大環(huán)內(nèi)酯類藥學(xué)課件

第四十章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素授課：房春燕2022/12/161第四十章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素授課：房春燕2第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第一代大環(huán)內(nèi)酯類：14元環(huán)：紅霉素

16元環(huán)：乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、吉他霉素、交沙霉素

第二代大環(huán)內(nèi)酯類：14元環(huán)：羅紅霉素、克拉霉素15元環(huán)：阿奇霉素16元環(huán)：羅他霉素

2022/12/162第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第一代大環(huán)內(nèi)酯類：2022/12/【共同特點】結(jié)構(gòu)相似,均含大環(huán)內(nèi)酯環(huán)為有機堿,在堿性環(huán)境中穩(wěn)定,抗菌活性強分布于除腦脊液外各種組織和體液,膽汁內(nèi)濃度高,存在肝腸循環(huán)抗菌譜:G+菌,G-球菌,厭氧菌,支原體,衣原體,軍團菌抗菌機制:與細菌核蛋白體50s結(jié)合,阻斷mRNA移位,阻止肽鏈延長,從而抑制細菌蛋白質(zhì)合成主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)本類藥物間存在不完全交叉耐藥2022/12/163【共同特點】2022/12/113一、抗菌作用及機制[抗菌譜]

窄譜第一代較窄,第二代抗菌范圍增大，增高了G-菌的抗菌活性.一般濃度抑菌,高濃度殺菌.1.G+、部分G-菌作用強，軍團菌、彎曲菌、支原體、衣原體、立克次體、厭氧菌均有效2.耐藥金葡菌有效2022/12/164一、抗菌作用及機制[抗菌譜]窄譜2022/12/114[作用機制]作用于細菌核糖體50S亞基→阻抑肽酰基移位轉(zhuǎn)移→抑制細菌蛋白質(zhì)的合成→抑菌注意：林可霉素、克林霉素和氯霉素可與其競爭50S亞基結(jié)合點，合用產(chǎn)生拮抗作用，易使細菌產(chǎn)生耐藥2022/12/165[作用機制]2022/12/115二、耐藥機制1.產(chǎn)生滅活酶：酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶。2.靶位的結(jié)構(gòu)改變：23S核糖體RNA腺嘌呤甲基化是最常見的耐藥機制3.攝入減少和外排增多細菌胞膜對藥物的通透性降低：藥物滲入菌體內(nèi)減少；主動流出增加：細菌通過主動流出系統(tǒng)將藥物泵出菌體外2022/12/166二、耐藥機制1.產(chǎn)生滅活酶：酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰轉(zhuǎn)耐藥性：細菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥可恢復(fù)；對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類仍敏感對第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第二代仍敏感對第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第一代也耐藥2022/12/167耐藥性：細菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥可恢復(fù)；對紅霉素耐藥三、藥代動力學(xué)1.吸收：紅霉素為堿性不耐酸，口服用腸溶片在小腸崩解吸收，酯化物制劑有相當(dāng)?shù)哪退崮芰σ嘁子谖?；新大環(huán)內(nèi)酯類耐酸，生物利用度高。2.分布：廣泛分布于各種組織及體液中，組織濃度比血藥濃度高，前列腺、巨噬細胞、肝臟等組織，尤以膽汁中分布濃度高，但不易透過血腦屏障；

3.代謝：肝臟4.排泄：膽汁和肝腸循環(huán)。2022/12/168三、藥代動力學(xué)1.吸收：紅霉素為堿性不耐酸，口服用腸溶片在小紅霉素—速效抑菌藥【體內(nèi)過程特點】不耐酸,主要經(jīng)膽汁排泄←尿毒癥患者【臨床應(yīng)用】耐青霉素的金葡菌感染及青霉素過敏者.是白喉帶菌者,支原體肺炎,彎曲桿菌腸炎,軍團菌病,百日咳等的首選藥【不良反應(yīng)】消化道反應(yīng):局部直接刺激肝損害假膜性腸炎血栓性靜脈炎:慢速,低濃度2022/12/169紅霉素—速效抑菌藥【體內(nèi)過程特點】2022/12/119克拉霉素(甲紅霉素)抗菌活性強于紅霉素:G+菌,軍團菌為該類中最強,厭氧菌,支原體,衣原體也可耐酸,口服吸收迅速完全，不受進食影響分布廣，組織中濃度明顯高于血液首過消除明顯，生物利用度僅55％2022/12/1610克拉霉素(甲紅霉素)抗菌活性強于紅霉素:G+菌,軍團菌為該類阿奇霉素抗菌譜廣,而對G-菌作用明顯加強對肺炎支原體的作用是該類中最強的口服吸收快,組織分布廣,血漿蛋白結(jié)合率低,血藥濃度高,t1/2長達35－48h不良反應(yīng)輕2022/12/1611阿奇霉素抗菌譜廣,而對G-菌作用明顯加強2022/12/11羅紅霉素血與組織濃度高,

t1/2長12－14h,不良反應(yīng)少對G+菌,厭氧菌與紅霉素類似,對肺炎支原體,衣原體作用強老年人及腎功損害者藥動學(xué)性質(zhì)無特殊改變,不需作劑量調(diào)整2022/12/1612羅紅霉素血與組織濃度高,t1/2長12－14h,不良反應(yīng)少第二節(jié)

林可霉素和克林霉素概述：亦稱潔霉素/氯潔霉素.克林霉素口服吸收好,抗菌活性,毒性,臨床療效均優(yōu)于林可霉素2022/12/1613第二節(jié)

林可霉素和克林霉素概述：2022/12/1113【抗菌作用】1.對各類厭氧菌有強大抗菌作用,對G+菌有顯著活性2.作用機制與大環(huán)內(nèi)酯類相同,不合用3.兩藥呈完全交叉耐藥,與大環(huán)內(nèi)酯類也存在部分交叉耐藥4.骨組織中濃度高2022/12/1614【抗菌作用】2022/12/1114體內(nèi)過程口服吸收迅速完全分布廣泛，骨組織中的藥物濃度尤其高，能透過胎盤不能透過正常血腦屏障在肝臟代謝主要經(jīng)膽汁和糞便排

2022/12/1615體內(nèi)過程口服吸收迅速完全2022/12/1115【臨床應(yīng)用】金葡菌所致的骨髓炎及關(guān)節(jié)感染首選厭氧菌或G+菌引起的感染對β-內(nèi)酰胺類無效或?qū)η嗝顾剡^敏的金葡菌感染【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)假膜性腸炎←萬古霉素+甲硝唑2022/12/1616【臨床應(yīng)用】2022/12/1116第三節(jié)多肽類抗生素

一、萬古霉素和去甲萬古霉素糖肽類抗生素【抗菌作用】1.對G+菌有強大殺菌作用,尤耐甲氧西林金葡菌(MRSA),耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和腸球菌2.抗菌機制:與細胞壁前體肽聚糖結(jié)合，阻斷細胞壁合成,尤其對正在分裂增殖的細菌呈快速殺菌作用

2022/12/1617第三節(jié)多肽類抗生素

一、萬古霉素和去甲萬古霉素2022/體內(nèi)過程口服不吸收，肌注可引起組織壞死，故只宜靜脈注射體內(nèi)廣泛分布，能透過胎盤屏障，但不易透過血腦屏障90％由腎臟排泄，t1/2為6h。腎功不全者半衰期可延長至2-9天。2022/12/1618體內(nèi)過程口服不吸收，肌注可引起組織壞死，故只宜靜脈注射202【臨床應(yīng)用】僅用于嚴重G+菌感染,特別MRSA、MRSE與腸球菌所致偽膜性腸炎

【不良反應(yīng)】多而嚴重耳毒性:聽力減退,甚至耳聾腎毒性:腎小管過敏反應(yīng)2022/12/1619【臨床應(yīng)用】2022/12/1119二、多粘菌素類多肽類抗生素對G-菌,尤綠膿桿菌作用較強機制:使細菌胞膜通透性增加毒性大:腎毒,神經(jīng)毒性主要供局部用藥或耐藥綠膿桿菌感染但當(dāng)各種G-桿菌感染時，若其他抗菌藥耐藥或療效不佳，仍可作為選用治療藥2022/12/1620二、多粘菌素類多肽類抗生素2022/12/1120三、桿菌肽類對G+菌,尤金葡菌和鏈球菌有強大抗菌作用阻礙細胞壁的合成，對細菌細胞膜也有損傷作用臨床可用于耐青霉素金葡菌所致的各種感染全身應(yīng)用腎毒性嚴重，目前僅局部用于G+菌引起的皮膚感染和五官感染局部治療2022/12/1621三、桿菌肽類2022/12/1121思考題：1.大環(huán)內(nèi)酯類包括哪些藥物？2.紅霉素的抗菌作用及臨床應(yīng)用特點？3.林可霉素、萬古霉素類抗菌作用、機制、臨床應(yīng)用特點？4.多粘菌素、桿菌肽的主要特點？2022/12/1622思考題：1.大環(huán)內(nèi)酯類包括哪些藥物？2022/12/1122第四十章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素授課：房春燕2022/12/1623第四十章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素授課：房春燕2第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第一代大環(huán)內(nèi)酯類：14元環(huán)：紅霉素

16元環(huán)：乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、吉他霉素、交沙霉素

第二代大環(huán)內(nèi)酯類：14元環(huán)：羅紅霉素、克拉霉素15元環(huán)：阿奇霉素16元環(huán)：羅他霉素

2022/12/1624第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第一代大環(huán)內(nèi)酯類：2022/12/【共同特點】結(jié)構(gòu)相似,均含大環(huán)內(nèi)酯環(huán)為有機堿,在堿性環(huán)境中穩(wěn)定,抗菌活性強分布于除腦脊液外各種組織和體液,膽汁內(nèi)濃度高,存在肝腸循環(huán)抗菌譜:G+菌,G-球菌,厭氧菌,支原體,衣原體,軍團菌抗菌機制:與細菌核蛋白體50s結(jié)合,阻斷mRNA移位,阻止肽鏈延長,從而抑制細菌蛋白質(zhì)合成主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)本類藥物間存在不完全交叉耐藥2022/12/1625【共同特點】2022/12/113一、抗菌作用及機制[抗菌譜]

窄譜第一代較窄,第二代抗菌范圍增大，增高了G-菌的抗菌活性.一般濃度抑菌,高濃度殺菌.1.G+、部分G-菌作用強，軍團菌、彎曲菌、支原體、衣原體、立克次體、厭氧菌均有效2.耐藥金葡菌有效2022/12/1626一、抗菌作用及機制[抗菌譜]窄譜2022/12/114[作用機制]作用于細菌核糖體50S亞基→阻抑肽?；莆晦D(zhuǎn)移→抑制細菌蛋白質(zhì)的合成→抑菌注意：林可霉素、克林霉素和氯霉素可與其競爭50S亞基結(jié)合點，合用產(chǎn)生拮抗作用，易使細菌產(chǎn)生耐藥2022/12/1627[作用機制]2022/12/115二、耐藥機制1.產(chǎn)生滅活酶：酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶。2.靶位的結(jié)構(gòu)改變：23S核糖體RNA腺嘌呤甲基化是最常見的耐藥機制3.攝入減少和外排增多細菌胞膜對藥物的通透性降低：藥物滲入菌體內(nèi)減少；主動流出增加：細菌通過主動流出系統(tǒng)將藥物泵出菌體外2022/12/1628二、耐藥機制1.產(chǎn)生滅活酶：酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰轉(zhuǎn)耐藥性：細菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥可恢復(fù)；對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類仍敏感對第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第二代仍敏感對第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第一代也耐藥2022/12/1629耐藥性：細菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥可恢復(fù)；對紅霉素耐藥三、藥代動力學(xué)1.吸收：紅霉素為堿性不耐酸，口服用腸溶片在小腸崩解吸收，酯化物制劑有相當(dāng)?shù)哪退崮芰σ嘁子谖?；新大環(huán)內(nèi)酯類耐酸，生物利用度高。2.分布：廣泛分布于各種組織及體液中，組織濃度比血藥濃度高，前列腺、巨噬細胞、肝臟等組織，尤以膽汁中分布濃度高，但不易透過血腦屏障；

3.代謝：肝臟4.排泄：膽汁和肝腸循環(huán)。2022/12/1630三、藥代動力學(xué)1.吸收：紅霉素為堿性不耐酸，口服用腸溶片在小紅霉素—速效抑菌藥【體內(nèi)過程特點】不耐酸,主要經(jīng)膽汁排泄←尿毒癥患者【臨床應(yīng)用】耐青霉素的金葡菌感染及青霉素過敏者.是白喉帶菌者,支原體肺炎,彎曲桿菌腸炎,軍團菌病,百日咳等的首選藥【不良反應(yīng)】消化道反應(yīng):局部直接刺激肝損害假膜性腸炎血栓性靜脈炎:慢速,低濃度2022/12/1631紅霉素—速效抑菌藥【體內(nèi)過程特點】2022/12/119克拉霉素(甲紅霉素)抗菌活性強于紅霉素:G+菌,軍團菌為該類中最強,厭氧菌,支原體,衣原體也可耐酸,口服吸收迅速完全，不受進食影響分布廣，組織中濃度明顯高于血液首過消除明顯，生物利用度僅55％2022/12/1632克拉霉素(甲紅霉素)抗菌活性強于紅霉素:G+菌,軍團菌為該類阿奇霉素抗菌譜廣,而對G-菌作用明顯加強對肺炎支原體的作用是該類中最強的口服吸收快,組織分布廣,血漿蛋白結(jié)合率低,血藥濃度高,t1/2長達35－48h不良反應(yīng)輕2022/12/1633阿奇霉素抗菌譜廣,而對G-菌作用明顯加強2022/12/11羅紅霉素血與組織濃度高,

t1/2長12－14h,不良反應(yīng)少對G+菌,厭氧菌與紅霉素類似,對肺炎支原體,衣原體作用強老年人及腎功損害者藥動學(xué)性質(zhì)無特殊改變,不需作劑量調(diào)整2022/12/1634羅紅霉素血與組織濃度高,t1/2長12－14h,不良反應(yīng)少第二節(jié)

林可霉素和克林霉素概述：亦稱潔霉素/氯潔霉素.克林霉素口服吸收好,抗菌活性,毒性,臨床療效均優(yōu)于林可霉素2022/12/1635第二節(jié)

林可霉素和克林霉素概述：2022/12/1113【抗菌作用】1.對各類厭氧菌有強大抗菌作用,對G+菌有顯著活性2.作用機制與大環(huán)內(nèi)酯類相同,不合用3.兩藥呈完全交叉耐藥,與大環(huán)內(nèi)酯類也存在部分交叉耐藥4.骨組織中濃度高2022/12/1636【抗菌作用】2022/12/1114體內(nèi)過程口服吸收迅速完全分布廣泛，骨組織中的藥物濃度尤其高，能透過胎盤不能透過正常血腦屏障在肝臟代謝主要經(jīng)膽汁和糞便排

2022/12/1637體內(nèi)過程口服吸收迅速完全2022/12/1115【臨床應(yīng)用】金葡菌所致的骨髓炎及關(guān)節(jié)感染首選厭氧菌或G+菌引起的感染對β-內(nèi)酰胺類無效或?qū)η嗝顾剡^敏的金葡菌感染【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)假膜性腸炎←萬古霉素+甲硝唑2022/12/1638【臨床應(yīng)用】2022/12/1116第三節(jié)多肽類抗生素

一、萬古霉素和去甲萬古霉素糖肽類抗生素【抗菌作用】1.對G+菌有強大殺菌作用,尤耐甲氧西林金葡菌(MRSA),耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和腸球菌2.抗菌機制:與細胞壁前體肽聚糖結(jié)合，阻斷細胞壁合成,尤其對正在分裂增殖的細菌呈快速殺菌作用

2022/12/1639第三節(jié)多肽類抗生素

一、萬古霉素和去甲萬古霉素2022/體內(nèi)過程口服不吸收，肌注可引起組織壞死，故只宜靜脈注射