一階段樣品的多條釋放曲線皆應(yīng)與原研品一致。研發(fā)進(jìn)程中、90%工作量在調(diào)溶出/釋放曲線。研發(fā)時(shí)間：速釋制劑——處方篩選與制劑工藝研究/3個(gè)月+加速試驗(yàn)/3個(gè)月

=約半年/個(gè)。緩控釋制劑：1.0~1.5年。工作量：速釋制劑/400~500條曲線測(cè)定

緩控釋制劑/1000~1200條曲線測(cè)定。費(fèi)用：……現(xiàn)今仿制藥研發(fā)思路——第三步：自身仿制品的開(kāi)發(fā)，從小試、中試、放大直至具備一定生產(chǎn)(1-1)

投樣方式（槳板法）采用每間隔固定時(shí)間（如30秒）投樣。(1-2)濾頭/針筒的取用

建議采用“1個(gè)濾頭/1個(gè)取樣針筒方式”進(jìn)行多樣品抽取。第1份樣品抽取10~20ml后，過(guò)濾使濾膜吸附飽和，并將濾液沿溶出杯壁緩慢注回，再抽取所需體積（如HPLC法、1~2ml即可）即可，其后所有樣品無(wú)需再棄去初濾液，直接收集。如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品(1-1)投樣方式（槳板法）如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批(2)

盡可能采用HPLC法。一者可排除輔料/薄膜衣/腸溶衣/膠囊殼等易對(duì)紫外測(cè)定產(chǎn)生干擾的情況；二者，由于線性范圍寬，樣品均可直接進(jìn)樣測(cè)定，省略了紫外測(cè)定要求吸收度值在0.20~0.80間、樣品需稀釋的繁瑣步驟，大大提高了工作效率。如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品(2)盡可能采用HPLC法。一者可排除輔料/薄膜衣/腸溶衣(3-1)采用短色譜柱市售有2~5cm長(zhǎng)、粒徑5~10μm的短分析柱、(3-2)提高流動(dòng)相中有機(jī)相比例。如此，雖然有雜質(zhì)與主成分未能分離的擔(dān)憂，但考慮到樣品已被稀釋1000倍（溶出介質(zhì)體積通常為900~1000ml），在此條件下，存在的微量雜質(zhì)響應(yīng)值已微乎其微，即便有所表現(xiàn)，其影響對(duì)于結(jié)果而言亦是完全在誤差范圍之內(nèi)，可忽略不計(jì)。如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品(3-1)采用短色譜柱市售有2~5cm長(zhǎng)、粒徑5~10(4)柱溫升高至40~50℃。色譜柱最高承受溫度為80℃，在60℃以下操作沒(méi)有問(wèn)題。(5)

流速亦可根據(jù)柱壓提高至1.5~2.0ml/min。(6)進(jìn)樣量可依據(jù)對(duì)照品溶液的精密度予以靈活調(diào)節(jié)。100μl~500μl皆可。且對(duì)于小規(guī)格制劑，為提高精密度，縮短保留時(shí)間，使色譜峰“變細(xì)變尖（銳）”更為重要。采用10%溶出量驗(yàn)證精密度。如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品(4)柱溫升高至40~50℃。色譜柱最高承受溫度為80℃，(7)HPLC法測(cè)定時(shí)取樣量1~2ml即可。對(duì)于小規(guī)格難溶性藥物，可考慮取出后無(wú)需過(guò)濾，直接置于液相小瓶、放置0.5小時(shí)后進(jìn)樣即可。因?yàn)樵谌狱c(diǎn)位置處，吸取這么小體積攜帶出輔料的可能性極小，即便有少量存在，靜置后使其沉淀，就不會(huì)影響到測(cè)定，更不會(huì)堵塞色譜柱。

這樣，還可省略去溶出量累積計(jì)算的繁瑣以及過(guò)濾時(shí)濾膜吸附的擔(dān)憂，起到“一舉多得、事半功倍”的效果！如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品(7)HPLC法測(cè)定時(shí)取樣量1~2ml即可。對(duì)于小規(guī)格難(8)波長(zhǎng)可根據(jù)峰面積，酌情選取末端吸收或非最大吸收波長(zhǎng)（詳細(xì)講述）。(9)如采用超高速液相測(cè)定，效果自然更好！但由于色譜柱粒徑較小，樣品液若不過(guò)濾，恐堵塞色譜柱，建議試驗(yàn)時(shí)驗(yàn)證后予以酌情考慮。如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品(8)波長(zhǎng)可根據(jù)峰面積，酌情選取末端吸收或非最大吸收波長(zhǎng)（(10)現(xiàn)今市場(chǎng)上主流品牌色譜儀皆已具有數(shù)據(jù)批量處理功能和打印功能（多張圖譜結(jié)果打印在一張紙上），將這些功能掌握后一次性編輯好模板，便可大大提高工作效率。本人曾在20分鐘內(nèi)完成200個(gè)樣品的數(shù)據(jù)處理（得到溶出量），每一溶出量數(shù)據(jù)直接從軟件中拷貝出、粘貼至Excel軟件中、畫(huà)出溶出曲線圖的全部過(guò)程。(11)

如何進(jìn)行累積計(jì)算，演示Excel軟件具體實(shí)例。如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品(10)現(xiàn)今市場(chǎng)上主流品牌色譜儀皆已具有數(shù)據(jù)批量處理功能和打如何擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)條件●裝置與體積的設(shè)定☆片劑首選槳板法/50轉(zhuǎn)

膠囊劑首選轉(zhuǎn)藍(lán)法/50轉(zhuǎn)，如體積過(guò)大或粉末過(guò)多堵塞網(wǎng)孔，可改為槳板法/50轉(zhuǎn)、加沉降藍(lán)?！?/p>

溶出介質(zhì)體積統(tǒng)一采用900ml~1000ml?！?/p>

強(qiáng)烈不建議采用小杯法。如何擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)條件●溶出介質(zhì)的選擇(1)

在該介質(zhì)中最終溶出量應(yīng)達(dá)85%以上。(2)在體內(nèi)吸收部位的生理pH值。(3)建立起體內(nèi)外相關(guān)性的那個(gè)介質(zhì)。(4)最有區(qū)分力的介質(zhì)（對(duì)于來(lái)源不同的同一制劑）。(5)最能反映工藝變化、偏差的那個(gè)介質(zhì)（用于處方變更、生產(chǎn)場(chǎng)地的變更、工藝中關(guān)鍵參數(shù)的控制，即現(xiàn)在最耳熟能詳?shù)腝bD理念）(6)

最難溶的、即四條曲線中最低的介質(zhì)（用于內(nèi)控）。(7)精密度更佳的介質(zhì)?！袢艹鼋橘|(zhì)的選擇延伸至——質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)采用何介質(zhì)？◎美國(guó)傾向于不用水，因受pH值影響！◎日本傾向于用水。為環(huán)保、節(jié)能、清潔，便于清洗！延伸至——質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)采用何介質(zhì)？延伸至——質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn)與限度如何擬定？對(duì)于速釋制劑以第一次出現(xiàn)溶出量均在85%以上的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，且該兩點(diǎn)溶出量差值在5%以內(nèi)時(shí)，取前一個(gè)時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)的溶出量減去15%作為溶出限度，即得！（故僅有70%、75%、80%、85%四個(gè)數(shù)值）國(guó)外已開(kāi)始有兩點(diǎn)法控制。對(duì)于治療窗狹窄藥物/難溶性藥物/需要緩慢釋放等的藥物。增加前一時(shí)間點(diǎn)溶出度范圍的要求?。?！延伸至——質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn)與限度如何擬定？對(duì)于緩控釋制劑如何擬定取樣時(shí)間點(diǎn)與限度如何擬定？

溶出度應(yīng)至少設(shè)定三個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)。第一點(diǎn)是為避免“突釋”，故應(yīng)設(shè)定為試驗(yàn)1~2小時(shí)后或溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量20~30%時(shí)間點(diǎn)；第二點(diǎn)是為考察藥品溶出特性，該限度應(yīng)設(shè)定在溶出量約50%時(shí)間點(diǎn)；最后一點(diǎn)是為確保藥物（幾乎）定量釋放，通常為藥物溶出量超過(guò)80%時(shí)間點(diǎn)。任何一點(diǎn)的擬定范圍建議勿超過(guò)標(biāo)示含量的20%，且各點(diǎn)溶出限度交叉范圍建議勿超過(guò)10%。溶出介質(zhì)首選水、絕不建議采用酸介質(zhì)。對(duì)于緩控釋制劑如何擬定取樣時(shí)間點(diǎn)與限度如何擬定？國(guó)內(nèi)六年前研發(fā)現(xiàn)狀與已上市產(chǎn)品質(zhì)量國(guó)內(nèi)六年前研發(fā)現(xiàn)狀與已上市產(chǎn)品質(zhì)量略……（你知道的！呵呵~）此處需提醒的是：國(guó)內(nèi)已上市藥品質(zhì)量皆值得商榷，故不能作為現(xiàn)今仿制藥研發(fā)的參比制劑！略……概括而言……原第一階段：研發(fā)階段錯(cuò)誤理解溶出度理念原第二階段：生物等效性試驗(yàn)（現(xiàn)實(shí)情況不允許失?。┑谌A段：上市了、銷售了（拼價(jià)格、肉搏戰(zhàn)?。┑谒碾A段：上藥典或標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)的出發(fā)點(diǎn)（為了讓你合格，你能不合格嗎？想不合格都難?。┑谖咫A段：臨床療效差強(qiáng)人意！概括而言……作為企業(yè)的思考！

如何在全國(guó)眾多的仿制產(chǎn)品中、脫穎而出，獨(dú)執(zhí)牛耳？（取國(guó)外原發(fā)廠家產(chǎn)品比較各pH條件下的溶出度曲線）市場(chǎng)銷售的切入點(diǎn)？是以價(jià)格取勝，還是以技術(shù)取勝？（與其他各廠家產(chǎn)品的比較）

介紹以色列和印度的作法；扎扎實(shí)實(shí)地做好仿制藥、做好“普藥”?。▏?guó)內(nèi)有廠家在進(jìn)行中）作為企業(yè)的思考！企業(yè)研發(fā)時(shí)★一定要深刻領(lǐng)會(huì)國(guó)家新藥審評(píng)中心提出的“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”的精神與內(nèi)涵！★原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一定要參照，但絕非機(jī)械地生搬硬套，不假思索地拿來(lái)，一定要予以科學(xué)、辯證地分析?！锴f(wàn)不要迷信國(guó)外藥典或進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)！★質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本身就是一個(gè)不斷完善、不斷改變的過(guò)程。千萬(wàn)不要不敢改！要敢于改！合理地改！企業(yè)研發(fā)時(shí)對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？）

第一步：每一產(chǎn)品/劑型皆有其核心與靈魂性評(píng)價(jià)指標(biāo)。企業(yè)可通過(guò)對(duì)比現(xiàn)行國(guó)內(nèi)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中這些指標(biāo)與國(guó)外同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)找到差距，且必須購(gòu)買來(lái)原研產(chǎn)品，針對(duì)以上各關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)自身產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)上存在的不足，隨后有的放矢地進(jìn)行“二次開(kāi)發(fā)”，重新研究制劑工藝/處方篩選等，力爭(zhēng)研制生產(chǎn)出與原研品相同內(nèi)在品質(zhì)的自身仿制產(chǎn)品來(lái)。對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？）對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？）

第二步：提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，彰顯“與眾不同“。列舉如下：(1)

針對(duì)固體制劑的有效性——即生物利用度，提高溶出度試驗(yàn)要求，如降低轉(zhuǎn)速、增加各pH值溶出介質(zhì)中的測(cè)定和要求，甚至效仿發(fā)達(dá)國(guó)家，采用多條溶出曲線進(jìn)行評(píng)估！(2)

針對(duì)液體制劑安全性——雜質(zhì)控制，增加已知雜質(zhì)、單個(gè)未知雜質(zhì)、總雜質(zhì)控制，且限度依照參比制劑擬定。(3)

針對(duì)難溶性軟膏劑型的有效性、增加粒度控制。對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？）對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？）

(4)

針對(duì)注射用粉末劑型的有效性，增加粒度分布、晶型、比表面能、粒子形狀、晶格能等物理化學(xué)參數(shù)的評(píng)估（國(guó)產(chǎn)注射用頭孢曲松鈉與原研品“羅氏芬”在臨床療效上的差距便可在以上評(píng)價(jià)指標(biāo)中得以體現(xiàn)）(5)

對(duì)于重（裝）量差異，不采用中國(guó)藥典規(guī)定（其只有精密度、沒(méi)有準(zhǔn)確度要求，故可放心大膽地進(jìn)行“底限投料”?。?，而采用國(guó)外藥典的類似于“含量均勻度檢查法”的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)出品質(zhì)更加均一、含量更為靠近標(biāo)示值(100%)的產(chǎn)品。對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？）對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？）

第三步：向國(guó)家新藥審評(píng)中心或藥典會(huì)提出補(bǔ)充申請(qǐng)，同時(shí)遞交更新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其中的關(guān)鍵指標(biāo)上皆要高于現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)。第四步：憑借質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上的優(yōu)勢(shì)，在市場(chǎng)推廣和技術(shù)營(yíng)銷上“做足文章”，進(jìn)而尋求在各處招標(biāo)定價(jià)上的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)今、一些國(guó)內(nèi)合資藥廠和進(jìn)口仿制藥廠紛紛采取此種方式。對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？）對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？）第五步：申請(qǐng)發(fā)改委“差別定價(jià)”！2009年8月10日、國(guó)家發(fā)改委已率先在廣東的“藥品招標(biāo)”中引入了“差別定價(jià)政策”，擬定了三大類、11小類產(chǎn)品可提出申請(qǐng)！其中：獲得國(guó)家級(jí)資質(zhì)機(jī)構(gòu)認(rèn)定其藥品有效性、安全性、質(zhì)量可控性明顯優(yōu)于其他企業(yè)同品種劑型藥品的；獲得國(guó)家藥品審評(píng)等資質(zhì)機(jī)構(gòu)認(rèn)定該藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)明顯優(yōu)于同類其它品種的。獲得國(guó)際認(rèn)證并能夠出口的藥品制劑?，F(xiàn)階段暫考慮國(guó)內(nèi)加工生產(chǎn)并能夠出口到歐盟、美國(guó)、日本或澳大利亞市場(chǎng)，且連續(xù)出口超過(guò)2年。

著重講述……對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？）對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（本人謅見(jiàn)……）——是否有必要致力于創(chuàng)新藥研發(fā)？如有國(guó)家或地方政府資助、可以考慮。如是高校、海歸等，因所處環(huán)境、可以考慮。作為國(guó)內(nèi)企業(yè)、即便是上市公司也應(yīng)慎重，深入調(diào)研后再做出決定。如財(cái)力充裕，莫不如將仿制藥做精、做好、做大、做透，這才是企業(yè)發(fā)展的“王道”!!!如已“騎虎難下”，要拿出“壯士斷腕”之勇氣!!!講述原因（因?yàn)閲?guó)際大公司在制劑上的優(yōu)勢(shì)無(wú)可替代）對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（本人謅見(jiàn)……）看到國(guó)家層面的希望和曙光講述2008~2009年全國(guó)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作的歷史背景與現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題！藥審中心已全面引入多條溶出曲線比對(duì)要求！國(guó)家發(fā)改委為改變“藥價(jià)虛低”問(wèn)題，正在研討引入“差別定價(jià)政策”以激勵(lì)國(guó)內(nèi)仿制品中率先脫穎而出者！看到國(guó)家層面的希望和曙光★十二?五期間，國(guó)家發(fā)改委制訂了《關(guān)于藥品制劑質(zhì)量保障體系升級(jí)專項(xiàng)實(shí)施方案》，即將獲批。具體措施為：國(guó)家將用專項(xiàng)資金方式，支持研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化綜合性國(guó)際化平臺(tái)示范企業(yè)5家；支持具有原料藥和制劑一體化能力的國(guó)際化企業(yè)15家；支持制劑出口加工企業(yè)15家；凡是產(chǎn)品通過(guò)cGMP認(rèn)證的企業(yè)，有望在各省藥品集中招標(biāo)采購(gòu)中享受定價(jià)方面區(qū)別對(duì)待；通過(guò)國(guó)外cGMP認(rèn)證并成功將制劑出口到國(guó)際主流市場(chǎng)的制藥企業(yè)，國(guó)家還將在出口退稅和進(jìn)口關(guān)稅方面給予扶持?！锸?五期間，國(guó)家發(fā)改委制訂了《關(guān)于藥品制劑質(zhì)量?！飳?duì)于“國(guó)務(wù)院關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全十二五規(guī)劃的通知”(2012年2月)的體會(huì)與思考——擷取精華、詮釋精神(1)原文：全面提高藥品標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步提高藥品質(zhì)量。<詮釋>可謂一針見(jiàn)血：唯有從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)入手，才能徹底撬動(dòng)藥品品質(zhì)的提升。(2)原文：2007年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》施行前批準(zhǔn)生產(chǎn)的仿制藥中，國(guó)家基本藥物和臨床常用藥品質(zhì)量達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。<詮釋>進(jìn)行“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”似乎已勢(shì)在必行。各企業(yè)應(yīng)提前做好內(nèi)功，先知先覺(jué)?！飳?duì)于“國(guó)務(wù)院關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全十二五規(guī)劃的通知”(20★對(duì)于“國(guó)務(wù)院關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全十二五規(guī)劃的通知”(2012年2月)的體會(huì)與思考——擷取精華、詮釋精神(3)原文：全面提高仿制藥質(zhì)量。對(duì)2007年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》施行前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，其中納入國(guó)家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成，未通過(guò)質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的不予再注冊(cè)，注銷其藥品批準(zhǔn)證明文件。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按《藥品注冊(cè)管理辦法》要求，將其生產(chǎn)的仿制藥與被仿制藥進(jìn)行全面對(duì)比研究，作為申報(bào)再注冊(cè)的依據(jù)。<詮釋>國(guó)家已下定決心對(duì)既有問(wèn)題進(jìn)行解決，必定會(huì)對(duì)企業(yè)帶來(lái)深遠(yuǎn)影響?！按罄颂陨场焙笳蔑@英雄本色！★對(duì)于“國(guó)務(wù)院關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全十二五規(guī)劃的通知”(20★對(duì)于“國(guó)務(wù)院關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全十二五規(guī)劃的通知”(2012年2月)的體會(huì)與思考——擷取精華、詮釋精神(4)原文：建立政府主導(dǎo)，企業(yè)、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、高校和科研機(jī)構(gòu)共同參與的標(biāo)準(zhǔn)提高機(jī)制，引導(dǎo)和鼓勵(lì)企業(yè)通過(guò)技術(shù)進(jìn)步提升質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。<詮釋>欲脫穎而出的企業(yè)，唯有通過(guò)行業(yè)內(nèi)唯一的聯(lián)系紐帶——“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”彰顯自身產(chǎn)品的差異化、彰顯與眾不同，這才是企業(yè)發(fā)展的王道！★對(duì)于“國(guó)務(wù)院關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全十二五規(guī)劃的通知”(20★對(duì)于“國(guó)務(wù)院關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全十二五規(guī)劃的通知”(2012年2月)的體會(huì)與思考——擷取精華、詮釋精神(5)原文：研究完善藥品經(jīng)濟(jì)政策，對(duì)已達(dá)到國(guó)際水平的仿制藥，在藥品定價(jià)、招標(biāo)采購(gòu)、醫(yī)保報(bào)銷等方面給予支持，形成有利于提高藥品質(zhì)量、保障藥品安全的激勵(lì)機(jī)制。<