第六章 核酸化學(xué)yu代謝2課件講義

第五節(jié)核酸的酶促降解

核酸酶核苷酸酶核苷磷酸化酶

核酸核苷酸核苷堿基+戊糖-1-P磷酸作用于核酸的磷酸二酯酶稱為核酸酶（nuclease）。P254第五節(jié)核酸的酶促降解核酸酶一、核酸酶

1、核酸酶的分類（1979年國際生化協(xié)會酶學(xué)委員會）（1）根據(jù)對底物的專一性分為核糖核酸酶(RNase)脫氧核糖核酸酶(DNase)非特異性核酸酶（2）根據(jù)切割位點(diǎn)分為核酸內(nèi)切酶核酸外切酶核酸外切酶：作用于核酸鏈一端，逐個水解下核苷酸，為非特異性的磷酸二酯酶核酸內(nèi)切酶：特異水解多核苷酸內(nèi)部的鍵，是特異性較強(qiáng)的磷酸二酯酶。一、核酸酶

1、核酸酶的分類（1979年外切核酸酶對核酸的水解位點(diǎn)5′

p

p

p

pOHB

p

p

p

p3′BBBBBBB牛脾磷酸二酯酶（5′端外切5得3）蛇毒磷酸二酯酶（3′端外切3得5）2、核酸酶的作用嘌呤或嘧啶堿基外切核酸酶對核酸的水解位點(diǎn)5′ppppOHBpp內(nèi)切核酸酶對RNA的水解位點(diǎn)示意圖5′

p

p

p

pOHPyPuPyPy1′

p

p

pGACU

p

p

pGA3′RNAaseIRNAaseIRNAaseT1RNAaseT1Pu：嘌呤

Py：嘧啶

內(nèi)切核酸酶對RNA的水解位點(diǎn)示意圖5′ppppOHP

限制性內(nèi)切酶

原核生物中存在著一類能識別外源DNA雙螺旋中4-8個堿基對所組成的特異的具有二重旋轉(zhuǎn)對稱性的回文序列，并在此序列的某位點(diǎn)水解DNA雙螺旋鏈，產(chǎn)生粘性末端或平末端，這類酶稱為限制性內(nèi)切酶（ristrictionendonuclease）。P255

限制性內(nèi)切酶

原核生物中存在著一類能識別外源DNA常用的DNA限制性內(nèi)切酶的專一性酶辨認(rèn)的序列和切口說明‥‥AGCT‥‥‥‥TCGA‥‥‥‥GGATCC‥‥‥‥CCTAGG‥‥‥‥AGATCT‥‥‥‥TCTAGA‥‥‥‥GAATTC‥‥‥‥CTTAAG‥‥‥‥AAGCTT‥‥‥‥TTCGAA‥‥‥‥GTCGAC‥‥‥‥CAGCTG‥‥‥‥CCCGGG‥‥‥‥GGGCCC‥‥BamHIAluIBglIEcoRIHindⅢSalISmaI四核苷酸，平端切口六核苷酸，平端切口六核苷酸，粘端切口六核苷酸，粘端切口六核苷酸，粘端切口六核苷酸，粘端切口六核苷酸，粘端切口常用的DNA限制性內(nèi)切酶的專一性酶辨認(rèn)的序列和切口說明‥‥限制性內(nèi)切酶的命名和意義EcoRI序號屬名種名株名例：EcoRI，這是從大腸桿菌（Ecoli）R菌珠中分離出的一種限制性內(nèi)切酶

限制性內(nèi)切酶是分析染色體結(jié)構(gòu)、制作DNA限制圖譜、進(jìn)行DNA序列測定和基因分離、基因體外重組等研究中不可缺少的工具，是一把天賜的神刀，用來解剖纖細(xì)的DNA分子。限制性內(nèi)切酶的命名和意義EcoRI序號屬名種名株名例：E核苷酸的代謝動態(tài)核苷酸食物核酸生物合成組織核酸NTP組織核酸某些輔酶活性中間物質(zhì)cAMP與cGMP核苷酸的代謝動態(tài)核苷酸食物核酸生物合成組織核酸NTP組織核酸二、核苷酸的降解

核苷酸酶核苷磷酸化酶核苷酸核苷堿基+（脫氧）戊糖-1-P磷酸二、核苷酸的降解核苷酸酶嘌呤的分解P257尿囊酸尿素乙醛酸NH3+H2O動物植物嘌呤分解發(fā)生在老葉及貯藏性胚乳中,胚和幼苗不發(fā)生分解.魚與兩棲類低等動物嘌呤的分解P257尿囊酸尿素乙醛酸NH3+H2O動物植物嘌呤正常人：血尿酸119-357μmol/L（2-6mg/dl）男267.7μmol/L（4.5mg/dl）女208.2μmol/L（3.5mg/dl）血尿酸>8mg/dl結(jié)晶沉積組織痛風(fēng)（gout）嘌呤的分解1.嘌呤核苷酸的分解代謝部位肝、腎、小腸2.終產(chǎn)物尿酸（uricacid)尿酸過量或尿酸排泄不充分造成，在軟骨和軟組織特別腎臟、舌、關(guān)節(jié)形成結(jié)晶。正常人：血尿酸>8mg/dl嘌呤的分解1.嘌呤核苷酸O

|C

NNC|||CHHCCNNH

次黃嘌呤

OH

|HC

CNC|||NHCCNNH

別嘌呤醇

痛風(fēng)治療：N-7，C-8換位OOH痛風(fēng)治療：N-鳥嘌呤黃嘌呤尿酸

次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇———表示抑制鳥嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇———表示抑制嘧啶的分解脫氨還原水解開環(huán)O2CH3COOH嘧啶的分解脫氨還原水解開環(huán)O2

核苷酸的分解代謝小結(jié)一、嘌呤核苷酸的分解代謝

1、分解代謝

最終產(chǎn)物：尿酸、尿囊素、尿囊酸、氨與CO2關(guān)鍵酶：黃嘌呤氧化酶代謝抑制劑－別嘌呤醇2、嘌呤代謝障礙導(dǎo)致的相關(guān)疾病——痛風(fēng)痛風(fēng)的機(jī)理：尿酸生成過量或尿酸排出過少。如：次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）不完全缺乏促使嘌呤核苷酸過度生成

別嘌呤醇治療痛風(fēng)的機(jī)理：次黃嘌呤類似物，競爭性抑制黃嘌呤氧化酶；或轉(zhuǎn)變?yōu)閯e嘌呤醇核苷酸，抑制嘌呤核苷酸從頭合成 核苷酸的分解代謝小結(jié)最終產(chǎn)物：尿酸、尿囊素、尿囊酸、氨與

二、嘧啶核苷酸的分解代謝最終產(chǎn)物：β-氨基酸、CO2、NH3

U、C……β-Ala、CO2、NH3

T…………β-氨基丁酸、CO2、NH3

（β-Ala、β-氨基丁酸均屬于β氨基酸）二、嘧啶核苷酸的分解代謝最終產(chǎn)物：β-氨基酸、CO2、N第六節(jié)核苷酸的合成1、嘌呤核苷酸的生物合成(1)從頭合成途徑(2)補(bǔ)救途徑2、嘧啶核苷酸的生物合成(1)從頭合成途徑(2)補(bǔ)救途徑第六節(jié)核苷酸的合成1、嘌呤核苷酸的生物合成(1)從頭

核苷酸的合成代謝從頭合成(denovosynthesis)途徑：利用簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)（復(fù)雜過程），合成核苷酸。補(bǔ)救合成(或重新利用，salvagepathway)途徑：利用體內(nèi)游離的堿基或核苷（現(xiàn)成原料），經(jīng)過比較簡單的反應(yīng)過程，合成核苷酸。1、嘌呤核苷酸的合成代謝(1)從頭合成途徑：從頭合成是體內(nèi)嘌呤核苷酸合成的主要途徑原料：磷酸核糖、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2及一碳單位部位：胞液 核苷酸的合成代謝1、嘌呤核苷酸的合成代謝原料：磷酸核糖、甘.【記憶】“竹竿”（Gly）立中央，“谷子”(Gln)下面長，二氧化碳“天”(Asp)上飄，“假仙”（甲酰）在兩旁來自“甲酸鹽”來自“甲酸鹽”嘌呤環(huán)上各原子的來源.【記憶】“竹竿”（Gly）立中央，“谷子”(Gln)下面

活性磷酸核糖形式：磷酸核糖焦磷酸（PRPP）

兩個階段：首先合成IMP(次黃嘌呤核苷酸)，再由IMP轉(zhuǎn)變成AMP與GMP

嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的在合成嘌呤核苷酸的過程中逐步合成嘌呤環(huán)調(diào)節(jié)酶：磷酸核糖焦磷酸激酶、磷酸核糖酰氨氨基轉(zhuǎn)移酶

活性磷酸核糖形式：磷酸核糖焦磷酸（PRPP）5-磷酸核糖焦磷酸PRPP5-磷酸核糖胺甘氨酸甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨咪核苷酸5-氨基咪唑核苷酸5-氨基咪唑-4-羧核苷酸IMP的生物合成5-氨基咪唑-4-琥珀基-甲酰胺核苷酸5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸5-甲酰氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸次黃嘌呤核苷酸（IMP）甲酰四氫葉酸THFA5-磷酸核糖焦磷酸PRPP5-磷酸核糖胺甘氨酸甘氨酰胺核苷酸【舉例3】磺胺類藥物的抑菌機(jī)制：與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶二氫蝶呤啶＋對氨基苯甲酸＋谷氨酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸人體能利用食物中的葉酸（嘌呤核苷酸合成重要輔酶四氫葉酸的前身），細(xì)菌只能在體內(nèi)合成。

對氨基苯甲酸

二氫蝶呤

FH2FH4

谷氨酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶

磺胺藥

(-)

氨甲蝶呤(-)FH2【舉例3】磺胺類藥物的抑菌機(jī)制：二氫蝶呤啶＋對氨基苯甲酸IMP轉(zhuǎn)變?yōu)镚MP和AMPAMPGMPIMP轉(zhuǎn)變?yōu)镚MP和AMPAMPGMP（2）嘌呤核苷酸合成補(bǔ)救途徑：腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成

磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘌呤+PRPPA(G)MP+PPi嘌呤+1-P-核糖嘌呤核苷

A(G)MPATP

ADP核糖磷酸化酶5-磷酸核糖焦磷酸核苷磷酸激酶（2）嘌呤核苷酸合成補(bǔ)救途徑：腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成自毀容貌癥（Lesch-Nyhan）：伴性隱性遺傳性狀，主要為男性，完全缺少次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT），嘌呤不能及時合成核苷酸,導(dǎo)致積累,降解,產(chǎn)生過量尿酸，導(dǎo)致腎結(jié)石和痛風(fēng)，嚴(yán)重者招致自殘肢體。別嘌呤醇無效。次黃嘌呤+PRPP

磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（G）IMP+PPi5-磷酸核糖焦磷酸HGPRT（鳥嘌呤）自毀容貌癥（Lesch-Nyhan）：伴性隱性遺傳性狀，主要（1）嘧啶核苷酸從頭合成途徑

a、嘧啶環(huán)上原子的來源原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2

部位：胞液與嘌呤核苷酸從頭合成途徑不同,嘧啶核苷酸的合成是先合成嘧啶環(huán),再與磷酸核糖基團(tuán)結(jié)合.2、嘧啶核苷酸的生物合成（1）嘧啶核苷酸從頭合成途徑a、嘧啶環(huán)上原子的來源原料：天兩個階段：首先合成UMP，再由UMP轉(zhuǎn)變成CTP與dTMP

胞嘧啶核苷酸的生成發(fā)生在三磷酸水平，由UTP轉(zhuǎn)變?yōu)镃TP先合成嘧啶環(huán)，再合成嘧啶核苷酸(與嘌呤合成相反)調(diào)節(jié)酶：磷酸核糖焦磷酸激酶（PRPP合成酶）、氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ（CPSⅡ，位于細(xì)胞液中）

兩個階段：首先合成UMP，再由UMP轉(zhuǎn)變成CTP與dTMP嘧啶環(huán)上各原子的來源

天冬氨酸CO2NH3NNCCCC654321H2N-CO-P氨甲酰磷酸P262嘧啶環(huán)上各原子的來源

天冬氨酸CO2NH3NNCCCC65尿嘧啶核苷酸合成途徑P263UMP尿嘧啶核苷酸合成途徑P263UMPCTPCTP合成酶

ATPGlnH2OUMPUDPUTP

b、UMP轉(zhuǎn)變?yōu)镃TPCTPCTP合成酶ATPGlnH2OUMPUDPUTP（2）嘧啶核苷酸補(bǔ)救合成途徑尿嘧啶+PRPP尿嘧啶+1-P-核糖尿嘧啶核苷+ATPUMP+PPi尿嘧啶核苷+PiUMP+ADP磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿苷磷酸化酶尿苷激酶（2）嘧啶核苷酸補(bǔ)救合成途徑尿嘧啶+PRPP尿嘧啶+1-P-3、脫氧核苷酸的合成（自學(xué)）

（2）脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成（1）脫氧核苷酸的合成3、脫氧核苷酸的合成（自學(xué)）

（2）脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成核糖核苷酸的還原反應(yīng)硫氧還蛋白核糖核酸還原酶系硫氧還蛋白還原酶核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶NADP+NADPH+H+硫氧還蛋白還原酶FADATP、Mg2+硫氧還蛋白（還原型）SHSH硫氧還蛋白（氧化型）SSOP-P-CH2OHOH核糖核苷二磷酸OP-P-CH2N

OHH+H2O脫氧核糖核苷二磷酸N堿基

核糖核苷酸的還原反應(yīng)硫氧還蛋白核糖核酸還原酶系硫氧還蛋白還原核糖核苷酸還原酶示意圖底物特異性調(diào)節(jié)位點(diǎn)酶活性調(diào)節(jié)位點(diǎn)活性位點(diǎn)R1亞基R2亞基核糖核苷酸還原酶示意圖底物特異性調(diào)節(jié)位點(diǎn)酶活性調(diào)節(jié)位脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成

胸腺嘧啶核苷酸合成酶NADPH+H++SerNADP++Gly（甘氨酸）

N5、N10—CH2—FH4

FH2二氫葉酸還原酶Ser羥甲基轉(zhuǎn)移酶ONHNOdR-PCH3ONHNOdR-PdUMPdTMP（絲氨酸）脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成胸腺嘧啶核苷酸合成酶NADPH+H核苷酸的合成及相互關(guān)系P266核苷酸的合成及相互關(guān)系P266原料：NDP（dTMP的直接原料為dUMP）脫氧（還原）過程發(fā)生在二磷酸水平dTMP的生成發(fā)生在一磷酸水平，但脫氧（還原）過程仍然發(fā)生在二磷酸水平

脫氧核糖核苷酸的生成原料：NDP（dTMP的直接原料為dUMP）脫氧核糖核苷酸的抗代謝物（癌癥化療藥物）：競爭性抑制1、6巰基嘌呤（6MP）：次黃嘌呤（I）的類似物，抑制磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)及嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成。在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)?巰基嘌呤核苷酸，抑制嘌呤核苷酸的從頭合成?？勾x物（癌癥化療藥物）：競爭性抑制O

||C

NHNC|||CHHCCNNH

次黃嘌呤

SH

|C

NHNC|||CHHCCNNH

6巰基嘌呤

（6MP）

SH

|C

NNC|||CHCC|NNH2NH6巰基鳥嘌呤O

||C

NHNC|||NHCC|NNH2NH8氮雜鳥嘌呤

OSH2、5氟尿嘧啶（5FU）：胸腺嘧啶的類似物，抑制胸腺嘧啶核苷酸的合成。3、阿糖胞苷：胞苷的類似物，抑制dCDP的生成。2、5氟尿嘧啶（5FU）：胸腺嘧啶的類似物，抑制胸腺嘧啶核苷NH2

|

ROCOOHC

N|||H|NCC——CH2--N-——C——N-CH|||||CCCHCH2

|NN|H2NCH2

|COOHR=H氨蝶呤R=CH3氨甲蝶呤（MTX）4、氨甲蝶呤（MTX）：葉酸類似物，抑制四氫葉酸的合成，從而同時抑制嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的從頭合成NH2R=H氨蝶呤ONH2|||H2N-C-CH2-CH2-CH-COOH谷氨酰胺

ONH2|||氮雜絲氨酸N+=N-CH2-C-O-CH2-CH-COOH（重氮乙酰絲氨酸）ONH2|||6重氮5氧正亮氨酸N+=N-CH2-C-CH2-CH2-CH-COOH5、氮雜絲氨酸：Gln類似物，同時抑制嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的從頭合成ONPRPPPRA甘氨酰胺甲酰甘氨酰甲酰甘氨谷氨酰胺核苷酸胺核苷酸脒核苷酸5-氨基咪唑5甲酰氨基咪唑IMP-4-甲酰胺核苷酸-4-甲酰胺核苷酸AMP腺嘌呤

PPiPRPPIMP次黃嘌呤

PPiPRPPGMP鳥嘌呤6MP6MP6MP6MP6MPMTXMTX氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸嘌呤核苷酸抗代謝物的作用MTX：氨甲蝶呤PRPPUMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸阿糖胞苷氨甲喋呤5FU嘧啶核苷酸類似物的作用環(huán)節(jié)UMPUTP

第六章核酸化學(xué)yu代謝2課件講義第六章核酸化學(xué)yu代謝2課件講義第六章核酸化學(xué)yu代謝2課件講義第六章核酸化學(xué)yu代謝2課件講義第六章核酸化學(xué)yu代謝2課件講義第五節(jié)核酸的酶促降解

核酸酶核苷酸酶核苷磷酸化酶

核酸核苷酸核苷堿基+戊糖-1-P磷酸作用于核酸的磷酸二酯酶稱為核酸酶（nuclease）。P254第五節(jié)核酸的酶促降解核酸酶一、核酸酶

1、核酸酶的分類（1979年國際生化協(xié)會酶學(xué)委員會）（1）根據(jù)對底物的專一性分為核糖核酸酶(RNase)脫氧核糖核酸酶(DNase)非特異性核酸酶（2）根據(jù)切割位點(diǎn)分為核酸內(nèi)切酶核酸外切酶核酸外切酶：作用于核酸鏈一端，逐個水解下核苷酸，為非特異性的磷酸二酯酶核酸內(nèi)切酶：特異水解多核苷酸內(nèi)部的鍵，是特異性較強(qiáng)的磷酸二酯酶。一、核酸酶

1、核酸酶的分類（1979年外切核酸酶對核酸的水解位點(diǎn)5′

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pOHB

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Py：嘧啶

內(nèi)切核酸酶對RNA的水解位點(diǎn)示意圖5′ppppOHP

限制性內(nèi)切酶

原核生物中存在著一類能識別外源DNA雙螺旋中4-8個堿基對所組成的特異的具有二重旋轉(zhuǎn)對稱性的回文序列，并在此序列的某位點(diǎn)水解DNA雙螺旋鏈，產(chǎn)生粘性末端或平末端，這類酶稱為限制性內(nèi)切酶（ristrictionendonuclease）。P255

限制性內(nèi)切酶

原核生物中存在著一類能識別外源DNA常用的DNA限制性內(nèi)切酶的專一性酶辨認(rèn)的序列和切口說明‥‥AGCT‥‥‥‥TCGA‥‥‥‥GGATCC‥‥‥‥CCTAGG‥‥‥‥AGATCT‥‥‥‥TCTAGA‥‥‥‥GAATTC‥‥‥‥CTTAAG‥‥‥‥AAGCTT‥‥‥‥TTCGAA‥‥‥‥GTCGAC‥‥‥‥CAGCTG‥‥‥‥CCCGGG‥‥‥‥GGGCCC‥‥BamHIAluIBglIEcoRIHindⅢSalISmaI四核苷酸，平端切口六核苷酸，平端切口六核苷酸，粘端切口六核苷酸，粘端切口六核苷酸，粘端切口六核苷酸，粘端切口六核苷酸，粘端切口常用的DNA限制性內(nèi)切酶的專一性酶辨認(rèn)的序列和切口說明‥‥限制性內(nèi)切酶的命名和意義EcoRI序號屬名種名株名例：EcoRI，這是從大腸桿菌（Ecoli）R菌珠中分離出的一種限制性內(nèi)切酶

限制性內(nèi)切酶是分析染色體結(jié)構(gòu)、制作DNA限制圖譜、進(jìn)行DNA序列測定和基因分離、基因體外重組等研究中不可缺少的工具，是一把天賜的神刀，用來解剖纖細(xì)的DNA分子。限制性內(nèi)切酶的命名和意義EcoRI序號屬名種名株名例：E核苷酸的代謝動態(tài)核苷酸食物核酸生物合成組織核酸NTP組織核酸某些輔酶活性中間物質(zhì)cAMP與cGMP核苷酸的代謝動態(tài)核苷酸食物核酸生物合成組織核酸NTP組織核酸二、核苷酸的降解

核苷酸酶核苷磷酸化酶核苷酸核苷堿基+（脫氧）戊糖-1-P磷酸二、核苷酸的降解核苷酸酶嘌呤的分解P257尿囊酸尿素乙醛酸NH3+H2O動物植物嘌呤分解發(fā)生在老葉及貯藏性胚乳中,胚和幼苗不發(fā)生分解.魚與兩棲類低等動物嘌呤的分解P257尿囊酸尿素乙醛酸NH3+H2O動物植物嘌呤正常人：血尿酸119-357μmol/L（2-6mg/dl）男267.7μmol/L（4.5mg/dl）女208.2μmol/L（3.5mg/dl）血尿酸>8mg/dl結(jié)晶沉積組織痛風(fēng)（gout）嘌呤的分解1.嘌呤核苷酸的分解代謝部位肝、腎、小腸2.終產(chǎn)物尿酸（uricacid)尿酸過量或尿酸排泄不充分造成，在軟骨和軟組織特別腎臟、舌、關(guān)節(jié)形成結(jié)晶。正常人：血尿酸>8mg/dl嘌呤的分解1.嘌呤核苷酸O

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NNC|||CHHCCNNH

次黃嘌呤

OH

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CNC|||NHCCNNH

別嘌呤醇

痛風(fēng)治療：N-7，C-8換位OOH痛風(fēng)治療：N-鳥嘌呤黃嘌呤尿酸

次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇———表示抑制鳥嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇———表示抑制嘧啶的分解脫氨還原水解開環(huán)O2CH3COOH嘧啶的分解脫氨還原水解開環(huán)O2

核苷酸的分解代謝小結(jié)一、嘌呤核苷酸的分解代謝

1、分解代謝

最終產(chǎn)物：尿酸、尿囊素、尿囊酸、氨與CO2關(guān)鍵酶：黃嘌呤氧化酶代謝抑制劑－別嘌呤醇2、嘌呤代謝障礙導(dǎo)致的相關(guān)疾病——痛風(fēng)痛風(fēng)的機(jī)理：尿酸生成過量或尿酸排出過少。如：次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）不完全缺乏促使嘌呤核苷酸過度生成

別嘌呤醇治療痛風(fēng)的機(jī)理：次黃嘌呤類似物，競爭性抑制黃嘌呤氧化酶；或轉(zhuǎn)變?yōu)閯e嘌呤醇核苷酸，抑制嘌呤核苷酸從頭合成 核苷酸的分解代謝小結(jié)最終產(chǎn)物：尿酸、尿囊素、尿囊酸、氨與

二、嘧啶核苷酸的分解代謝最終產(chǎn)物：β-氨基酸、CO2、NH3

U、C……β-Ala、CO2、NH3

T…………β-氨基丁酸、CO2、NH3

（β-Ala、β-氨基丁酸均屬于β氨基酸）二、嘧啶核苷酸的分解代謝最終產(chǎn)物：β-氨基酸、CO2、N第六節(jié)核苷酸的合成1、嘌呤核苷酸的生物合成(1)從頭合成途徑(2)補(bǔ)救途徑2、嘧啶核苷酸的生物合成(1)從頭合成途徑(2)補(bǔ)救途徑第六節(jié)核苷酸的合成1、嘌呤核苷酸的生物合成(1)從頭

核苷酸的合成代謝從頭合成(denovosynthesis)途徑：利用簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)（復(fù)雜過程），合成核苷酸。補(bǔ)救合成(或重新利用，salvagepathway)途徑：利用體內(nèi)游離的堿基或核苷（現(xiàn)成原料），經(jīng)過比較簡單的反應(yīng)過程，合成核苷酸。1、嘌呤核苷酸的合成代謝(1)從頭合成途徑：從頭合成是體內(nèi)嘌呤核苷酸合成的主要途徑原料：磷酸核糖、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2及一碳單位部位：胞液 核苷酸的合成代謝1、嘌呤核苷酸的合成代謝原料：磷酸核糖、甘.【記憶】“竹竿”（Gly）立中央，“谷子”(Gln)下面長，二氧化碳“天”(Asp)上飄，“假仙”（甲酰）在兩旁來自“甲酸鹽”來自“甲酸鹽”嘌呤環(huán)上各原子的來源.【記憶】“竹竿”（Gly）立中央，“谷子”(Gln)下面

活性磷酸核糖形式：磷酸核糖焦磷酸（PRPP）

兩個階段：首先合成IMP(次黃嘌呤核苷酸)，再由IMP轉(zhuǎn)變成AMP與GMP

嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的在合成嘌呤核苷酸的過程中逐步合成嘌呤環(huán)調(diào)節(jié)酶：磷酸核糖焦磷酸激酶、磷酸核糖酰氨氨基轉(zhuǎn)移酶

活性磷酸核糖形式：磷酸核糖焦磷酸（PRPP）5-磷酸核糖焦磷酸PRPP5-磷酸核糖胺甘氨酸甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨咪核苷酸5-氨基咪唑核苷酸5-氨基咪唑-4-羧核苷酸IMP的生物合成5-氨基咪唑-4-琥珀基-甲酰胺核苷酸5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸5-甲酰氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸次黃嘌呤核苷酸（IMP）甲酰四氫葉酸THFA5-磷酸核糖焦磷酸PRPP5-磷酸核糖胺甘氨酸甘氨酰胺核苷酸【舉例3】磺胺類藥物的抑菌機(jī)制：與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶二氫蝶呤啶＋對氨基苯甲酸＋谷氨酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸人體能利用食物中的葉酸（嘌呤核苷酸合成重要輔酶四氫葉酸的前身），細(xì)菌只能在體內(nèi)合成。

對氨基苯甲酸

二氫蝶呤

FH2FH4

谷氨酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶

磺胺藥

(-)

氨甲蝶呤(-)FH2【舉例3】磺胺類藥物的抑菌機(jī)制：二氫蝶呤啶＋對氨基苯甲酸IMP轉(zhuǎn)變?yōu)镚MP和AMPAMPGMPIMP轉(zhuǎn)變?yōu)镚MP和AMPAMPGMP（2）嘌呤核苷酸合成補(bǔ)救途徑：腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成

磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘌呤+PRPPA(G)MP+PPi嘌呤+1-P-核糖嘌呤核苷

A(G)MPATP

ADP核糖磷酸化酶5-磷酸核糖焦磷酸核苷磷酸激酶（2）嘌呤核苷酸合成補(bǔ)救途徑：腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成自毀容貌癥（Lesch-Nyhan）：伴性隱性遺傳性狀，主要為男性，完全缺少次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT），嘌呤不能及時合成核苷酸,導(dǎo)致積累,降解,產(chǎn)生過量尿酸，導(dǎo)致腎結(jié)石和痛風(fēng)，嚴(yán)重者招致自殘肢體。別嘌呤醇無效。次黃嘌呤+PRPP

磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（G）IMP+PPi5-磷酸核糖焦磷酸HGPRT（鳥嘌呤）自毀容貌癥（Lesch-Nyhan）：伴性隱性遺傳性狀，主要（1）嘧啶核苷酸從頭合成途徑

a、嘧啶環(huán)上原子的來源原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2

部位：胞液與嘌呤核苷酸從頭合成途徑不同,嘧啶核苷酸的合成是先合成嘧啶環(huán),再與磷酸核糖基團(tuán)結(jié)合.2、嘧啶核苷酸的生物合成（1）嘧啶核苷酸從頭合成途徑a、嘧啶環(huán)上原子的來源原料：天兩個階段：首先合成UMP，再由UMP轉(zhuǎn)變成CTP與dTMP

胞嘧啶核苷酸的生成發(fā)生在三磷酸水平，由UTP轉(zhuǎn)變?yōu)镃TP先合成嘧啶環(huán)，再合成嘧啶核苷酸(與嘌呤合成相反)調(diào)節(jié)酶：磷酸核糖焦磷酸激酶（PRPP合成酶）、氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ（CPSⅡ，位于細(xì)胞液中）

兩個階段：首先合成UMP，再由UMP轉(zhuǎn)變成CTP與dTMP嘧啶環(huán)上各原子的來源

天冬氨酸CO2NH3NNCCCC654321H2N-CO-P氨甲酰磷酸P262嘧啶環(huán)上各原子的來源

天冬氨酸CO2NH3NNCCCC65尿嘧啶核苷酸合成途徑P263UMP尿嘧啶核苷酸合成途徑P263UMPCTPCTP合成酶

ATPGlnH2OUMPUDPUTP

b、UMP轉(zhuǎn)變?yōu)镃TPCTPCTP合成酶ATPGlnH2OUMPUDPUTP（2）嘧啶核苷酸補(bǔ)救合成途徑尿嘧啶+PRPP尿嘧啶+1-P-核糖尿嘧啶核苷+ATPUMP+PPi尿嘧啶核苷+PiUMP+ADP磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿苷磷酸化酶尿苷激酶（2）嘧啶核苷酸補(bǔ)救合成途徑尿嘧啶+PRPP尿嘧啶+1-P-3、脫氧核苷酸的合成（自學(xué)）

（2）脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成（1）脫氧核苷酸的合成3、脫氧核苷酸的合成（自學(xué)）

（2）脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成核糖核苷酸的還原反應(yīng)硫氧還蛋白核糖核酸還原酶系硫氧還蛋白還原酶核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶NADP+NADPH+H+硫氧還蛋白還原酶FADATP、Mg2+硫氧還蛋白（還原型）SHSH硫氧還蛋白（氧化型）SSOP-P-CH2OHOH核糖核苷二磷酸OP-P-CH2N

OHH+H2O脫氧核糖核苷二磷酸N堿基

核糖核苷酸的還原反應(yīng)硫氧還蛋白核糖核酸還原酶系硫氧還蛋白還原核糖核苷酸還原酶示意圖底物特異性調(diào)節(jié)位點(diǎn)酶活性調(diào)節(jié)位點(diǎn)活性位點(diǎn)R1亞基R2亞基核糖核苷酸還原酶示意圖底物特異性調(diào)節(jié)位點(diǎn)酶活性調(diào)節(jié)位脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成

胸腺嘧啶核苷酸合成酶NADPH+H++SerNADP++Gly（甘氨酸）

N5、N10—CH2—FH4

FH2二氫葉酸還原酶Ser羥甲基轉(zhuǎn)移酶ONHNOdR-PCH3ONHNOdR-PdUMPdTMP（絲氨酸）脫氧胸腺嘧啶核苷酸的合成胸腺嘧啶核苷酸合成酶NADPH+H核苷酸的合成及相互關(guān)系P266核苷酸的合成及相互關(guān)系P266原料：NDP（dTMP的直接原料為dUMP）脫氧（還原）過程發(fā)生在二磷酸水平dTMP的生成發(fā)生在一磷酸水平，但脫氧（還原）過程仍然發(fā)生在二磷酸水平

脫氧核糖核苷酸的生成原料：NDP（dTMP的直接原料為dUMP）脫氧核糖核苷酸的抗代謝物（癌癥化療藥物）：競爭性抑制1、6巰基嘌呤（6MP）：次黃嘌呤（I）的類似物，抑制磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)及嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成。在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)?巰基嘌呤核苷酸，抑制嘌呤核苷酸的從頭合成。抗代謝物（癌癥化療藥物）：競爭性抑制O

||C

NHNC|||CHHCCNNH

次黃嘌呤

SH

|C

NHNC|||CHHCCNNH

6巰基嘌呤

（6MP）

SH

|C

NNC|||CHCC|NNH2NH6巰基鳥嘌呤O

||C

NHNC|||NHCC|NNH2NH8氮雜鳥嘌呤

OSH2、5氟尿嘧啶（5FU）：胸腺嘧啶的類似物，抑制胸腺嘧啶核苷酸的合成。3、阿糖胞苷：胞苷的類似物，抑制dCDP的生成。2、5氟尿嘧啶（5FU）：胸腺嘧啶的類似物，抑制胸腺嘧啶核苷NH2

|

ROCOOHC

N|||H|NCC——CH2--N-——C——N-CH|||||CCCHCH2

|NN