張樹才鄭州20131227晚期非小細(xì)胞肺癌治療策略的思考課件

晚期NSCLC治療策略的思考首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院腫瘤科張樹才2013-12-27晚期NSCLC治療策略的思考首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院肺腺癌突變情況NCI:10基因PIONEEREGFR血中濃度與療效關(guān)系ICOGEN血中標(biāo)志物分析至少有一種突變的患者美國54%中國71%KRAS

22%7%EGFR17%

40%EML4-ALK7%7%雙基因突變

3%BRAF

2%2%其他

3%15%KrisASCO2011PlanchardELCC2012WuJSMO2011MitsudomiJCCO2010肺腺癌突變情況NCI:10基因至少有一種突變的患者Kris根據(jù)肺癌驅(qū)動(dòng)基因定制治療方案改善肺癌患者生存期：肺癌突變聯(lián)盟（LungCancerMutationConsortium,LCMC）

MarkG.K,,etal.2013WCLCPL.03-07根據(jù)肺癌驅(qū)動(dòng)基因定制治療方案改善肺癌患者生存期：肺癌突變聯(lián)盟LCMC：733個(gè)樣本，所有11種驅(qū)動(dòng)

基因的致癌驅(qū)動(dòng)基因發(fā)生率KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.LCMC：733個(gè)樣本，所有11種驅(qū)動(dòng)

基因的致癌驅(qū)動(dòng)基因發(fā)5種最常見致癌驅(qū)動(dòng)基因患者的生存期

（N=526）MarkG.K,,etal.2013WCLCPL.03-075種最常見致癌驅(qū)動(dòng)基因患者的生存期

（N=526）Mark有驅(qū)動(dòng)基因患者的生存期：有vs.無靶向治療KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.1.00.80.60.40.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252時(shí)間(年)驅(qū)動(dòng)基因，接受靶向治療(n=264)無驅(qū)動(dòng)基因(n=361)有驅(qū)動(dòng)基因，未接受靶向治療(n=313)生存率3.52.12.4有驅(qū)動(dòng)基因患者的生存期：有vs.無靶向治療KrisMG肺癌已進(jìn)入個(gè)體化治療時(shí)代肺癌已進(jìn)入個(gè)體化治療時(shí)代III期ENSURE研究：比較厄洛替尼對(duì)照吉西他濱/順鉑一線治療EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者P1.11-021YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.III期ENSURE研究：比較厄洛替尼對(duì)照吉西他濱/順鉑一線研究設(shè)計(jì)年齡≥18歲組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診未經(jīng)化療IIIB/IV期NSCLCEGFR基因突變(19/21)ECOGPS0–2N=217R

厄洛替尼150mg/天

直至疾病進(jìn)展或不能耐受的毒性(N=110)主要終點(diǎn)：研究者評(píng)估的無進(jìn)展生存期(PFS)*次要終點(diǎn)：總生存(OS),客觀有效率(ORR),疾病控制率(DCR),安全性分層因素突變類型PS評(píng)分性別國家計(jì)劃73%PFS事件后進(jìn)行中期分析（截止2012/7/20）由于厄洛替尼療效明顯優(yōu)于化療，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(huì)建議終止試驗(yàn)所有PFS事件后進(jìn)行更新分析（截止2012/11/19）*獨(dú)立審查委員會(huì)(IRC)評(píng)估用于證實(shí)研究者的評(píng)估結(jié)果YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.研究設(shè)計(jì)年齡≥18歲R

厄洛替尼150mg/天

直至疾病療效:PFS（IRC評(píng)估，中期分析*）IRC＝獨(dú)立審查委員會(huì)*截止2012/7/20YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.療效:PFS（IRC評(píng)估，中期分析*）IRC＝獨(dú)立審查委員研究者評(píng)估的PFS中期分析（截止2012/7/20）更新分析（截止2012/11/19）厄洛替尼吉西他濱+順鉑厄洛替尼吉西他濱+順鉑19外顯子缺失,n57615761中位，月11.14.211.14.3HR（95%CI）0.20(0.11-0.37)0.20(0.12-0.33)21外顯子L858R，n52465746中位，月8.37.18.35.8HR（95%CI）0.57(0.31-1.05)0.54(0.32-0.90)療效:EGFR突變類型亞組分析厄洛替尼組中有1例患者是20號(hào)外顯子突變，故未納入此亞組分析兩種突變類型亞組均可見顯著的治療獲益，其中19外顯子缺失亞組獲益更明顯CI＝可信區(qū)間YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.研究者評(píng)估的PFS中期分析更新分析厄洛替尼吉西他濱+順鉑厄洛Gefitinib(AstraZeneca)Erlotinib(Roche)

目前已有三個(gè)臨床應(yīng)用的TKI藥物Icotinib(ZhejiangBate)CYP2C19,CYP3A4,CYP2C9,CYP2D6CYP3A4CYP3A4分子結(jié)構(gòu)式主要代謝酶Gefitinib(AstraZeneca)Erlotin埃克替尼單中心一線治療肺腺癌療效數(shù)據(jù)主要觀察指標(biāo)：客觀緩解率(ORR)疾病控制率(DCR)安全性與耐受性EGFR基因突變主要入組條件(N=56)年齡：39~87歲

IIIB或IV期NSCLC初治的晚期肺腺癌患者1個(gè)符合RECIST標(biāo)準(zhǔn)的靶病灶各器官功能狀況良好入組時(shí)間：2009.3~2012.11凱美納

125mgTid(n=56)目的：單中心評(píng)價(jià)凱美納一線治療晚期肺腺癌患者的近期療效和安全性數(shù)據(jù)來源：北京胸科醫(yī)院楊新杰等：中國肺癌雜志，2013；16（7）：364-368?？颂婺釂沃行囊痪€治療肺腺癌療效數(shù)據(jù)主要觀察指標(biāo)：主要入組條本研究與一線研究IPASS的ORR相似楊新杰等：中國肺癌雜志，2013；16（7）：364-368本研究與一線研究IPASS的ORR相似楊新杰等：中國肺癌雜TKI藥物一線突變研究ORR、DCR比較楊新杰等：中國肺癌雜志，2013；16（7）：364-368TKI藥物一線突變研究ORR、DCR比較楊新杰等：中國肺癌雜?？颂婺嵴陂_展的研究（CONVINCE）

EGFR突變患者凱美納一線對(duì)比化療+維持PDR4X培美曲塞+順鉑凱美納125mgtid培美曲塞維持初治晚期ⅢB/ⅣNSCLC年齡18-75歲預(yù)期生存≥12周WHOPS0-2可評(píng)價(jià)療效EGFR19、21外顯子突變1:1治療前、進(jìn)展時(shí)均須抽血行生物標(biāo)志物檢測PDPI：石遠(yuǎn)凱教授?？颂婺嵴陂_展的研究（CONVINCE）

EGFR突變EGFR突變陽性患者一線TKI與化療的PFSMoketalNEJM2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RoselletalLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013對(duì)于EGFR突變陽性患者，一線使用TKI能夠顯著提高中位PFS，達(dá)到約10個(gè)月中位PFS(月)9.510.89.69.713.711.1116.35.46.65.24.66.95.60246810121416IPASSM+NEJ002WTJOG3405EURTACOPTIMALLUX-LUNG3LUX-LUNG6EGFR突變陽性患者一線TKI與化療的PFSMoketa化療+EGFR-TKI聯(lián)合治療化療+EGFR-TKI聯(lián)合治療TRIBUTETALENT吉非替尼聯(lián)合同步化療厄洛替尼聯(lián)合同步化療GatzemeierUetal.JCO2007;Herbstetal.JCO2005在非選擇性人群中，化療與TKI

同步聯(lián)合未有額外獲益TRIBUTETALENT吉非替尼聯(lián)合同步化療厄洛替尼聯(lián)合同序貫治療Chemox4-6MaintenanceTKI2nd/3rdlinetherapyDeath序貫治療Chemox4-6MaintenanceTKIFASTACT-II

研究設(shè)計(jì)安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經(jīng)治療的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+厄洛替尼(d15–28);

PD分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案治療治療后篩查研究后主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估)次要終點(diǎn)：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間、TTP、16周未進(jìn)展、安全性、QOLMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.FASTACT-II研究設(shè)計(jì)安慰劑厄洛替尼既往未經(jīng)治療RFASTACT-II

主要終點(diǎn)–PFS(2012/6/22更新)MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0時(shí)間(月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001FASTACT-II

主要終點(diǎn)–PFS(2012/6FASTACT-II

OS

MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.015.218.3GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.7995%CI=0.64-0.99P=0.0420OS時(shí)間(月)FASTACT-II

OSMokT,etal.2FASTACT-II

EGFR突變亞組的PFS與OSMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.HR=0.25(0.16-0.39)P<0.0001RR:83.7%vs14.6%HR=0.48(0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432時(shí)間(月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436時(shí)間(月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOSFASTACT-II

EGFR突變亞組的PFS與OSMokFASTACT-II：EGFR野生型亞組的PFS與OS00.20.40.60.81.08162440032中位PFS：6.7vs.5.9個(gè)月時(shí)間(月)GC-安慰劑(n=67)GC-厄洛替尼(n=69)HR=0.9795%CI=0.69-1.36P=0.8467ORR:26.1%vs.19.4%00.20.40.60.81.03601224中位OS：14.9vs.12.2個(gè)月時(shí)間(月)GC-安慰劑(n=67)GC-厄洛替尼(n=69)HR=0.7795%CI=0.53-1.11P=0.1612MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.基于FASTACT-II研究結(jié)果，非選擇性晚期NSCLC患者可以從一線化療/EGFR-TKI交替治療模式獲益；但亞組分析顯示，該獲益僅來源于EGFR突變患者！FASTACT-II：EGFR野生型亞組的PFS與OS00.化療-TKI序貫交替模式能否惠及更多患者及進(jìn)一步延長EGFR突變患者的PFS及OS？化療-TKI序貫交替模式能否惠及更多患者及進(jìn)一步延長EGFR一線培美曲塞/吉非替尼交替治療EGFR突變的

晚期NSCLC患者的II期單臂研究初治晚期非鱗NSCLC患者，EGFR敏感突變，可評(píng)估病灶，PS0-1，生存預(yù)期≥12周（計(jì)劃入組n=26，已入組22例）

培美曲塞500mg/m2D1+

吉非替尼250mg

qdD2-16每三周重復(fù)，直至疾病進(jìn)展主要研究終點(diǎn)：ORR次要研究終點(diǎn)：毒性，DCR，PFS，OSN.Yoshimural,etal,2012ESMO1258P一線培美曲塞/吉非替尼交替治療EGFR突變的

晚期NSCLC研究結(jié)果N.Yoshimural,etal,2012ESMO1258P療效N%CR0PR18SD3PD1總計(jì)22RR1881.8(65.7-97.9%)DCR2195.5(86.8-100%)00.20.40.60.81.0800060040020000.20.40.60.81.08000600400200中位PFS18.2個(gè)月6/12個(gè)月PFS率：85.1%/58.6%中位OS未達(dá)到時(shí)間(天)該項(xiàng)前瞻性研究再次證實(shí)，EGFR突變患者可從一線交替治療獲益（與歷史數(shù)據(jù)對(duì)照，PFS獲益優(yōu)于EGFR-TKI單藥治療）！研究結(jié)果N.Yoshimural,etal,2012一線吉非替尼與多西他賽/順鉑交替治療

EGFR突變的晚期NSCLC的II期研究主要終點(diǎn)：2年P(guān)FS率（≥11/33）截止2013-3-31，33例患者中25例可再次使用吉非替尼中位隨訪時(shí)間36.3個(gè)月12例PFS>2年（達(dá)到主要研究終點(diǎn)）初治晚期NSCLCEGFR敏感突變(N=33)吉非替尼250mg/dd1-56休療2周順鉑80mg/m2多西他賽60mg/m2q3w,d71,92,113吉非替尼250mg/dd134PDKandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.2個(gè)月2周2個(gè)周期易瑞沙進(jìn)展一線吉非替尼與多西他賽/順鉑交替治療

EGFR突變的晚期NS研究結(jié)果KandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.療效首次吉非替尼RR69.7%DCR94.0%CDDP/DTXDCR89.3%PFS95%CI1年(%)67.0(47.3-80.7)2年(%)40.2(22.9-56.9)3年(%)36.9(20.2-53.9)中位(月)19.5OS95%CI1年(%)90.6(71.3-96.6)2年(%)71.9(51.9-83.0)3年(%)64.8(41.5-78.8)中位(月)未達(dá)到100755025001224364860PFS(%)100755025001224364860時(shí)間(月)OS(%)研究結(jié)果KandaS,etal.2013ASCO一項(xiàng)局部晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC一線治療中比較培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后繼以

吉非替尼維持與吉非替尼治療的

隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究

MO06.04YangJCH,etal.2013WCLCMO06.04.一項(xiàng)局部晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC一線治療中比較培美曲塞聯(lián)合臨床研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：PFS培美曲塞+順鉑初治局部晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者EGFR突變狀態(tài)未知不吸煙或輕度吸煙PS0-1(N=236)吉非替尼吉非替尼1:16周期未進(jìn)展YangJCH,etal.2013WCLCMO06.04.臨床研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：PFS培美曲塞+順鉑初治局部晚期/轉(zhuǎn)研究結(jié)果：

兩組患者的PFS無顯著差異(P=0.217)共141例患者獲取了EGFR突變信息，其中突變患者74例在突變患者中，兩組PFS未見顯著差異(P=0.585)在野生型患者中，培美曲塞組PFS優(yōu)于吉非替尼組(P=0.001)培美曲塞組藥物相關(guān)3/4級(jí)不良反應(yīng)更常見；但是兩組總不良事件發(fā)生率相當(dāng)YangJCH,etal.2013WCLCMO06.04.研究結(jié)果：

兩組患者的PFS無顯著差異(P=0.217)Y研究結(jié)論：

在突變狀態(tài)未知的優(yōu)勢患者一線治療中培美曲塞聯(lián)合順鉑后繼以吉非替尼維持的PFS與吉非替尼單藥無顯著差異野生型患者不能從吉非替尼治療中獲益即使對(duì)于“優(yōu)勢人群”來講，突變?nèi)匀皇前邢蛩幬锆熜ьA(yù)測的重要因素，在這部分人群中，一線治療前仍需要進(jìn)行EGFR基因突變檢測YangJCH,etal.2013WCLCMO06.04.研究結(jié)論：

在突變狀態(tài)未知的優(yōu)勢患者一線治療中培美曲塞Ya關(guān)于化療/EGFR-TKI交替治療的思考FAST-ACTII研究顯示，一線化療/EGFR-TKI交替治療模式vs.單純化療可為非選擇性晚期NSCLC患者帶來更大臨床獲益，但該獲益僅來源于EGFR突變陽性亞組；對(duì)于EGFR敏感突變患者，尚無對(duì)比研究證實(shí)FASTACT模式優(yōu)于一線EGFR-TKI單藥+二線化療模式；近期兩項(xiàng)日本II期單臂研究均提示，吉非替尼與不同化療方案的不同交替模式用于EGFR敏感突變患者，與歷史數(shù)據(jù)對(duì)照，PFS獲益大于吉非替尼一線單藥，可進(jìn)一步開展與吉非替尼單藥比較的III期研究。關(guān)于化療/EGFR-TKI交替治療的思考FAST-ACTIEGFR野生型患者能否從二線TKI獲益？

EGFR野生型患者能否從二線TKI獲益？

DELTA&TAILOR研究Y.Okano,etal2013ASCOAbstr8006Garassino,etal2012ASCOAbstr.LBA7501主要終點(diǎn)OS（統(tǒng)計(jì)假設(shè)：多西他賽優(yōu)于厄洛替尼)晚期NSCLC接受過1-2次化療，至少一次含鉑方案ECOGPS0-2厄洛替尼150mgqdN=150（EGFR陰性109例）多西他賽60mg/m2,q3wN=151（EGFR陰性89例）R主要終點(diǎn)PFS（統(tǒng)計(jì)假設(shè)：厄洛替尼優(yōu)于多西他賽）次要終點(diǎn)OS，ORR，安全性EGFR陰性亞組分析晚期NSCLC含鉑方案化療后進(jìn)展EGFR野生型ECOGPS0-2多西他賽60mg/m2,q3wN=110厄洛替尼150mgqdN=108R后續(xù)不允許交叉治療DELTATAILORDELTA&TAILOR研究Y.Okano,etEGFR野生型患者PFS（DELTA&TAILOR）Y.Okano,etal2013ASCOAbstr8006Garassino,etal2012ASCOAbstr.LBA7501DELTA厄洛替尼(n=109)：中位1.3個(gè)月多西他賽(n=90)：中位2.9個(gè)月04812162024283236400.00.20.40.60.81.0HR=1.45295%CI:1.090-1.939P=0.010時(shí)間(月)01234567時(shí)間(月)00.20.40.60.81.0PFSHR=0.6995%CI:0.52-0.93P=0.014多西他賽(n=110)：中位3.4個(gè)月厄洛替尼(n=109)：中位2.4個(gè)月TAILORPFSEGFR野生型患者PFS（DELTA&TAILOR）Y比較培美曲塞與吉非替尼二線治療EGFR野生型非鱗NSCLC的II期研究：CTONG0806多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開放、II期研究主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期(PFS)次要終點(diǎn)4/6個(gè)月PFS率總生存期(OS)客觀緩解率(ORR)生活質(zhì)量(FACT-L問卷)安全性評(píng)估EGFR和K-ras突變狀態(tài)并評(píng)估與治療結(jié)果的相關(guān)性培美曲塞500mg/m2,d1,q3wN=76局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC既往接受含鉑化療外顯子18-21無EGFR突變PDPD吉非替尼250mgqdN=81RYangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.ZhouQ,etal.2013WCLC

O15.07.比較培美曲塞與吉非替尼二線治療EGFR野生型非鱗NSCLC的CTONG0806：研究結(jié)果010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8個(gè)月吉非替尼(n=81)：中位1.6個(gè)月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P<0.001PFS(%)時(shí)間(月)YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.RECIST培美曲塞吉非替尼P4個(gè)月PFS率59.0%33.0%<0.0016個(gè)月PFS率43.0%23.0%)<0.001ORR13.2%)13.6%)0.938DCR60.5%29.6%)<0.001OS12.4m9.6月0.077HR0.72,95%CI049~1.04結(jié)論：CTONG0806是第一項(xiàng)顯示培美曲塞二線治療EGFR野生型晚期非鱗NSCLC患者PFS與DCR顯著優(yōu)于吉非替尼的研究ZhouQ,etal.2013WCLC

O15.07.CTONG0806：研究結(jié)果0102030400204060CTONG0806：OS培美曲塞組的中位OS有優(yōu)于吉非替尼組的趨勢ZhouQ,etal.2013WCLCO15.07.0204060801000510152025培美曲塞(n=76)：中位12.4個(gè)月吉非替尼(n=81)：中位9.6個(gè)月HR=0.7295CI:0.49-1.04P=0.077時(shí)間(月)OS(%)CTONG0806：OS培美曲塞組的中位OS有優(yōu)于吉非替尼EGFR突變分析QingZhou,etal.2013WCLCAbstractO15.07.測序法中有29.6%的假陰性率EGFR突變分析QingZhou,etal.2013CTONG0806：結(jié)論CTONG0806是第一項(xiàng)顯示培美曲塞二線治療EGFR野生型晚期非鱗NSCLC患者的PFS、DCR顯著優(yōu)于吉非替尼的研究，并且OS也有改善趨勢二線治療前應(yīng)當(dāng)明確患者的EGFR突變狀態(tài)以指導(dǎo)治療決策，ARMS比直接測序更好，因其能更好地定義獲益于EGFR-TKI的患者人群對(duì)于EGFR野生型晚期非鱗NSCLC患者的二線治療，由于具有良好的療效和耐受性，培美曲塞值得推薦ZhouQ,etal.2013WCLCO15.07.CTONG0806：結(jié)論CTONG0806是第一項(xiàng)顯示培研究治療方案PFS(月)PFSHR(95%CI)OS(月)0SHR(95%CI)CTONG0806吉非替尼力比泰1.64.81.96(1.37-2.78)9.612.41.39(0.96-2.04)DELTA厄洛替尼多西他賽1.32.91.45(1.09-1.94)9.010.10.98(0.69-1.39)TAILOR厄洛替尼多西他賽2.43.42.42.95.48.21.41(1.05-1.89)INTEREST吉非替尼多西他賽1.72.61.24(0.94-1.64)6.46.01.02(0.78-1.33)TITAN厄洛替尼力比泰/多西他賽1.42.01.25(0.88-1.78)6.44.50.85(0.59-1.22)野生型NSCLC二線治療研究結(jié)果總結(jié)ZhouQ,etal.2013WCLCO15.07.OkanoY,etal.2013ASCOAbstract8006.MoscettiL,etal.LancetOncol.2013;14(10):981-8.

KimES.etal.Lancet2008;372(9652):1809-18.CiuleanuT,etal.2011WCLCAbstractO10.03.

結(jié)論：NSCLC二線也應(yīng)該進(jìn)行EGFR突變檢測，更推薦ARMs檢測方法野生型NSCLC二線應(yīng)給以化療研究治療方案PFSPFSHROS0SHRCTONG080EGFRTKI耐藥后的再挑戰(zhàn)EGFRTKI耐藥后的再挑戰(zhàn)1008060402000200400600800100012001400時(shí)間

(天)吉非替尼再挑戰(zhàn)

(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑戰(zhàn)

(n=270)：中位774天P0.001OS(%)入組標(biāo)準(zhǔn)：2002年7月-2010年10月接受吉非替尼治療的日本患者PS0-2分吉非替尼治療達(dá)PR、CR或長期SD(6個(gè)月以上)未接受根治性手術(shù)或放射治療K.Nishinoa,etal.LungCancer2013獲得性耐藥后再挑戰(zhàn)EGFR-TKI延長患者OS：日本回顧性研究100806040200020040060080010001EGFRTKI一線治療EGFR突變患者的隨機(jī)研究

作者研究N(EGFR突變陽性)RR中位PFSMoketalIPASS13271.2%vs47.39.8vs6.4月LeeetalFirst-SIGNAL2784.6%vs37.5%8.4vs6.7月MitsudomietalWJTOG34058662.1%vs32.2%9.2vs6.3月MaemondoetalNEJGSG00211473.7%vs30.7%10.8vs5.4月ZhouetalOPTIMAL15483%vs36%13.1vs4.6月RoselletalEURTAC13556%vs18%9.2vs4.8月YangetalLUXLung334556%vs22%11.1vs6.9月WuetalLUXLung636467%vs23%11.0vs5.6月MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalLancetOncol2010;YangetalJCOePub;WuetalLancetOncol:InPress吉非替尼厄洛替尼阿法替尼EGFRTKI一線治療EGFR突變患者的隨機(jī)研究作者研新一代的EGFR-TKI新一代的EGFR-TKIAZD9291治療EGFR-TKI治療后

進(jìn)展的晚期NSCLC的I期研究I期，開放性，多中心研究患者：既往接受過某種EGFR-TKI治療并進(jìn)展的亞洲和西方晚期NSCLC患者目的：評(píng)估AZD9291在EGFR-TKI難治性患者中的安全性和耐受性其他指標(biāo)：最大耐受劑量，一線治療的安全性和耐受性*，PK，初步療效*該隊(duì)列中不允許患者接受既往治療.#配對(duì)活檢隊(duì)列患者T790M+，達(dá)12例隊(duì)列120mg隊(duì)列240mg隊(duì)列380mg隊(duì)列4160mg隊(duì)列MTD…T790M+T790M+T790M+T790M+T790M-T790M-T790M-T790M+T790M-一線*EGFRm+活檢#遞增擴(kuò)展未針對(duì)T790M狀態(tài)進(jìn)行預(yù)選滾環(huán)六設(shè)計(jì)針對(duì)T790M狀態(tài)進(jìn)行預(yù)選達(dá)30例RansonM,etal.2013WCLCMO21.12.AZD9291治療EGFR-TKI治療后

進(jìn)展的晚期NSCLRansonM,etal.2013WCLCMO21.12.靶病變較基線最佳%變化%變化T790M陰性T790M陽性突變狀態(tài)未知n=3415/35位患者部分緩解(證實(shí)+未證實(shí))9/18位T790M+的患者部分緩解(證實(shí)+未證實(shí))RansonM,etal.2013WCLCMO2RansonM,etal.2013WCLCMO21.12.不良事件小結(jié)89個(gè)患者接受了至少一種劑量的AZD9291(數(shù)據(jù)截止日期為9月27日)在20-160mg/天的劑量范圍內(nèi)沒有出現(xiàn)劑量限制性毒性；沒有患者減量絕大多數(shù)皮疹和腹瀉都屬于輕度無事件患者數(shù)1級(jí)2級(jí)3級(jí)總計(jì)皮疹73151016腹瀉74131115RansonM,etal.2013WCLCMO2CO-1686治療EGFR-TKI治療后進(jìn)展的

晚期NSCLC的I期研究T790M+的患者給予900mgBID的CO-1686緩解率為67%9個(gè)患者中有8個(gè)在接受CO-1686治療之前為TKI快速進(jìn)展的患者SoriaJCetal.2013WCLCO03.06.CO-1686治療EGFR-TKI治療后進(jìn)展的

晚期NSCLEGFR-TKI家族療效安全性比較類型名稱療效副作用第一代TKIGefitinib+++++Erlotinib++++++Icotinib+++++第二代TKIAfatinib+++？++++Dacomitinib+++？++++第三代TKIAZD9291+++？?+CO-1686+++？?+EGFR-TKI家族療效安全性比較類型名稱療效副作用第一代TALK陽性NSCLC的現(xiàn)在01020304050602年生存率1(%)1.ShawAT,etal.LancetOncol2011;12:1004-1012.2.CamidgeDR,etal.LancetOncol2012;13(10):1011-1019.3.KimD,etal.2012ESMOAbstract1230PD.4.ShawAT,etal.NEnglJMed2013;368(25):2385-2394.有效性參數(shù)PROFILE10012

(N=149)PROFILE10053(N=261)PROFILE10073(N=151)ORR(%)60.8%59.8%65.0%中位PFS(月)9.78.17.7中位OS(月)29.6未達(dá)到20.312%ALK陽性未接受克唑替尼治療55%ALK陽性接受克唑替尼治療ALK陽性NSCLC的現(xiàn)在01020304050602年生存ALK陽性NSCLC的未來ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC，LDK378治療ORR=60%；PFS=8.6個(gè)月；PROFILE1001(二線研究)克唑替尼+BSCOS=29.6m；

平均總生存可達(dá)三年以上LDK3782克唑替尼耐藥后，持續(xù)抑制ALK通路仍有效ALK陽性NSCLC的未來ShawAT,etal.2PROFILE1007研究的亞裔患者數(shù)據(jù)PROFILE1007研究的亞裔患者數(shù)據(jù)PFSbyIndependentRadiologicReview

Probabilityofsurvivalwithoutprogression(%)100806040200 0 5 10 15 20 25Time(months)Asian

patientsCrizotinib(n=79)Chemo.(n=78)51(65)63(81)8.12.80.53(0.36to0.76)0.0003AllpatientsCrizotinib(n=173)Chemo.(n=174)Events,n(%)100(58)127(73)Median,mo7.73.0HR(95%CI)0.49(0.37to0.64)P<0.0001Crizotinib(All)

Chemotherapy(All) 173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0Atrisk(All)Crizotinib

ChemotherapyAtrisk(Asian)Crizotinib

ChemotherapyCrizotinib(Asian)

Chemotherapy(Asian) 79 50 21 4 1 0 78 27 10 3 1 0(AllandAsianPatients)PFSbyIndependentRadiologicORRabyIndependentRadiologicReview:Crizotinibvs.ChemotherapyAllpatientsAsian

patientsaRECISTv1.1;bITTpopulationORR(%)Crizotinib(n=173b)Chemotherapy(n=174b)ORRdifference:45.8%(95%CI:36.6to55.0);

P<0.000165.319.5ORR(%)Crizotinib(n=79b)Chemotherapy(n=78b)74.721.8ORRdifference:52.9%(95%CI:39.6to66.2);

P<0.0001ORRabyIndependentRadiologicTreatment-relatedAEsin≥20%ofPatientsReceivingCrizotinibandGrade5AEsAllpatients(n=172a),n(%)Asianpatients(n=79),n(%)AllgradesGrade3Grade4AllgradesGrade3Grade4Diarrhea91(53)0050(63)00Nausea90(52)1(1)049(62)00Visionimpairment81(47)0054(68)00Vomiting75(44)01(1)48(61)00ALTincreased60(35)17(10)3(2)33(42)10(13)2(3)Constipation54(31)1(1)029(37)1(1)0ASTincreased44(26)7(4)1(1)25(32)6(8)1(1)Dysgeusia43(25)0031(39)00Peripheraledema37(22)008(10)00Neutropenia35(20)14(8)2(1)21(27)7(9)2(3)Decreasedappetite31(18)1(1)025(32)1(1)0Fatigue30(18)2(1)022(28)2(3)0Grade5AEsofanycauseAllpatientsAsianpatientsEvents,n(%)(n=172a)(n=79)Totaldeaths25(15)b11b(14) Diseaseprogression13(8)4(5) Interstitiallungdiseaseorpneumonitis2(1)2(3)Other10(6)c5(6)daAs-treatedpopulation;bonedeathattributedtotwocauses(ARDSandsepsis);cNSCLC,arrhythmia,ARDS/sepsis,cognitivedisorder,dyspnea,pneumonia,pulmonaryembolism,respiratoryfailure,death,suddendeath;darrhythmia,ARDS/sepsis,dyspnea,pneumonia,deathTreatment-relatedAEsin≥20%Patient-reportedOutcomes

TimetoDeteriorationinLungCancerSymptomsaAllpatientsAsianpatients

Crizotinib(n=162)Chemo(n=151)Crizotinib(n=78)Chemo(n=71)Events,n(%)91(56)111(74)47(60)49(69)Median,mo5.61.44.21.5HR(95%CI)0.54(0.40to0.71)0.66(0.44to0.98)P<0.0001<0.05Probability(%)100806040200 0 4 8 12 16 20 24 28Time(months) 162 71 40 17 9 2 0 151 30 13 3 1 1 0Atrisk(all)CrizotinibChemotherapyaCompositeofchestpain,cough,anddyspnea 78 32 14 6 2 0 71 14 6 1 1 0Atrisk(Asian)CrizotinibChemotherapyCrizotinib(all)

Chemotherapy(all)Crizotinib(Asian)

Chemotherapy(Asian)Patient-reportedOutcomes

TimeAlectinib（二代ALK抑制劑）

治療克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLCAlectinib（二代ALK抑制劑）

治療克唑替尼耐藥的AAlectinib300mg每日兩次治療克唑替尼無效的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌日本患者療效顯著

（AF-001JP）Nakagawaetal.ASCO2013(abstract8033)獨(dú)立終點(diǎn)審核委員會(huì)（IRC）評(píng)估客觀緩解率93.5%（82.1,98.6）中位持續(xù)治療至少14個(gè)月Alectinib300mg每日兩次治療克唑替尼無效的ALK軟腦膜癌病治療反應(yīng)Alectinib用藥前Alectinib用藥6周后軟腦膜癌病治療反應(yīng)Alectinib用藥前AlectinibALK抑制劑Alectinib小結(jié)Alectinib是高選擇性ALK抑制劑，對(duì)克唑替尼難治的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者具有顯著的臨床療效初步臨床數(shù)據(jù)提示能顯著抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移該藥獲得FDA突破性藥物認(rèn)證Alectinib用于治療克唑替尼耐藥的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的全球單臂II期研究已經(jīng)啟動(dòng)（AccaliaG2L,NP28673,NCT01801111）ALK抑制劑Alectinib小結(jié)Alectinib是高選擇謝謝!謝謝!晚期NSCLC治療策略的思考首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院腫瘤科張樹才2013-12-27晚期NSCLC治療策略的思考首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院肺腺癌突變情況NCI:10基因PIONEEREGFR血中濃度與療效關(guān)系ICOGEN血中標(biāo)志物分析至少有一種突變的患者美國54%中國71%KRAS

22%7%EGFR17%

40%EML4-ALK7%7%雙基因突變

3%BRAF

2%2%其他

3%15%KrisASCO2011PlanchardELCC2012WuJSMO2011MitsudomiJCCO2010肺腺癌突變情況NCI:10基因至少有一種突變的患者Kris根據(jù)肺癌驅(qū)動(dòng)基因定制治療方案改善肺癌患者生存期：肺癌突變聯(lián)盟（LungCancerMutationConsortium,LCMC）

MarkG.K,,etal.2013WCLCPL.03-07根據(jù)肺癌驅(qū)動(dòng)基因定制治療方案改善肺癌患者生存期：肺癌突變聯(lián)盟LCMC：733個(gè)樣本，所有11種驅(qū)動(dòng)

基因的致癌驅(qū)動(dòng)基因發(fā)生率KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.LCMC：733個(gè)樣本，所有11種驅(qū)動(dòng)

基因的致癌驅(qū)動(dòng)基因發(fā)5種最常見致癌驅(qū)動(dòng)基因患者的生存期

（N=526）MarkG.K,,etal.2013WCLCPL.03-075種最常見致癌驅(qū)動(dòng)基因患者的生存期

（N=526）Mark有驅(qū)動(dòng)基因患者的生存期：有vs.無靶向治療KrisMG,etal.2013WCLCPL03.07.1.00.80.60.40.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252時(shí)間(年)驅(qū)動(dòng)基因，接受靶向治療(n=264)無驅(qū)動(dòng)基因(n=361)有驅(qū)動(dòng)基因，未接受靶向治療(n=313)生存率3.52.12.4有驅(qū)動(dòng)基因患者的生存期：有vs.無靶向治療KrisMG肺癌已進(jìn)入個(gè)體化治療時(shí)代肺癌已進(jìn)入個(gè)體化治療時(shí)代III期ENSURE研究：比較厄洛替尼對(duì)照吉西他濱/順鉑一線治療EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者P1.11-021YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.III期ENSURE研究：比較厄洛替尼對(duì)照吉西他濱/順鉑一線研究設(shè)計(jì)年齡≥18歲組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診未經(jīng)化療IIIB/IV期NSCLCEGFR基因突變(19/21)ECOGPS0–2N=217R

厄洛替尼150mg/天

直至疾病進(jìn)展或不能耐受的毒性(N=110)主要終點(diǎn)：研究者評(píng)估的無進(jìn)展生存期(PFS)*次要終點(diǎn)：總生存(OS),客觀有效率(ORR),疾病控制率(DCR),安全性分層因素突變類型PS評(píng)分性別國家計(jì)劃73%PFS事件后進(jìn)行中期分析（截止2012/7/20）由于厄洛替尼療效明顯優(yōu)于化療，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(huì)建議終止試驗(yàn)所有PFS事件后進(jìn)行更新分析（截止2012/11/19）*獨(dú)立審查委員會(huì)(IRC)評(píng)估用于證實(shí)研究者的評(píng)估結(jié)果YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.研究設(shè)計(jì)年齡≥18歲R

厄洛替尼150mg/天

直至疾病療效:PFS（IRC評(píng)估，中期分析*）IRC＝獨(dú)立審查委員會(huì)*截止2012/7/20YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.療效:PFS（IRC評(píng)估，中期分析*）IRC＝獨(dú)立審查委員研究者評(píng)估的PFS中期分析（截止2012/7/20）更新分析（截止2012/11/19）厄洛替尼吉西他濱+順鉑厄洛替尼吉西他濱+順鉑19外顯子缺失,n57615761中位，月11.14.211.14.3HR（95%CI）0.20(0.11-0.37)0.20(0.12-0.33)21外顯子L858R，n52465746中位，月8.37.18.35.8HR（95%CI）0.57(0.31-1.05)0.54(0.32-0.90)療效:EGFR突變類型亞組分析厄洛替尼組中有1例患者是20號(hào)外顯子突變，故未納入此亞組分析兩種突變類型亞組均可見顯著的治療獲益，其中19外顯子缺失亞組獲益更明顯CI＝可信區(qū)間YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.研究者評(píng)估的PFS中期分析更新分析厄洛替尼吉西他濱+順鉑厄洛Gefitinib(AstraZeneca)Erlotinib(Roche)

目前已有三個(gè)臨床應(yīng)用的TKI藥物Icotinib(ZhejiangBate)CYP2C19,CYP3A4,CYP2C9,CYP2D6CYP3A4CYP3A4分子結(jié)構(gòu)式主要代謝酶Gefitinib(AstraZeneca)Erlotin?？颂婺釂沃行囊痪€治療肺腺癌療效數(shù)據(jù)主要觀察指標(biāo)：客觀緩解率(ORR)疾病控制率(DCR)安全性與耐受性EGFR基因突變主要入組條件(N=56)年齡：39~87歲

IIIB或IV期NSCLC初治的晚期肺腺癌患者1個(gè)符合RECIST標(biāo)準(zhǔn)的靶病灶各器官功能狀況良好入組時(shí)間：2009.3~2012.11凱美納

125mgTid(n=56)目的：單中心評(píng)價(jià)凱美納一線治療晚期肺腺癌患者的近期療效和安全性數(shù)據(jù)來源：北京胸科醫(yī)院楊新杰等：中國肺癌雜志，2013；16（7）：364-368埃克替尼單中心一線治療肺腺癌療效數(shù)據(jù)主要觀察指標(biāo)：主要入組條本研究與一線研究IPASS的ORR相似楊新杰等：中國肺癌雜志，2013；16（7）：364-368本研究與一線研究IPASS的ORR相似楊新杰等：中國肺癌雜TKI藥物一線突變研究ORR、DCR比較楊新杰等：中國肺癌雜志，2013；16（7）：364-368TKI藥物一線突變研究ORR、DCR比較楊新杰等：中國肺癌雜埃克替尼正在開展的研究（CONVINCE）

EGFR突變患者凱美納一線對(duì)比化療+維持PDR4X培美曲塞+順鉑凱美納125mgtid培美曲塞維持初治晚期ⅢB/ⅣNSCLC年齡18-75歲預(yù)期生存≥12周WHOPS0-2可評(píng)價(jià)療效EGFR19、21外顯子突變1:1治療前、進(jìn)展時(shí)均須抽血行生物標(biāo)志物檢測PDPI：石遠(yuǎn)凱教授埃克替尼正在開展的研究（CONVINCE）

EGFR突變EGFR突變陽性患者一線TKI與化療的PFSMoketalNEJM2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RoselletalLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013對(duì)于EGFR突變陽性患者，一線使用TKI能夠顯著提高中位PFS，達(dá)到約10個(gè)月中位PFS(月)9.510.89.69.713.711.1116.35.46.65.24.66.95.60246810121416IPASSM+NEJ002WTJOG3405EURTACOPTIMALLUX-LUNG3LUX-LUNG6EGFR突變陽性患者一線TKI與化療的PFSMoketa化療+EGFR-TKI聯(lián)合治療化療+EGFR-TKI聯(lián)合治療TRIBUTETALENT吉非替尼聯(lián)合同步化療厄洛替尼聯(lián)合同步化療GatzemeierUetal.JCO2007;Herbstetal.JCO2005在非選擇性人群中，化療與TKI

同步聯(lián)合未有額外獲益TRIBUTETALENT吉非替尼聯(lián)合同步化療厄洛替尼聯(lián)合同序貫治療Chemox4-6MaintenanceTKI2nd/3rdlinetherapyDeath序貫治療Chemox4-6MaintenanceTKIFASTACT-II

研究設(shè)計(jì)安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經(jīng)治療的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+厄洛替尼(d15–28);

PD分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案治療治療后篩查研究后主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估)次要終點(diǎn)：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間、TTP、16周未進(jìn)展、安全性、QOLMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.FASTACT-II研究設(shè)計(jì)安慰劑厄洛替尼既往未經(jīng)治療RFASTACT-II

主要終點(diǎn)–PFS(2012/6/22更新)MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0時(shí)間(月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001FASTACT-II

主要終點(diǎn)–PFS(2012/6FASTACT-II

OS

MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.015.218.3GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.7995%CI=0.64-0.99P=0.0420OS時(shí)間(月)FASTACT-II

OSMokT,etal.2FASTACT-II

EGFR突變亞組的PFS與OSMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.HR=0.25(0.16-0.39)P<0.0001RR:83.7%vs14.6%HR=0.48(0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432時(shí)間(月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436時(shí)間(月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOSFASTACT-II

EGFR突變亞組的PFS與OSMokFASTACT-II：EGFR野生型亞組的PFS與OS00.20.40.60.81.08162440032中位PFS：6.7vs.5.9個(gè)月時(shí)間(月)GC-安慰劑(n=67)GC-厄洛替尼(n=69)HR=0.9795%CI=0.69-1.36P=0.8467ORR:26.1%vs.19.4%00.20.40.60.81.03601224中位OS：14.9vs.12.2個(gè)月時(shí)間(月)GC-安慰劑(n=67)GC-厄洛替尼(n=69)HR=0.7795%CI=0.53-1.11P=0.1612MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.基于FASTACT-II研究結(jié)果，非選擇性晚期NSCLC患者可以從一線化療/EGFR-TKI交替治療模式獲益；但亞組分析顯示，該獲益僅來源于EGFR突變患者！FASTACT-II：EGFR野生型亞組的PFS與OS00.化療-TKI序貫交替模式能否惠及更多患者及進(jìn)一步延長EGFR突變患者的PFS及OS？化療-TKI序貫交替模式能否惠及更多患者及進(jìn)一步延長EGFR一線培美曲塞/吉非替尼交替治療EGFR突變的

晚期NSCLC患者的II期單臂研究初治晚期非鱗NSCLC患者，EGFR敏感突變，可評(píng)估病灶，PS0-1，生存預(yù)期≥12周（計(jì)劃入組n=26，已入組22例）

培美曲塞500mg/m2D1+

吉非替尼250mg

qdD2-16每三周重復(fù)，直至疾病進(jìn)展主要研究終點(diǎn)：ORR次要研究終點(diǎn)：毒性，DCR，PFS，OSN.Yoshimural,etal,2012ESMO1258P一線培美曲塞/吉非替尼交替治療EGFR突變的

晚期NSCLC研究結(jié)果N.Yoshimural,etal,2012ESMO1258P療效N%CR0PR18SD3PD1總計(jì)22RR1881.8(65.7-97.9%)DCR2195.5(86.8-100%)00.20.40.60.81.0800060040020000.20.40.60.81.08000600400200中位PFS18.2個(gè)月6/12個(gè)月PFS率：85.1%/58.6%中位OS未達(dá)到時(shí)間(天)該項(xiàng)前瞻性研究再次證實(shí)，EGFR突變患者可從一線交替治療獲益（與歷史數(shù)據(jù)對(duì)照，PFS獲益優(yōu)于EGFR-TKI單藥治療）！研究結(jié)果N.Yoshimural,etal,2012一線吉非替尼與多西他賽/順鉑交替治療

EGFR突變的晚期NSCLC的II期研究主要終點(diǎn)：2年P(guān)FS率（≥11/33）截止2013-3-31，33例患者中25例可再次使用吉非替尼中位隨訪時(shí)間36.3個(gè)月12例PFS>2年（達(dá)到主要研究終點(diǎn)）初治晚期NSCLCEGFR敏感突變(N=33)吉非替尼250mg/dd1-56休療2周順鉑80mg/m2多西他賽60mg/m2q3w,d71,92,113吉非替尼250mg/dd134PDKandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.2個(gè)月2周2個(gè)周期易瑞沙進(jìn)展一線吉非替尼與多西他賽/順鉑交替治療

EGFR突變的晚期NS研究結(jié)果KandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.療效首次吉非替尼RR69.7%DCR94.0%CDDP/DTXDCR89.3%PFS95%CI1年(%)67.0(47.3-80.7)2年(%)40.2(22.9-56.9)3年(%)36.9(20.2-53.9)中位(月)19.5OS95%CI1年(%)90.6(71.3-96.6)2年(%)71.9(51.9-83.0)3年(%)64.8(41.5-78.8)中位(月)未達(dá)到100755025001224364860PFS(%)100755025001224364860時(shí)間(月)OS(%)研究結(jié)果KandaS,etal.2013ASCO一項(xiàng)局部晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC一線治療中比較培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后繼以

吉非替尼維持與吉非替尼治療的

隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究

MO06.04YangJCH,etal.2013WCLCMO06.04.一項(xiàng)局部晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC一線治療中比較培美曲塞聯(lián)合臨床研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：PFS培美曲塞+順鉑初治局部晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者EGFR突變狀態(tài)未知不吸煙或輕度吸煙PS0-1(N=236)吉非替尼吉非替尼1:16周期未進(jìn)展YangJCH,etal.2013WCLCMO06.04.臨床研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：PFS培美曲塞+順鉑初治局部晚期/轉(zhuǎn)研究結(jié)果：

兩組患者的PFS無顯著差異(P=0.217)共141例患者獲取了EGFR突變信息，其中突變患者74例在突變患者中，兩組PFS未見顯著差異(P=0.585)在野生型患者中，培美曲塞組PFS優(yōu)于吉非替尼組(P=0.001)培美曲塞組藥物相關(guān)3/4級(jí)不良反應(yīng)更常見；但是兩組總不良事件發(fā)生率相當(dāng)YangJCH,etal.2013WCLCMO06.04.研究結(jié)果：

兩組患者的PFS無顯著差異(P=0.217)Y研究結(jié)論：

在突變狀態(tài)未知的優(yōu)勢患者一線治療中培美曲塞聯(lián)合順鉑后繼以吉非替尼維持的PFS與吉非替尼單藥無顯著差異野生型患者不能從吉非替尼治療中獲益即使對(duì)于“優(yōu)勢人群”來講，突變?nèi)匀皇前邢蛩幬锆熜ьA(yù)測的重要因素，在這部分人群中，一線治療前仍需要進(jìn)行EGFR基因突變檢測YangJCH,etal.2013WCLCMO06.04.研究結(jié)論：

在突變狀態(tài)未知的優(yōu)勢患者一線治療中培美曲塞Ya關(guān)于化療/EGFR-TKI交替治療的思考FAST-ACTII研究顯示，一線化療/EGFR-TKI交替治療模式vs.單純化療可為非選擇性晚期NSCLC患者帶來更大臨床獲益，但該獲益僅來源于EGFR突變陽性亞組；對(duì)于EGFR敏感突變患者，尚無對(duì)比研究證實(shí)FASTACT模式優(yōu)于一線EGFR-TKI單藥+二線化療模式；近期兩項(xiàng)日本II期單臂研究均提示，吉非替尼與不同化療方案的不同交替模式用于EGFR敏感突變患者，與歷史數(shù)據(jù)對(duì)照，PFS獲益大于吉非替尼一線單藥，可進(jìn)一步開展與吉非替尼單藥比較的III期研究。關(guān)于化療/EGFR-TKI交替治療的思考FAST-ACTIEGFR野生型患者能否從二線TKI獲益？

EGFR野生型患者能否從二線TKI獲益？

DELTA&TAILOR研究Y.Okano,etal2013ASCOAbstr8006Garassino,etal2012ASCOAbstr.LBA7501主要終點(diǎn)OS（統(tǒng)計(jì)假設(shè)：多西他賽優(yōu)于厄洛替尼)晚期NSCLC接受過1-2次化療，至少一次含鉑方案ECOGPS0-2厄洛替尼150mgqdN=150（EGFR陰性109例）多西他賽60mg/m2,q3wN=151（EGFR陰性89例）R主要終點(diǎn)PFS（統(tǒng)計(jì)假設(shè)：厄洛替尼優(yōu)于多西他賽）次要終點(diǎn)OS，ORR，安全性EGFR陰性亞組分析晚期NSCLC含鉑方案化療后進(jìn)展EGFR野生型ECOGPS0-2多西他賽60mg/m2,q3wN=110厄洛