微囊、微球脂質(zhì)體制備技術(shù)課件

第十六章制劑新技術(shù)

第四節(jié)微囊與微球的制備技術(shù)

1第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊與微球的制備技術(shù)1一、概述微型包囊技術(shù)(microencapsulation)簡稱微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物包裹而成藥庫型微型膠囊，簡稱微囊(microcapsule)。2一、概述微型包囊技術(shù)(microencapsulation)若使藥物溶解和/或分散在高分子材料基質(zhì)中，形成骨架型(matrixtype)的微小球狀實(shí)體則稱微球(microsphere)。

微囊和微球的粒徑屬微米級(1~250μm)，而粒徑在納米級的分別稱納米囊(nanocapsule)和納米球(nanosphere)。它們都可以是藥物的載體，作為給藥系統(tǒng)應(yīng)用于臨床。3若使藥物溶解和/或分散在高分子材料基質(zhì)中，形成骨架型(mat(一)藥物微囊化的應(yīng)用特點(diǎn)藥物微囊化的應(yīng)用日益繁多，至今已有30多類藥物的報(bào)道。*藥物微囊化后有以下特點(diǎn)（8點(diǎn)）(1)掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖叮喝玺~肝油、氯貝丁酯、生物堿類及磺胺類等。(2)提高藥物的穩(wěn)定性：如易氧化的胡蘿卜素、易水解的阿司匹林、易揮發(fā)的揮發(fā)油類等藥物。4(一)藥物微囊化的應(yīng)用特點(diǎn)4(3)防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性：前者如尿激酶、紅霉素、胰島素等，后者如氯化鉀、吲哚美辛等。(4)使液態(tài)藥物固態(tài)化便于應(yīng)用與貯存：如油類、香料、液晶、脂溶性維生素等。(5)減少復(fù)方藥物的配伍變化：如防止阿司匹林與氯苯那敏配伍后加速阿司匹林的水解，而將二者分別包囊。5(3)防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性：前者如尿激酶、(6)控制藥物釋放速率：如左炔諾孕酮控釋微囊及促肝細(xì)胞生長素腸溶微囊等。(7)使藥物濃集于靶區(qū)：如治療指數(shù)低的藥物或細(xì)胞毒素藥物微囊化后，可以將藥物濃集于肝或肺等靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用，如肺靶向漢防己甲素緩釋微囊等。(8)將活細(xì)胞、疫苗等生物活性物質(zhì)包囊不引起活性損失或變性：如破傷風(fēng)類毒素微囊等。6(6)控制藥物釋放速率：如左炔諾孕酮控釋微囊及促肝細(xì)胞生長如果藥物口服的活性低、注射的半衰期短或全身毒性大，經(jīng)采用微囊化這一新技術(shù)后，可以提高口服的活性和生物利用度，或通過非胃腸道給藥顯著延長藥效，或濃集于靶器官、靶組織，降低全身毒副作用，降低全身毒副作用，從而制成滿意的緩釋制劑或靶向制劑。這對新藥研制開發(fā)具有特別重要的意義。7如果藥物口服的活性低、注射的半衰期短或全身毒性大，經(jīng)(二)藥物微囊化的進(jìn)展目前，藥物微囊化的商品還不多，微囊化研究的進(jìn)展較快。其研究和應(yīng)用經(jīng)歷3個(gè)階段。第一階段（1980年前）：開始主要應(yīng)用于掩蓋藥物的不良?xì)馕叮岣咚幬锏姆€(wěn)定性等方面，微囊粒徑一般為5~2000m。第二階段微囊粒徑減小到0.01~10m，主要應(yīng)用于控制藥物釋放。第三階段主要是靶向給藥的納米粒，粒徑為1~1000nm。8(二)藥物微囊化的進(jìn)展8近年來臨床上應(yīng)用微囊化抗癌藥治療癌癥，如抗癌藥微囊經(jīng)人工化學(xué)栓塞提高治療效果。有研究報(bào)道的品種有氯霉素微囊片，提高穩(wěn)定性的復(fù)方維生素微囊片、牡荊油微囊片，降低刺激性的吲哚美辛微囊片，延長藥效的復(fù)方甲地孕酮微囊注射液、亮丙瑞林微囊注射液、慢西律微囊骨架片，增加吸收的促肝細(xì)胞生長素微囊、藥物濃集于肺的漢防己甲素微囊等。9近年來臨床上應(yīng)用微囊化抗癌藥治療癌癥，如抗癌藥除蛋白質(zhì)、酶、激素、肽類的微囊化外，還有胰島活細(xì)胞的微囊化，它不僅能保持胰島活力，并能在有糖尿病的動物體內(nèi)長時(shí)期不斷分泌胰島素。此外，應(yīng)用影細(xì)胞(ghostcell)或重組細(xì)胞(如紅細(xì)胞)作載體，可使藥物的生物相容性得以改善；將抗原微囊化可使抗體滴度提高。10除蛋白質(zhì)、酶、激素、肽類的微囊化外，還有胰島活細(xì)胞的微囊化，近10年報(bào)道較多的是多肽蛋白類、酶類（疫苗）、激素類藥物的微囊化。在英國還出版了JournalofMicroencapsulation(季刊)，這對微囊化研究及應(yīng)用都起了很大的促進(jìn)作用。11近10年報(bào)道較多的是多肽蛋白類、酶類（疫苗(一)囊心物囊心物(corematerial)即是被包囊的特定物質(zhì)，可以是固體、液體（溶液、乳狀液或混懸液）。除主藥外可以加入的附加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進(jìn)劑和改善囊膜可塑性的增塑劑等，通常將主藥與附加劑混勻后微囊化，亦可先將主藥單獨(dú)微囊化，再加入附加劑。二、微囊與微球的載體材料12(一)囊心物二、微囊與微球的載體材料12若有多種主藥，可將其混勻再微囊化，或分別微囊化后再混合，這取決于設(shè)計(jì)要求、藥物、囊材和附加劑的性質(zhì)及工藝條件等。另外要注意囊心物與囊材的比例適當(dāng)，如囊心物過少，將生成無囊心物的空囊。囊心物也可形成單核或多核的微囊。13若有多種主藥，可將其混勻再微囊化，或分別微囊*囊材（載體材料）的一般要求是：①性質(zhì)穩(wěn)定；②有適宜的釋藥速率；③無毒、無刺激性；④能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定；⑤有一定的強(qiáng)度、彈性及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要求的粘度、滲透性、親水性、溶解性等特性。

(二)囊材(coatingmaterial)14*囊材（載體材料）的一般要求是：(二)囊材(coatin常用的載體材料可分為天然的、半合成或合成的高分子材料：1.天然高分子材料

最常用的囊材，穩(wěn)定、無毒、成膜性好。(1)明膠：明膠是由18種氨基酸與肽交聯(lián)形成的直鏈聚合物，通常是Mav（平均分子量）在15000~25000之間的混合物。因制備時(shí)水解方法不同，明膠分酸法明膠(A型)和堿法明膠(B型)。15常用的載體材料可分為天然的、半合成或合成的高分子材料：1.天A型明膠等電點(diǎn)為7~9，pH為3.8~6.0，B型明膠穩(wěn)定而不易長菌，等電點(diǎn)為4.7~5.0，pH為5.0~7.4。兩者的成囊性無明顯差別，溶液粘度均在0.2~0.75cPas之間，可生物降解，幾乎無抗原性，通?？筛鶕?jù)藥物對酸堿性的要求選用A型或B型。用明膠為囊材，加入10%~20％甘油或丙二醇可改善明膠囊材彈性。加入低粘度乙基纖維素可減少膜壁細(xì)孔。16A型明膠等電點(diǎn)為7~9，pH為3.8~6.0，B型明膠穩(wěn)定而(2)阿拉伯膠：系由糖苷酸及阿拉伯膠的鉀、鈣、鎂鹽所組成。一般常與明膠等量配合使用，作囊材的用量為20~100g/L，亦可與白蛋白配合作復(fù)合材料。17(2)阿拉伯膠：17(3)海藻酸鹽：系多糖類化合物，常用稀堿從褐藻中提取而得。海藻酸鈉可溶于不同溫度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有機(jī)溶劑；不同Mav產(chǎn)品的粘度有差異?？膳c甲殼素或聚賴氨酸合用作復(fù)合材料。因海藻酸鈣不溶于水，故海藻酸鈉可用CaCl2固化成囊。

18(3)海藻酸鹽：18研究各種滅菌方法對海藻酸鹽的影響，發(fā)現(xiàn)高溫滅菌(120℃、20min)使其10g/L溶液的粘度降低64％；低溫加熱(80℃、30min)幾個(gè)循環(huán)時(shí)滅菌效果較差，反而促使海藻酸鹽逐步斷鍵；用環(huán)氧乙烷滅菌也降低粘度和斷鍵；膜過濾除菌的產(chǎn)物粘度和Mav都不變。19研究各種滅菌方法對海藻酸鹽的影響，發(fā)現(xiàn)高溫滅菌(120℃、2殼聚糖是由甲殼素脫乙?；笾频玫囊环N天然聚陽離子型多糖，可溶于酸或酸性水溶液，無毒、無抗原性，在體內(nèi)能被溶菌酶等酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性，在體內(nèi)可溶脹成水凝膠。

(4)殼聚糖：20殼聚糖是由甲殼素脫乙?；笾频玫囊环N人或牛的血清白蛋白、玉米蛋白、雞蛋白、酪蛋白等蛋白，無明顯抗原性、可生物降解，可加熱交聯(lián)固化或加化學(xué)交聯(lián)劑固化。其他的天然高分子載體材料：羥乙基淀粉、羧甲基淀粉、葡聚糖及其衍生物。

(5)蛋白類及其他：21人或牛的血清白蛋白、玉米蛋白、雞蛋白半合成高分子材料多系纖維素衍生物，其特點(diǎn)是毒性小、粘度大、成鹽后溶解度增大。(1)羧甲基纖維素鹽：羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)常與明膠配合作復(fù)合囊材，在酸性液中不溶。水溶液粘度大，有抗鹽能力和一定的熱穩(wěn)定性，不會發(fā)酵，也可以制成鋁鹽CMC-A1單獨(dú)作囊材。2.半合成高分子材料22半合成高分子材料多系纖維素衍生物，其特(2)醋酸纖維素酞酸酯，纖維醋法酯，部分乙?；拇姿崂w維與苯二甲酸酐縮合制得（cellacefate,CAP，Celluloseacetatephthalate)略有醋酸味，在二氧六環(huán)、丙酮中溶解，水、乙醇中不溶，可溶于pH＞6的水溶液。用作囊材時(shí)可單獨(dú)使用，也可與明膠配合使用。(3)乙基纖維素：EC的化學(xué)穩(wěn)定性高，適用于多種藥物的微囊化，不溶于水、甘油或丙二醇，可溶于乙醇，易溶于乙醚，遇強(qiáng)酸易水解，故對強(qiáng)酸性藥物不適宜。23(2)醋酸纖維素酞酸酯，纖維醋法酯，部分乙?；拇姿崂w維(4)甲基纖維素：MC在水中溶脹成澄清或微渾濁的膠體溶液，在無水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。用作囊材的用量為10~30g/L，亦可與明膠、CMC-Na、聚維酮(PVP)等配合作復(fù)合囊材。(5)羥丙甲纖維素：HPMC于冷水中能溶脹成澄清或微渾濁的膠體溶液，pH值4.0~8.0，無水乙醇、乙醚或丙酮中幾乎不溶。有表面活性。24(4)甲基纖維素：MC在水中溶脹成澄清或微渾濁的膠體溶液有生物不降解的和生物降解的兩類。生物不降解、且不受pH影響的囊材有聚酰胺等。生物不降解、但可在一定pH條件下溶解的囊材有聚丙烯酸樹脂類等。近年來，生物降解的材料得到廣泛的應(yīng)用，如聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物、ε-己內(nèi)酯與丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯類等。3.合成高分子材料25有生物不降解的和生物降解的兩類。生物不聚酯類是迄今研究最多、應(yīng)用最廣的生物降解的合成高分子，它們基本上都是羥基酸或其內(nèi)酯的聚合物。常用的羥基酸是乳酸(1acticacid)和羥基乙酸(glycolicacid)。乳酸縮合得到的聚酯稱聚乳酸，用PLA表示，由羥基乙酸縮合得的聚酯稱聚羥基乙酸，用PGA表示；由乳酸與羥基乙酸縮合而成的，用PLGA表示，亦可用PLG表示。26聚酯類是迄今研究最多、應(yīng)用最廣的生物降解的合成高分子，它們基PLA和PLGA經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)，也作注射用微球、微囊以及組織埋植劑的載體材料。聚酯的特性常用熱分析法測定，包括DTA及DSC，測定的主要參數(shù)是玻璃化溫度Tg和晶體的熔點(diǎn)Tm。這些聚合物都表現(xiàn)出一定的溶蝕降解的特性。27PLA和PLGA經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)，也作注射用微球、微囊以及組根據(jù)藥物和囊材的性質(zhì)、微囊要求的粒徑、釋放性能以及靶向特點(diǎn)，可選擇不同的微囊化方法。目前可歸納為※物理化學(xué)法、物理機(jī)械法和化學(xué)法三大類。三、微囊的制備28根據(jù)藥物和囊材的性質(zhì)、微囊要求的粒徑、釋放性能以(一)物理化學(xué)法本法微囊化在液相中進(jìn)行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，故又稱相分離法(phaseseparation)。其微囊化步驟大體可分為囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化四步。見課本p39929(一)物理化學(xué)法本法微囊化在液相中進(jìn)

*相分離法又分為單凝聚法、復(fù)凝聚法、溶劑-非溶劑法、改變溫度法和液中干燥法。相分離工藝已成為藥物微囊化的主要手段之一，它所用設(shè)備簡單，高分子材料來源廣泛，可將多種類別的藥物微囊化。30*相分離法又分為單凝聚法、復(fù)凝聚法、溶劑-非

是相分離法中較常用的一種，是在高分子囊材(如明膠)溶液中加入凝聚劑，以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。(1)基本原理：如將藥物分散在明膠材料溶液中，然后加入凝聚劑(可以是強(qiáng)親水性電解質(zhì)硫酸鈉或硫酸銨的水溶液，或強(qiáng)親水性的非電解質(zhì)如乙醇或丙酮)，

1.單凝聚法(simplecoacervation)

31是相分離法中較常用的一種，是在高分由于明膠分子水合膜的水分子與凝聚劑結(jié)合，使明膠的溶解度降低，分子間形成氫鍵，最后從溶液中析出而凝聚形成微囊。但這種凝聚是可逆的，一旦解除促進(jìn)凝聚的條件(如加水稀釋)，就可發(fā)生解凝聚，使微囊很快消失。32由于明膠分子水合膜的水分子與凝聚劑結(jié)合，使明膠的溶這種可逆性在制備過程中可反復(fù)利用，直到凝聚微囊形狀滿意為止(可用顯微鏡觀察)。最后再采取措施加以交聯(lián)，使之成為不凝結(jié)、不粘連、不可逆的球形微囊。33這種可逆性在制備過程中可反復(fù)利用，直到凝聚微囊形狀滿(2)工藝：以明膠為囊材的工藝流程如下：34(2)工藝：以明膠為囊材的工藝流程如下：34例如復(fù)方左炔諾孕酮單凝聚微囊，將左炔諾孕酮(LNG)與雌二醇(E2)混勻，加到明膠溶液中混懸均勻，以硫酸鈉溶液為凝聚劑制成微囊，再加入稀釋劑，即硫酸鈉溶液，稀釋液體積為凝聚囊系統(tǒng)總體積的3倍（稀釋液濃度要適宜，防粘連成團(tuán)或溶解），稀釋溫度為15℃，最后加交聯(lián)劑固化。粒徑在l0~40m的占總數(shù)的95％以上，平均粒徑為20.7m。35例如復(fù)方左炔諾孕酮單凝聚微囊，將左炔諾孕酮((3)成囊條件單凝聚法可以用三元相圖來尋找成囊系統(tǒng)產(chǎn)生凝聚的組成范圍。p400①凝聚系統(tǒng)的組成：②明膠溶液的濃度與溫度：增加明膠的濃度可加速膠凝，濃度降低到一定程度就不能膠凝；同一濃度時(shí)溫度愈低愈易膠凝，而高過某溫度則不能膠凝。36(3)成囊條件單凝聚法可以用三元相圖來尋找成囊系濃度愈高的可膠凝的溫度上限愈高。如5％明膠溶液在18℃以下才膠凝，而15％明膠在23℃以下均可膠凝。通常明膠應(yīng)在37℃以上凝聚成凝聚囊，然后在較低溫度下粘度增大而膠凝。明膠單凝聚成囊時(shí)的溫度在40、45、50、55、60℃時(shí)微囊中藥物收率、粒徑大小和分布均不相同。37濃度愈高的可膠凝的溫度上限愈高。如5％如50℃時(shí)收率為63％，其中65％以上的微球粒徑為5.5m，而40℃和45℃時(shí)的藥物收率分別為74％和95％，但粒徑為5.5m的分別只有37.4％和33％，而55℃和60℃時(shí)藥物收率分別為72％和58％，且多數(shù)微球的粒徑小于2m。38如50℃時(shí)收率為63％，其中65％以上的微球③藥物及凝聚相的性質(zhì)：

單凝聚法在水性介質(zhì)中成囊，因此要求藥物在水中極微溶解，但也不能很疏水。微囊化的難易取決于明膠同藥物的親和力，親和力強(qiáng)的易被微囊化。如果囊心物的藥物易溶于水，只存在于水相而不能混懸于凝聚相中成囊。如藥物過分疏水，因凝聚相中含大量的水，藥物既不能混懸于水相中，又不能混懸于凝聚相中，也不能成囊，39③藥物及凝聚相的性質(zhì)：單凝聚法在水性介質(zhì)中成囊如難溶的雙炔失碳酯不能成囊，但加入Span20可增大雙炔失碳酯的親水性，即可成囊。④凝聚囊的流動性及其與水相間的界面張力：凝聚囊應(yīng)有一定的流動性（良好的球形）。如A型明膠制備微囊時(shí)，通常保持溶液的pH在3.2~3.8之間，才能得到好的球形，因?yàn)檫@時(shí)明膠分子中有較多的-NH3+離子，可吸附較多的水分子，降低凝聚囊與水間的界面張力，以利囊成球形。pH在10~11不能成囊，因?yàn)榻咏入婞c(diǎn)，有大量的粘稠塊狀物析出。40如難溶的雙炔失碳酯不能成囊，但加入Span20⑤交聯(lián)：欲得到不可逆的微囊，必須加入交聯(lián)劑，同時(shí)還要求微囊的粘連愈少愈好。使用甲醛作交聯(lián)劑，通過胺醛縮合反應(yīng)使明膠分子互相交聯(lián)。交聯(lián)程度受甲醛濃度、反應(yīng)時(shí)間、介質(zhì)pH值等因素的影響，交聯(lián)最佳pH范圍是8~9。其反應(yīng)式如下：RNH2+HCHO+NH2R’———→RNHCH2NHR’+H2OpH8~941⑤交聯(lián)：欲得到不可逆的微囊，必須若藥物不宜在堿性環(huán)境，可改用戊二醛代替甲醛，在中性介質(zhì)使明膠交聯(lián)。戊二醛對明膠的作用可以通過形成Schiff堿的反應(yīng)，用下式表示：RNH2+OHC-(CH2)2-CHO+H2NR'—→RN＝CH-(CH2)3-CH＝NR'+2H2O實(shí)際上戊二醛在水溶液中常以聚合物形式存在，如二聚體、多聚體等，多聚體還可形成環(huán)狀。42若藥物不宜在堿性環(huán)境，可改用戊二醛代替甲醛，(4)

*影響成囊的因素用電解質(zhì)作凝聚劑時(shí)，陰離子對膠凝起主要作用，強(qiáng)弱次序?yàn)殍蹤此幔揪剖幔玖蛩幔敬姿幔韭然铮鞠跛幔句寤铮镜饣?，陽離子電荷數(shù)愈高的膠凝作用愈強(qiáng)。

例：當(dāng)用分子量分別為3萬、4萬、5萬及6萬的A型明膠(等電點(diǎn)8.5)，配成5％溶液，調(diào)pH值分別達(dá)到2、4、6、8、l0及12時(shí)，①凝聚劑的種類和pH值：43(4)*影響成囊的因素用電解質(zhì)作凝聚各加入一定量藥物，在攪拌下分別加入6種不同的凝聚劑，倒入冰水中膠凝，靜置、分離，用冷異丙醇洗后，用10％甲醛的異丙醇溶液交聯(lián)并脫水，再真空干燥，即得含藥的粉末狀微囊。結(jié)果有的能凝聚成囊，有的不能成囊。如甲醇作凝聚劑，分子量(M)3萬5萬明膠在pH68能凝聚成囊；用乙醇作凝聚劑，M=

3萬的在pH6~10、4萬~5萬的在pH6~8、6萬的在pH8時(shí)，均可成囊；用異丙醇作凝聚劑時(shí)，M=3萬~5萬的在pH4~12、6萬的在pH8~12時(shí)，均可成囊；44各加入一定量藥物，在攪拌下分別加入6種不同的凝聚劑，倒入冰水用叔丁醇作凝聚劑時(shí)，M=3萬~5萬的在pH2~12、6萬的在pH6~12時(shí)，均可成囊；用二氧六環(huán)作凝聚劑時(shí)，明膠M=3萬~5萬的在pH2~12、6萬的在pH2或6~12時(shí)，均可成囊；而用硫酸鈉作凝聚劑，M=

3萬6萬的明膠，在pH212均能凝聚成囊。明膠分子量不同，凝聚劑不同，成囊的pH不同。45用叔丁醇作凝聚劑時(shí)，M=3萬~5萬的在pH2~12、6萬的②藥物吸附明膠的量（藥物的性質(zhì)）當(dāng)制備活性炭、卡巴醌、磺胺嘧啶的明膠微囊時(shí)。藥物多帶正電荷而具有一定ζ電位，加入明膠后，因吸附帶正電的明膠使藥物的ζ電位值增大。研究發(fā)現(xiàn)，ζ電位的增加值反映了被吸附的明膠量，實(shí)際是吸附明膠的量要達(dá)到一定程度才能包裹成囊。46②藥物吸附明膠的量（藥物的性質(zhì)）當(dāng)制備活性炭、卡巴③增塑劑的影響：為了使制得的明膠微囊具有良好的可塑性，不粘連、分散性好，常須加入增塑劑，如山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等。在單凝聚法制備明膠微囊時(shí)加入增塑劑，可減少微囊聚集、降低囊壁厚度，且加入的增塑劑量同釋藥tl/2之間呈負(fù)相關(guān)。47③增塑劑的影響：為了使制得的明膠微囊系指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法。復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化方法，它操作簡便，容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。可作復(fù)合材料的有明膠與阿拉伯膠、海藻酸鹽與聚賴氨酸、海藻酸鹽與殼聚糖、海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠等。2.*復(fù)凝聚法(complexcoacervation)48系指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊現(xiàn)以明膠與阿拉伯膠為例，說明復(fù)凝聚法的基本原理。將溶液pH值調(diào)至明膠的等電點(diǎn)以下(如pH4.0~4.5)使之帶正電，而阿拉伯膠仍帶負(fù)電，由于電荷互相吸引交聯(lián)形成正、負(fù)離子的絡(luò)合物，溶解度降低而凝聚成囊。49現(xiàn)以明膠與阿拉伯膠為例，說明復(fù)凝聚法的基本原理。將溶液pH復(fù)凝聚法及單凝聚法對固態(tài)或液態(tài)的難溶性藥物均能得到滿意的微囊。但藥物表面都必須能為囊材凝聚相所潤濕，從而使藥物混懸或乳化于該凝聚相中，才能隨凝聚相分散而成囊。因此過分疏水的藥物可適當(dāng)加入潤濕劑。3.溶劑非溶劑法(solventnonsolvent)在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑(非溶劑)，引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。常用囊材的溶劑／非溶劑見p402。50復(fù)凝聚法及單凝聚法對固態(tài)或液態(tài)的難溶性藥物均藥物可以是固體或液體，但必須對溶劑和非溶劑不起反應(yīng)。使用疏水囊材，要用有機(jī)溶劑溶解，疏水的藥物可與囊材混合溶解；如藥物是親水的，不溶于有機(jī)溶劑，可混懸或乳化在囊材溶液中。再加入爭奪有機(jī)溶劑的非溶劑，使材料降低溶解度從溶液中分離，過濾，除去有機(jī)溶劑即得微囊。51藥物可以是固體或液體，但必須對溶劑和非溶劑不起反應(yīng)。4.改變溫度法(temperaturevariation)無需加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。乙基纖維素(EC)作囊材時(shí)，可先在高溫溶解，后降溫成囊。如需改善粘連可使用聚異丁烯(PIB)作分散劑。用PIB(平均分子量Mav＝3.8×l05)與EC、環(huán)己烷組成的三元系統(tǒng)，在80℃溶解成均勻溶液，緩慢冷至45℃，再迅速冷至25℃，EC可凝聚成囊。524.改變溫度法(temperaturevariatio5.液中干燥法(in-liquiddrying)從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法，亦稱乳化溶劑揮發(fā)法。液中干燥法的干燥工藝包括兩個(gè)基本過程：溶劑萃取過程(兩液相之間)和溶劑蒸發(fā)過程(液相和氣相之間)。按操作，可分為連續(xù)干燥法、間歇干燥法和復(fù)乳法，前二者應(yīng)用O/W型、W/O型及O/O型乳狀液，復(fù)乳法應(yīng)用W/O/W型或O/W/O型復(fù)乳。535.液中干燥法(in-liquiddrying)它們都要先制備囊材溶液，乳化后囊材溶液處于乳狀液中的分散相，與連續(xù)相不易混溶，但囊材溶劑對連續(xù)相應(yīng)有一定溶解度，否則，萃取過程無法實(shí)現(xiàn)。連續(xù)干燥法及間歇干燥法中，如所用的囊材溶劑不能溶解藥物，則制得的是微囊(囊材溶劑能溶解藥物的得到的是微球)，復(fù)乳法制得的是微囊。54它們都要先制備囊材溶液，乳化后囊材溶液處于乳連續(xù)干燥法制備微囊的基本工藝流程如下：

如囊材的溶劑與水不混溶，多用水作連續(xù)相，加入親水性乳化劑(如極性的多元醇)，制成O/W型乳狀液；亦可用高沸點(diǎn)非極性液體如液狀石蠟作連續(xù)相，制成O/O型乳狀液。如囊材溶劑能與水混溶，則連續(xù)相可用液狀石蠟，加入油溶性乳化劑(如Span80或85)，制成W/O型乳狀液。55連續(xù)干燥法制備微囊的基本工藝流程如下：如囊材的溶劑與水不混根據(jù)連續(xù)相是水或油，液中干燥法又可進(jìn)一步分為水中干燥法及油中干燥法。如布洛芬既可采用水中干燥法，亦可采用油中干燥法制備微囊。水中干燥法微囊化的操作：將EC溶于CH2Cl2中，加入布洛芬粉末，在30℃水浴中250r/min攪拌20min，繼續(xù)攪拌，加入含表面活性劑的100ml蒸餾水中，水溫由30℃逐步升高到40℃，230r/min攪拌3h，過濾，用50ml蒸餾水洗滌3次，室溫干燥24h，得粉末狀微囊。56根據(jù)連續(xù)相是水或油，液中干燥法又可進(jìn)一步分為水中干燥法及油中油中干燥法微囊化的操作：將EugragitRS溶于丙酮中，加入布洛芬粉末，在l0℃水浴中250r/min攪拌20min，繼續(xù)攪拌，加到同一水浴中在190r/min攪拌下的液狀石蠟200ml中，水浴溫度由10℃逐步升高到35℃，在190r/min下攪拌4h，過濾，用正己烷洗滌3次，減壓干燥，即得粉末狀微囊。57油中干燥法微囊化的操作：將EugragitRS溶于丙酮中，用O/W型乳狀液的連續(xù)干燥法，所得微囊表面常含藥物微晶體。但如果采用控制干燥速率的間歇干燥法，可得滿意的微囊，方法是：將乳狀液中初步形成薄膜的微囊，分散在水中對囊材溶劑起迅速萃取作用，可使微囊表面快速干燥，在分散相與水的界面形成較堅(jiān)固的囊膜，膜可阻止分散相內(nèi)的藥物向外擴(kuò)散，藥物便不易再在界面析出微晶體，再繼續(xù)萃取和干燥，得微囊。58用O/W型乳狀液的連續(xù)干燥法，所得微囊表面常含藥物微晶體。連續(xù)干燥法或間歇干燥法如用水作連續(xù)相，水溶性藥物因易進(jìn)入水相而降低載藥量。如改用被藥物飽和的水作連續(xù)相，阻止藥物進(jìn)入水中，可提高載藥量，取得滿意效果。W/O/W型復(fù)乳法的常用工藝流程如下：59連續(xù)干燥法或間歇干燥法如用水作連續(xù)相，水溶性藥物因易進(jìn)入水相以阿拉伯膠和EC為囊材，以復(fù)乳法制備微囊時(shí)，可將阿拉伯膠水溶液分散在含EC的乙酸乙酯有機(jī)相中形成W/O型乳狀液，阿拉伯膠與EC在分散相和連續(xù)相的界面分別形成兩層吸附膜，見示意圖。乳狀液進(jìn)一步與阿拉伯膠溶液乳化，形成W/O/W型復(fù)乳，出現(xiàn)新的水/油界面，阿拉伯膠與EC再一次形成兩層吸附膜。透析除去內(nèi)、外EC膜之間的乙酸乙酯有機(jī)溶劑，過濾，得內(nèi)外層是阿拉伯膠膜、中間是EC膜的三層膜的微囊，其粒徑在50m以下。60以阿拉伯膠和EC為囊材，以復(fù)乳法制備微囊時(shí)，用復(fù)乳法制備微囊的過程

6161本法是將固態(tài)或液態(tài)藥物在氣相中進(jìn)行微囊化，需要一定設(shè)備條件。

1.噴霧干燥法(spraydrying)又稱液滴噴霧干燥法，可用于固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化。該法是先將囊心物分散在囊材的溶液中，再將此混合物噴入惰性熱氣流使液滴收縮成球形，進(jìn)而干燥，可得微囊。如漢防己甲素微囊，粒徑范圍為2~10m。（二）物理機(jī)械法62本法是將固態(tài)或液態(tài)藥物在氣相中進(jìn)行微囊化噴霧干燥法溶解囊材的溶劑可以是水，也可以是有機(jī)溶劑。影響因素包括混合液的粘度、均勻性、藥物及囊材的濃度、噴霧的速率、噴霧方法及干燥速率等。干燥速率由混合液濃度與進(jìn)出口溫度決定。囊心物比例應(yīng)適宜，以能被囊膜包裹，通常囊膜多孔，故所得微囊產(chǎn)品堆密度較小。如囊心物為液態(tài)，通常載藥量不超過30%。63噴霧干燥法溶解囊材的溶劑可以是水，也可以是有機(jī)溶劑。63將粒徑小的囊心物包囊時(shí)，囊材溶液中加入抗粘劑制成混懸液，可減少微囊粘連，常用的抗粘劑如聚乙二醇。二氧化硅、滑石及硬脂酸鎂等亦可以粉狀加在微囊成品中，以減少貯存時(shí)的粘連，或在壓片或裝空心膠囊時(shí)改善微囊的流動性。64將粒徑小的囊心物包囊時(shí)，囊材溶液中加入抗粘劑制成混懸液，可將囊心物分散于熔融的囊材中，再噴于冷氣流中凝聚而成囊的方法，稱為噴霧凍凝法。常用的囊材有蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，它們均是在室溫為固體，而在較高溫度能熔融的囊材。如以鹽酸美西律為囊心物，用硬脂酸和EC為復(fù)合囊材，以34.3168.62kPa的壓縮空氣通過噴霧凍凝法成囊，粒徑8100m。2.噴霧凝結(jié)法(spraycongealing)65將囊心物分散于熔融的囊材中，再噴于冷亦稱流化床包衣法(fluidizedbedcoating)，系利用垂直強(qiáng)氣流使囊心物懸浮在包衣室中，囊材溶液通過噴嘴射撒于囊心物表面，使囊心物懸浮的熱氣流將溶劑揮干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。設(shè)備裝置基本上與顆粒懸浮包衣裝置相同。囊材可以是多聚糖、明膠、樹脂、蠟、纖維素衍生物及合成聚合物。3.空氣懸浮法(airsuspension)66亦稱流化床包衣法(fluidizedb在懸浮成囊的過程中，藥物雖已微粉化，但在噴霧過程中可能會粘結(jié)，因此可加入第三種成分如滑石粉或硬脂酸鎂，先與微粉化藥物粘結(jié)成一個(gè)單位，然后再通過空氣懸浮法成囊。67在懸浮成囊的過程中，藥物雖已微粉化，但在噴霧過程

利用離心力使囊心物高速穿過囊材的液態(tài)膜，再進(jìn)入固化浴固化制備微囊的方法稱為多孔離心法。它利用圓筒的高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生離心力，利用導(dǎo)流壩不斷溢出囊材溶液形成液態(tài)膜，囊心物(液態(tài)或固態(tài))高速穿過液態(tài)膜形成的微囊，再經(jīng)過不同方法加以固化(用非溶劑、凍凝或揮去溶劑等)，即得微囊。4.多孔離心法(multiorificecentrifugalprocess)68利用離心力使囊心物高速穿過囊材的液態(tài)膜利用超臨界流體的溶解-增強(qiáng)分散能力，可以制備微球。材料的有機(jī)溶液（可以含藥物）通過超臨界流體裝置的噴頭用超臨界CO2流體分散并原子化，有機(jī)溶劑溶解于CO2中故被萃取，即形成微球。5.超臨界流體法(SPF)69利用超臨界流體的溶解-增強(qiáng)分散能力，可上述幾種物理機(jī)械法均可用于生產(chǎn)水溶性和脂溶性的、固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊，其中以噴霧干燥法最常用。通常用物理機(jī)械法時(shí)，囊心物有一定的損失且微囊有粘連，但囊心物損失在5％左右、粘連在10％左右，生產(chǎn)中都認(rèn)為是可行的。70上述幾種物理機(jī)械法均可用于生產(chǎn)水溶性和脂溶性利用在溶液中單體或高分子通過聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜而制成微囊，這種微囊化的方法稱為化學(xué)法。本法的特點(diǎn)是不加凝聚劑，常先制成W/O型乳狀液，再利用化學(xué)反應(yīng)或用射線輻照交聯(lián)。主要分為界面縮聚法和輻射交聯(lián)法兩種。（三）化學(xué)法71利用在溶液中單體或高分子通過聚合反應(yīng)或縮合界面聚合法。在分散相（水相）與連續(xù)相（有機(jī)相）的界面上發(fā)生單體的縮聚反應(yīng)。例如，水相中含有1,6-己二胺和硼砂（堿），有機(jī)相為含對二甲苯酰氯的環(huán)己烷、氯仿溶液，將上述兩相混合攪拌，在液滴界面上發(fā)生縮聚反應(yīng)，生成聚酰胺，反應(yīng)式如下：nH2N(CH2)6NH2+nClCOC6H4COCl—→Cl[COC6H4CONH(CH2)6NH]nH+(2n-1)HClNa2B4O7+HCl+7H2O→4H3BO3+NaCl+NaOH+H2O1.界面縮聚法(interfacepolycondensation)72界面聚合法。在分散相（水相）與連續(xù)相（有機(jī)相）的界面上發(fā)生單由于縮聚反應(yīng)的速率超過1,6-己二胺向有機(jī)相擴(kuò)散的速率，故反應(yīng)生成的聚酰胺幾乎完全沉積于界面成為囊材。門冬酰胺酶微囊：取門冬酰胺酶及門冬酸溶于人體O型血紅蛋白液和pH8.4硼酸鹽緩沖溶液中，加1,6-己二胺堿性硼酸鈉溶液，置反應(yīng)瓶中，再加混合試劑(環(huán)己烷、氯仿、Span85)，置冰浴攪拌，加對苯二甲酰氯，繼續(xù)攪拌，最后加入混合溶劑再攪拌,顯微鏡下觀察已形成微囊。73由于縮聚反應(yīng)的速率超過1,6-己二胺向有機(jī)相門冬酰胺酶界面縮聚微囊化示意圖

7474利用60Co產(chǎn)生γ射線的能量，使聚合物（明膠或PVA）交聯(lián)固化，形成微囊。該法工藝簡單，但一般僅適用于水溶性藥物，并需有輻射條件。以二步法制備門冬酰胺酶明膠微囊為例，其工藝流程如下：2.輻射交聯(lián)法(chemicalradiation)75利用60Co產(chǎn)生γ射線的能量，使聚合物（明膠或PVA）交聯(lián)固5%明膠溶液+液體石蠟（含乳化劑硬脂酸鈣）穩(wěn)定的W/O型乳狀液無氧乳狀液混懸液明膠膠囊白色粉末狀微囊粉末狀們冬酰胺酶微囊765%明膠溶液+液體石蠟（含乳化劑硬脂酸鈣）穩(wěn)定的W/O型乳狀門冬酰胺是人體細(xì)胞的必需品，正常細(xì)胞能自身合成，而癌細(xì)胞則須靠宿主提供。用門冬酰胺酶將門冬酰胺水解，則癌細(xì)胞失去賴以生長的門冬酰胺而死亡。門冬酰胺酶常用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病，但酶類屬于異性蛋白，可引起過敏反應(yīng)，長期注射可產(chǎn)生抗體而失活。將其制備成微囊可以避免過敏反應(yīng)和失活。

77門冬酰胺是人體細(xì)胞的必需品，正常細(xì)胞能自身合成，而癌微球(microspheres)系藥物與高分子材料制成的球形或類球形骨架實(shí)體，藥物溶解或分散于實(shí)體中，其大小因使用目的而異，通常微球的粒徑范圍為1~250m。微球是80年代末發(fā)展起來的新型給藥載體，國內(nèi)外已進(jìn)行了大量的研究工作。目前產(chǎn)品有肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入的黃體酮微球、口服的阿昔洛韋微球、布洛芬微球等。四、微球的制備78四、微球的制備78藥物制成微球后可具有以下主要特點(diǎn)：緩慢釋放延長藥效；保護(hù)多肽蛋白類藥物避免酶的破壞;控制微球粒徑，吸入給藥可降低劑量提高療效，或靜注給藥被肺毛細(xì)血管機(jī)械截留，使藥物濃集于肺，降低全身毒副作用；可直接注射于癌變部位或動脈栓塞部位提高療效；亦可利用磁性達(dá)到定位釋放等。79藥物制成微球后可具有以下主要特點(diǎn)：緩慢釋放延長藥效；保護(hù)多肽常用的材料通常制備微囊的囊材均可用于制備微球。其中較常用的天然高分子材料有明膠、白蛋白、淀粉等，合成與半合成的材料有聚酯類(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羥基丁酸酯等)、聚丙烯酸樹脂類、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纖維素、纖維醋法酯(CAP)等。這些聚合物都表現(xiàn)出一定的降解、溶蝕的特性，降解是聚合物斷鍵、分子量減小直至成為單體，溶蝕是指分解的小分子脫離聚合物。80常用的材料80藥物在微球中的分散狀態(tài)藥物在微球中的分散狀態(tài)通常有三種情況：溶解在微球內(nèi)，以結(jié)晶狀態(tài)鑲嵌在微球內(nèi)，藥物被吸附或鑲嵌在微球表面。藥物在微球中的分散狀態(tài)可直接影響微球的形態(tài)、載藥量、以及體內(nèi)外的釋藥速率和療效。如藥物鑲嵌于表層、包裹不完全或表面吸附，便產(chǎn)生突釋效應(yīng)，微球無法將突釋的藥物帶到身體的合適部位，因而會降低療效。

81藥物在微球中的分散狀態(tài)81成球技術(shù)微球的成球技術(shù)與微型包囊技術(shù)有相似之處，。根據(jù)材料和藥物的性質(zhì)不同可以采用不同的成球技術(shù)?，F(xiàn)將近年來國內(nèi)外較常用的成球技術(shù)介紹如下。（一）明膠微球乳化交聯(lián)法本法可以含藥物和天然高分子材料（如明膠、白蛋白、殼聚糖）的水相，與含乳化劑的油相攪拌乳化，形成穩(wěn)定的W/O型或O/W型乳狀液，加入化學(xué)交聯(lián)劑（發(fā)生胺醛縮82成球技術(shù)82合或醇醛縮合反應(yīng)），白蛋白亦可加熱變性交聯(lián)，可得粉末狀微球。其粒徑通常在1~100m范圍內(nèi)。

以卡鉑肺靶向明膠微球（5~28.6m）為例說明以胺醛縮合反應(yīng)為基礎(chǔ)的交聯(lián)法，其工藝流程如下：

83合或醇醛縮合反應(yīng)），白蛋白亦可加熱變性交聯(lián)，可得粉末狀微球（二）白蛋白微球液中干燥法或噴霧干燥法白蛋白微球的液中干燥法以加熱交聯(lián)（100~180℃）代替化學(xué)交聯(lián)。白蛋白微球的噴霧干燥法：噴霧干燥所得的微球在進(jìn)行熱變性處理（有緩釋性）。熱變性溫度為120℃。漢防己甲素-牛血清白蛋白微球（肺靶向），7.42m）84（二）白蛋白微球84（三）淀粉微球乳化聚合法亞甲藍(lán)同堿性淀粉共同混懸在甲苯、氯仿或液體石蠟的油相，以Span60為乳化劑，形成W/O型乳狀液，升溫至50~55℃，加入交聯(lián)劑環(huán)氧丙烷適量，反應(yīng)數(shù)小時(shí)，去除油相，乙醇、丙酮洗滌干燥，得藍(lán)色粉末球狀微球，2~50m）。85（三）淀粉微球85（四）聚酯類微球液中干燥法藥物同聚酯的有機(jī)相，加至乳化劑的水相中攪拌乳化，形成穩(wěn)定的W/O型乳狀液、加水萃?。ㄍ瑫r(shí)加熱）揮發(fā)除去有機(jī)溶劑，即得微球。86（四）聚酯類微球86（五）磁性微球磁流體的制備：共沉淀法含藥磁性微球的制備：取一定量明膠溶液與磁流體混勻，滴加含Span85的液體石蠟，經(jīng)乳化、甲醛交聯(lián)，用異丙醇洗掉甲醛，過濾，有機(jī)溶劑洗去液體石蠟，真空干燥，60Co滅菌，得微球，浸吸藥物溶液，得含藥微球。87（五）磁性微球87理想的微囊微球應(yīng)為大小均勻的球形或類球形，囊（球）與囊（球）之間不粘連，分散性好，便于制成制劑。粒徑對生物利用度、藥物的釋放、載藥量、以及體內(nèi)分布的靶向性等也均有影響。*影響粒徑的因素有：五、影響微囊、微球粒徑的因素(7點(diǎn))88理想的微囊微球應(yīng)為大小均勻的球形或類球1.囊心物的大小（藥物的粒徑）通常如要求微囊的粒徑約為l0μm時(shí)，囊心物粒徑應(yīng)達(dá)到l~2m；要求微囊的粒徑約為50m時(shí)，囊心物粒徑應(yīng)在6m以下。對不溶于水的液態(tài)藥物，用相分離法制備微囊時(shí)，可先乳化再微囊化，可得小的均勻微囊。

2.囊材的用量一般藥物粒子愈小，其表面積愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多。在囊心粒徑相同的條件下，囊材用量愈多微囊粒徑愈大。891.囊心物的大?。ㄋ幬锏牧剑┩ǔＨ缫笪⒛业牧郊s3.制備方法制備方法影響微囊的粒徑，相分離法制成微囊粒徑可小到2m，而用空氣懸浮法制成微囊粒徑一般大于35m。4.制備溫度一般溫度不同時(shí)制得的微囊的收率、大小及其粒度分布均不同。例如單凝聚法制備明膠微囊，40℃、45℃、50℃、55℃和60℃時(shí)收率分別為74％、95％、68%、72％和58%，前三者粒徑大于5.5m的微囊分別占34.7％、33.0％和65.0％，后二者粒徑較小，小于2.0m的占大多數(shù)903.制備方法制備方法影響微囊的粒徑，相分離法制成微囊粒5.制備時(shí)的攪拌速率

在一定程度下高速攪拌，微囊粒徑小，低速攪拌粒徑大。但無限制地提高攪拌速率，微囊可能因碰撞合并而粒徑變大。此外，攪拌速率又取決于工藝的需要。如明膠為囊材時(shí)，以相分離法制備微囊的攪拌速率不宜太高，所得微囊粒徑約為50~80m；高速攪拌產(chǎn)生大量氣泡會降低微囊的產(chǎn)量和質(zhì)量。915.制備時(shí)的攪拌速率在一定程度下高速攪拌，微囊粒徑小，例如采用界面縮聚法且攪拌速率一致，但分別加入濃度為0.5％與5％的Span85，前者可得小于100m的微囊，而后者則得小于20m的微囊。又如用丙交酯乙交酯共聚物(重量比78/22)為囊材，制備醋炔諾酮肟微囊時(shí)，加入乳化劑明膠的濃度不同則平均粒徑不同：1％明膠得70.98m，2％明膠得79.81m，3％明膠得59.86m，4％明膠得46.77m。6.附加劑的濃度7.囊材相的粘度

黏度大，粒徑大

92例如采用界面縮聚法且攪拌速率一致，但分藥物微囊化后，一般要求藥物能定時(shí)定量地從微囊中釋放，達(dá)到預(yù)定要求。了解微囊中藥物釋放的機(jī)制、釋藥速率的規(guī)律及影響釋藥速率的因素很有必要。六、微囊與微球中藥物的釋放及體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)93六、微囊與微球中藥物的釋放及體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)93(一)微囊中藥物釋放的速率與機(jī)制94(一)微囊中藥物釋放的速率與機(jī)制94微囊中藥物釋放的機(jī)制通常有以下三種：1.透過囊壁擴(kuò)散

藥物經(jīng)體液溶解再透過囊壁擴(kuò)散，這是物理過程，這時(shí)囊壁不溶解。也有人提出藥物釋放首先是已溶解或粘附在囊壁表面的少量藥物發(fā)生短暫的快速釋放，稱為突釋效應(yīng)(bursteffect)，然后才是擴(kuò)散。95微囊中藥物釋放的機(jī)制通常有以下三種：95例如氯貝丁酯微囊，當(dāng)囊壁較厚時(shí)，藥物的釋放可以分為4個(gè)階段：①初期的突釋，來自微囊表面的藥物；②慢速釋放，來自逐漸溶解的藥物擴(kuò)散透過囊壁；③較快速的穩(wěn)態(tài)擴(kuò)散釋放，來自藥物飽和溶液，維持時(shí)間最長：④最后較緩慢的釋放，來自藥物的殘留不飽和溶液，這時(shí)已不足以維持所需的濃度梯度。96例如氯貝丁酯微囊，當(dāng)囊壁較厚時(shí)，藥物的釋放可以分為4個(gè)階段：2.囊壁或骨架的溶解

囊壁溶解屬于物理化學(xué)過程，其速率主要取決于囊材的性質(zhì)、體液的體積、組成、pH值以及溫度等，但不包括酶的作用。除囊壁溶解外，應(yīng)注意囊壁因外力、摩擦等而引起的裂縫和破裂，也會加速藥物釋放。972.囊壁或骨架的溶解973.囊壁或骨架的消化降解

這是在酶作用下的生化過程。當(dāng)微囊進(jìn)入體內(nèi)后，囊壁可受胃蛋白酶或其它酶的消化降解成為體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，其第一階段可以僅表現(xiàn)為囊壁材料分子量變小，而微囊的外形無變化，囊材仍保持不溶性，進(jìn)一步的降解使囊材開始溶解，微囊的外形也開始變化。這兩個(gè)階段都可以提高藥物釋放的速率。983.囊壁或骨架的消化降解98例如PLGA(50:50)共聚物為囊材的醋酸那法瑞林(nafarelinacetate)微囊在體內(nèi)釋放情況。其釋放機(jī)制分三個(gè)階段（圖18-26），第一階段A為最初的突釋效應(yīng)；第二階段B是聚合物水解并同時(shí)分子量減小，但仍保持其不溶性；第三階段C是低分子碎片的溶解和聚合物主體的溶蝕使藥物釋放。后兩個(gè)階段雖表現(xiàn)為囊壁的降解、消化與溶解，但藥物仍須經(jīng)過溶解與擴(kuò)散而表現(xiàn)不同的釋放速率。因此不能將其全過程用一根虛線表示為零級釋放。99例如PLGA(50:50)共聚物為囊材醋酸那法瑞林的PLGA微囊的體內(nèi)釋放曲線

100100

1.微囊藥物的釋放速率

微囊中藥物的釋放，根據(jù)藥物與囊材性質(zhì)的不同，可用零級釋放規(guī)律、一級釋放規(guī)律或Higuchi釋放規(guī)律描述。如用t時(shí)間的累積釋藥率Mt/M表示，零級釋放規(guī)律為

Mt/M＝kt式中，Mt——t時(shí)間的累積釋放量，M——時(shí)累積釋放量，k——釋藥速度常數(shù)。

(二)藥物釋放速率及其影響因素101(二)藥物釋放速率及其影響因素101一級釋放規(guī)律為：1n(1Mt/M)＝ktHiguchi釋放規(guī)律為：

Mt/M＝kt1/2102一級釋放規(guī)律為：102*影響釋放速率的因素包括：(1)

藥物的性質(zhì)及粒徑藥物在介質(zhì)中的溶解度愈小，釋放愈慢。囊壁相同時(shí)，微囊的粒徑愈小，釋放愈快。因釋放的總面積增大有利于釋放。如磺胺嘧啶乙基纖維素由噴霧干燥得的微囊平均粒徑116.82、69.04、42.62、38.95m，其累積釋放速率隨平均粒徑減小而增高。2.影響藥物釋放速率的因素103*影響釋放速率的因素包括：2.影響藥物釋放速率的因素103磺胺嘧啶噴霧干燥微囊釋放曲線×:33.95μm△:42.62μm●:69.04μm□:116.82μm104104(2)囊壁相同時(shí)，囊膜或骨架的厚度愈大釋放愈慢。(3)載體材料的物理化學(xué)性質(zhì)。不同的囊材形成的囊壁具有不同的孔隙率和降解性能，多孔性特性常數(shù)ε較小或難于降解的囊材，形成的微囊釋藥較慢。同種囊材也會因制備方法或工藝的不同而有差異。在相近條件下，常用的幾種囊材形成的囊壁釋藥速率次序如下：明膠＞乙基纖維素＞苯乙烯-馬來酐共聚物＞聚酰胺105(2)囊壁相同時(shí)，囊膜或骨架的厚度愈大釋放愈慢。105如在囊材中加入疏水性附加劑，如硬脂酸、蜂蠟、十六醇以及巴西棕櫚蠟等，可降低釋藥速率。因它們在成囊后充填乙基纖維素囊壁起增塑作用，阻塞膜孔使膜致密。如磺胺嘧啶乙基纖維素微囊采用不同量的硬脂酸，隨著后者含量增加，藥物體外釋放速率降低。106如在囊材中加入疏水性附加劑，如硬脂酸、蜂蠟、十六醇(4)工藝條件與劑型。如將對乙酰氨基酚以醋酸纖維素丁酸酯為囊材，采用不同的制備工藝，所得的微囊在8h內(nèi)釋藥量結(jié)果見下表。說明三種微囊雖大小差不多，但用一般液中干燥法制成的微囊，其8h內(nèi)釋藥量顯著低于另外兩種乳化條件的微囊。107(4)工藝條件與劑型。107108108不僅整個(gè)工藝影響釋藥，干燥條件不同，釋藥速率也不相同。例如冰凍干燥或噴霧干燥的微囊，其釋藥速率比烘箱干燥的微囊要大些，干燥程度較大的釋藥較慢，因?yàn)楦稍锏奈⒛乙冉?jīng)過吸水溶脹才能有效地釋藥。109不僅整個(gè)工藝影響釋藥，干燥條件不同，釋藥速率也不相(5)釋放介質(zhì)的pH值和離子強(qiáng)度。釋放介質(zhì)的pH值通常會影響囊壁的溶解或降解速率，因而都會影響釋放速率。介質(zhì)的離子強(qiáng)度也有影響。如將熒光素尼龍微囊50mg混懸在4LpH7.4、離子強(qiáng)度分別為0.8、1.0、1.2的磷酸鹽緩沖溶液中，其1h體外釋藥結(jié)果分別為38.78％、64.35％、71.99％110(5)釋放介質(zhì)的pH值和離子強(qiáng)度。110（三）微囊與微球的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)口服微囊及微球在胃腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)受多種因素影響：進(jìn)食情況、胃周期運(yùn)動、粒徑大小等。生物黏附系統(tǒng)111（三）微囊與微球的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)口服微囊及微球在胃腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)11微囊微球的質(zhì)量評定是保證藥物發(fā)揮應(yīng)有作用的重要一環(huán)。中國藥典2005年版二部附錄載有微囊微球的指導(dǎo)原則。但如何圓滿地評定微囊的質(zhì)量也還需要進(jìn)行深入的研究工作。目前微囊微球質(zhì)量評定，除制成制劑的本身要求應(yīng)符合藥典有關(guān)制劑規(guī)定外，大致包括下述內(nèi)容。七、微囊微球質(zhì)量的評定112微囊微球的質(zhì)量評定是保證藥物發(fā)揮應(yīng)有作用的重要形態(tài)與粒徑及粒度分布

微囊可采用光學(xué)顯微鏡、掃描或透射電子顯微鏡觀察形態(tài)并提供照片。微囊形態(tài)應(yīng)為圓整球形或類球形的封閉囊狀物，微球應(yīng)為圓整球形或類球形的實(shí)體。不同微囊制劑對微囊粒徑有不同的要求。注射劑的微囊粒徑應(yīng)符合藥典中混懸注射劑的規(guī)定；用于靜脈注射起靶向作用時(shí)，應(yīng)符合靜脈注射的規(guī)定。應(yīng)提供粒徑平均值及其分布數(shù)據(jù)或圖形(如直方圖或分布曲線圖)。113形態(tài)與粒徑及粒度分布113微囊粒徑的測定有多種方法，常用校正過的帶目鏡測微計(jì)的光學(xué)顯微鏡測定。取試樣置載玻片上，必要時(shí)用甘油或液狀石蠟稀釋(12)，直接觀測至少500個(gè)微囊，并將微囊粒徑范圍劃分為若干單元(如5~l0、l0~15、15~20m等)?？汕笏阈g(shù)平均徑Dav，和各單元的重量百分率。粒徑分布可用跨距(Span)表示，跨距愈小分布愈窄，即微囊愈均勻：114微囊粒徑的測定有多種方法，常用校正過的帶目鏡測微計(jì)的光學(xué)顯跨距=(D90-D10)/D50式中D10、D50、D90為粒徑值，分別表示在粒徑的累積分布圖上10%、50%、90%所對應(yīng)微囊的粒徑。亦可用電感應(yīng)法(如Coulter計(jì)數(shù)器)或光感應(yīng)法(如粒度分布光度測定儀)測定微囊的粒徑及其分布。粒徑分布可用多分散指數(shù)表示115跨距=(D90-D10)/D501152.微囊的載藥量與包封率

微囊所含藥物的重量百分率稱為載藥量(drug-loadingrate)。一般采用溶劑提取法測定藥量。溶劑的選擇原則，應(yīng)使藥物最大限度溶出而最少溶解囊材，溶劑本身也不應(yīng)干擾測定。載藥量可由下式求得：

微囊的載藥量=———————微囊（球）的總重量微囊（球）內(nèi)的藥量100%1162.微囊的載藥量與包封率微囊（球）的總重量微囊（球）內(nèi)的對處于液態(tài)介質(zhì)中的微囊，可用過濾、凝膠柱色譜法、離心法或透析法分離微囊后進(jìn)行測定，由下式計(jì)算包封率(entrapmentrate)。包封率=——————————————

微囊內(nèi)的藥量占投藥量的百分率稱為微囊中藥物的收率，即藥物的包封產(chǎn)率；微囊重占投藥量和投材料量總重的百分率稱為微囊的收率。這兩種收率對評價(jià)微囊的質(zhì)量意義不大，但可用于評價(jià)工藝。系統(tǒng)中的總藥量-液體介質(zhì)中未包封的藥量

系統(tǒng)中的總藥量100%117對處于液態(tài)介質(zhì)中的微囊，可用過濾、凝膠柱色譜法、離微囊中藥物收率和載藥量高低取決于采用的工藝。噴霧干燥法和空氣懸浮法可得微囊中藥物收率95％以上的微囊，但是用相分離法制得的微囊，微囊中藥物收率常為20％80％。3.藥物的釋放速率

為了掌握微囊中藥物的釋放規(guī)律、釋放時(shí)間及奏效部位，必須對微囊進(jìn)行釋藥速率的測定。根據(jù)微囊的特點(diǎn)，可采用相應(yīng)的中國藥典2005年版二部附錄XD釋放度測定法測定。4.藥物含量、有機(jī)溶劑殘留5.制成制劑后，符合制劑的質(zhì)量要求

118微囊中藥物收率和載藥量高低取決于采用的工藝。噴霧干燥法和空第五節(jié)納米粒與亞微粒的制備技術(shù)一、概述納米粒（nanoparticles)：是由高分子物質(zhì)組成，粒徑在10~100nm范圍，物質(zhì)可以溶解、包裹于其中或吸附在表面上。納米?？煞譃楣羌軐?shí)體型的納米球（nanospheres）和膜殼藥庫型的納米囊（nanocapsules）。粒徑在100~1000nm范圍，稱為亞微粒。亞微粒又分為亞微囊和亞微球。亞微粒和納米粒，進(jìn)一步制成各種制劑，如注射液、注射用粉針劑、膠囊劑、透皮貼劑、混懸劑等。119第五節(jié)納米粒與亞微粒的制備技術(shù)119上世紀(jì)70年代，Narty等人首先將納米粒作為藥物載體，30多年來納米粒在藥劑學(xué)領(lǐng)域得到廣泛的推廣。在藥劑學(xué)中，納米粒、亞微粒作為藥物載體多年，已顯示具有特殊的醫(yī)療價(jià)值。當(dāng)藥物達(dá)到血液系統(tǒng)時(shí)，經(jīng)典的藥物劑型（如片劑、軟膏、注射劑）不能調(diào)整藥物在體內(nèi)的行為（分布和消除），藥物是根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，從而影響其生物特性（組織和血漿蛋白親和性，膜受體親和力，對酶生物轉(zhuǎn)化的敏感性）。120上世紀(jì)70年代，Narty等人首先將納米粒作為藥物載體，30而藥物與納米粒載體結(jié)合后，可隱藏藥物的理化特性，因此其分布過程轉(zhuǎn)而依賴于載體的理化特性。納米粒、亞微粒對肝、脾或骨髓等部位有靶向性，這種對網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的靶向性又可經(jīng)過一些特殊的包衣，或結(jié)合直徑為10~20nm順磁性四氧化三鐵顆粒，而具有特殊的靶向作用。

121而藥物與納米粒載體結(jié)合后，可隱藏藥物的理化特性，因此其分布過這些方法已成功應(yīng)用于：①癌癥治療，提高藥效，納米粒直徑小于100nm，能夠達(dá)到肝薄壁細(xì)胞組織，能從腫瘤有隙漏的內(nèi)皮組織血管中逸出而滯留在腫瘤內(nèi)，腫瘤的血管壁對納米粒有生物粘附性；②提高抗生素和抗真菌抗病毒藥治療細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染的功效；122這些方法已成功應(yīng)用于：①癌癥治療，提高藥效，納米粒直徑小于1③作為口服制劑，納米粒載體可防止多肽、疫苗類和一些藥物在消化道的失活，提高生物利用度；可提高藥物口服穩(wěn)定性，如納米粒作載體可使胰島素不受蛋白水解酶的影響，該納米粒灌服可使糖尿病大鼠產(chǎn)生明顯的低血糖，禁食者服50U/kg、不禁食者服100U/kg，各可維持低血糖20~26天；④作為粘膜給藥的載體，延長作用時(shí)間。123③作為口服制劑，納米粒載體可防止多肽、疫苗類和一些藥物在消化二、納米粒與亞微粒的制備方法（一）天然高分子凝聚法

天然高分子材料可由于化學(xué)交聯(lián)、加熱變性或鹽析脫水而凝聚成納米粒。基本流程如下：

124二、納米粒與亞微粒的制備方法（一）天然高分子凝聚法1241.白蛋白納米球：基本工藝由Scheffel等(1972)提出，步驟是：200~500g/L的白蛋白與藥物(或同時(shí)還有磁性粒子做成磁性納米球)溶于或分散入水中作水相，在40~80倍體積的油相中攪拌或超聲乳化得W/O型乳狀液，將此乳狀液快速滴加到熱油(100~180℃)中并保持10min;白蛋白變性形成含有水溶性藥物(或還有磁性粒子)的納米球，再攪拌并冷至室溫，加醚分離納米球，于3000×g離心，再用醚洗滌，即得。

1251.白蛋白納米球：125所制得的白蛋白納米球的粒徑及其分布，基本上不受白蛋白濃度、乳化時(shí)間、超聲波的強(qiáng)度、水/油兩相體積比等因素的影響。油相不同略有影響，如油相用液狀石蠟或棉籽油，得納米球平均粒徑分別為820nm或560nm，可見其差異不太大。但粒徑受乳狀液加入熱油時(shí)操作的影響，快速滴加時(shí)粒徑較小，反之則粒徑大且分布很寬。126所制得的白蛋白納米球的粒徑及其分布，基本上不受白蛋2.明膠納米球：明膠作材料時(shí)，可膠凝后化學(xué)交聯(lián)。如將W/O型乳狀液中的明膠乳滴冷卻至膠凝點(diǎn)以下用甲醛交聯(lián)固化，可用于對熱敏感的藥物。如將300g/L的明膠溶液3m1(含有1.8mg絲裂霉素)在3m1芝麻油中乳化。將形成的乳狀液在冰浴中冷卻，使明膠乳滴完全膠凝，再用丙酮稀釋，用50nm孔徑的濾膜濾過，棄去粒徑較大的。

1272.明膠納米球：127用丙酮洗去納米球(≤50nm)上的油，加10％甲醛的丙酮溶液30m1使納米球交聯(lián)10min，丙酮洗，干燥，即得粒徑范圍100~600nm、平均粒徑280nm的單個(gè)球形納米球，其粒徑變大，可能在交聯(lián)過程中由小納米球聚集而成。128用丙酮洗去納米球(≤50nm)上的油，加10％甲醛的丙酮溶液3.殼聚糖納米球

殼聚糖(chitosan)是甲殼素經(jīng)脫N-乙酚基的衍生物，有一定疏水性，生物相容性好，可生物降解，是目前有發(fā)展前途的多糖類天然高分子材料?？捎媚鄯ㄖ苽浼{米?；騺單⒘?。殼聚糖分子中合一NH2，在酸性條件下帶正電荷，用負(fù)電荷豐富的離子膠聯(lián)劑(如三聚磷酸鈉)使凝聚成帶負(fù)電荷的納米粒。攪拌下浸吸米托蒽醌(MTO，帶正電荷)溶液，即得MTO納米粒。在優(yōu)選條件下得包封率為(97·57%），平均粒徑及多分散指數(shù)分別為75nm和0.1779。1293.殼聚糖納米球129（二）乳化聚合法以水作連續(xù)相的乳化聚合法是目前制備納米粒最主要方法之一。將單體分散于水相乳化劑中的膠束內(nèi)或乳滴中，可避免使用有機(jī)溶劑。單體遇OH-或其它引發(fā)劑分子或經(jīng)高能輻射發(fā)生聚合，單體快速擴(kuò)散使聚合物鏈進(jìn)一步增長，膠束及乳滴作為提供單體的倉庫，而乳化劑對相分離以后的納米粒也起防止聚集的穩(wěn)定作用。有的系統(tǒng)也可進(jìn)行無乳化劑聚合。在聚合反應(yīng)終止前后，經(jīng)相分離形成固態(tài)。130（二）乳化聚合法130

(1)聚氰基丙烯酸烷酯納米粒：聚氰基丙烯酸烷酯(polyalkylcyano-acrylate，簡稱PACA)納米粒極易生物降解，在體內(nèi)幾天即可消除。聚氰基丙烯酸烷酯的降解速率基本上隨烷基碳原子數(shù)的增加而降低。在甲、乙、丁、異丁和己酯中，以丁酯降解最慢、體內(nèi)耐受性好。經(jīng)用14C-聚氰基丙烯酸烷酯試驗(yàn)表明，降解產(chǎn)物為水溶性聚氰基丙烯酸，它不貯藏于組織內(nèi)，而從尿中排泄。

131(1)聚氰基丙烯酸烷酯納米粒：131聚合反應(yīng)在室溫下，以水中OH-離子作引發(fā)劑，故pH值對聚合反應(yīng)速率影響較大，堿性溶液時(shí)反應(yīng)快。反應(yīng)式如下：

132聚合反應(yīng)在室溫下，以水中OH-離子作引發(fā)劑，故pH值對聚聚合物僅形成膜得納米囊，如形成聚合物實(shí)體，即是納米球。通常制得的聚合物平均分子量低，其納米粒也軟而易于粘連，故穩(wěn)定劑的應(yīng)用特別重要。溶液的pH值及單體濃度是影響粒徑的重要因素。以0.5％右旋糖酐為穩(wěn)定劑的聚氰基丙烯酸丁酯納米粒，在pH2時(shí)粒徑最小(130nm)，而pH為l或3時(shí)粒徑約增大50％(pH值再高反應(yīng)太快不易成球)。

133聚合物僅形成膜得納米囊，如形成聚合物實(shí)體，即是納米球一般攪拌速率增高粒徑可變小，但過高會使粒徑變大，如600r/min及3000r/min分別得126nm及161nm的平均粒徑；溫度高過20℃，粒徑變大，且粒徑分布變寬；無乳化劑制得的納米球貯放時(shí)易粘連。堿性藥物可起引發(fā)劑的作用，且藥物也結(jié)合進(jìn)入聚合物鏈中，亦可在聚合后再加入藥物。本法制備的納米粒中藥物收率在15％~90％范圍內(nèi)，親脂性藥物收率較高。

134一般攪拌速率增高粒徑可變小，但過高會使粒徑變大，如600r(2)聚甲基丙烯酸甲酯納米粒（亞微粒）：聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate，簡稱PMMA)，由γ輻射乳化聚合法或化學(xué)引發(fā)聚合法制備。該法在水性介質(zhì)中進(jìn)行聚合，可避免使用有機(jī)溶劑，有時(shí)可加入HPMA(羥丙基甲基丙烯酸甲酯)，以提高甲基丙烯酸甲酯(MMA)單體的水溶性。135(2)聚甲基丙烯酸甲酯納米粒（亞微粒）：135聚合物的平均分子量及納米粒的粒徑均隨單體濃度的增大、引發(fā)劑(如過硫酸鉀)濃度的降低及溫度的降低而增大。制備PMMA納米粒時(shí)一般不加乳化劑，但如加入高分子保護(hù)膠(如蛋白質(zhì))可使納米粒的粒徑分布變窄。藥物可在聚合前加入，或用二步法（先制成空白納米球，再浸吸藥物）。

136聚合物的平均分子量及納米粒的粒徑均隨單體濃度的增大、引發(fā)劑(（三）液中干燥法

基本工藝流程如下：

納米粒的粒徑取決于溶劑蒸發(fā)之前形成乳滴的粒徑，可通過調(diào)節(jié)攪拌速率、分散劑的種類和用量、有機(jī)相及水相的比例和粘度、容器及攪拌器的形狀和溫度等因素，控制納米粒的粒徑。137（三）液中干燥法納米粒的粒徑取決于溶劑蒸發(fā)之如曲安奈德聚乳酸納米粒的制備，取20mg曲安奈德與400mgPLA溶于2ml氯仿中作為油相，與0.5%明膠溶液40ml在15℃以下超聲乳化45min制得O/W型乳狀液，再升溫至40℃緩慢蒸發(fā)氯仿，再超聲蒸發(fā)45min除盡氯仿，離心，水洗后將納米?；鞈矣谒瑑龈?天。納米粒平均粒徑為476nm，納米粒收率79.2%，其中藥物收率71%，載藥量4.5%。138如曲安奈德聚乳酸納米粒的制備，138（四）自動乳化法

自動乳化的基本原理是：在特定條件下，乳狀液中的乳滴由于界面能降低和界面騷動，而形成更小的、納米級乳滴。接著再固化、分離，即得納米粒。例如用DL-丙交酯/乙交酯共聚物（PLGA）制備多肽類藥物(如那法瑞林，nafarelinacetate，簡稱NA)的納米球時(shí)，120mgPLGA、3mgNA混懸于經(jīng)0.2m濾膜過濾的水1.5ml中，加混合溶劑(15ml丙酮、0.5ml二氯甲烷)，倒入抽氣減壓、中等速度攪拌的50mlPVA水溶液（20g/L）中，形成O/W型乳狀液，丙酮迅速擴(kuò)散進(jìn)入水相，使水相及有機(jī)相間的界面張力明顯降低；

139（四）自動乳化法自動乳化的基本原理同時(shí)，界面的騷動增大了界面積，使有機(jī)相乳滴粒徑進(jìn)一步減小，形成納米球大小的乳滴。丙酮進(jìn)一步擴(kuò)散出而水?dāng)U散入乳滴，引起聚合物的沉積形成納米球。納米球表面吸附的PVA分子可阻止攪拌時(shí)納米球的粘連與合并。經(jīng)3~4h，二氯甲烷從混合溶劑中揮發(fā)，納米球在水中進(jìn)一步固化。用1.0m孔徑的濾膜過濾后，濾液超速離心1h，除去游離的藥物并洗去PVA，所得的納米球再分散在水中、再超速離心，即得200~300nm粒徑的納米球。

140同時(shí)，界面的騷動增大了界面積，使有機(jī)相乳滴粒徑進(jìn)一步減小，形如將平均分子量Mav＝4500的與Mav更大的PLGA混合使用；由于協(xié)同效應(yīng)，PLGA迅速沉積和PLGA與NA之間的離子相互作用，可以提高NA的包封率。如聚合物中用少量帶負(fù)電荷的磷脂(如二棕櫚酰磷脂酰甘油或磷酸雙十六酯)，可使水溶性NA漏泄減少。

141如將平均分子量Mav＝4500的與Mav更大的PLGA混合使(五)聚合物膠束法如以PLA作疏水段、以PVP或PEG作親水段的兩種嵌段共聚物:PVP–b-PLA共聚物,以難溶于水的吲哚美辛們(IDM)作模型藥物，將共聚物與IDM一起溶于二甲基亞砜(DMSF)或乙醇，用水透析。再濾膜過濾，即可得粒徑40-100nm，的納米粒，其締合度為100-300。但如果制備的濃度增大。粒徑也增大。PVP–b-PLA膠束優(yōu)于PEG-b-PLA膠束:增溶量更大；CMC值更小。凍干時(shí)不需加凍干保護(hù)劑，而PEG作陳干保滬劑肘。會促進(jìn)粒子聚合而降低穩(wěn)定性，142(五)聚合物膠束法142三固體脂質(zhì)納米粒的制備

固體脂質(zhì)納米粒(solidlipidnanoparticles,SLN)系指以生理相容的高熔點(diǎn)脂質(zhì)為骨架材料制成的納米粒。由于骨架材料在室溫是固體，故SLN既具有聚合物納米粒的物理穩(wěn)定性高、藥物泄漏少、緩釋性好的特點(diǎn)，又兼有脂質(zhì)體毒性低、易于大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)，因此是極有發(fā)展前途的新型給藥系統(tǒng)的載體。常用的高熔點(diǎn)脂質(zhì)有飽和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂質(zhì)等,下面介紹幾種制備方法。143三固體脂質(zhì)納米粒的制備

固體脂質(zhì)納米粒(solidlip1.熔融-勻化法(melt-homogenization)系制備SLN的經(jīng)典方法，即將熔融的高熔點(diǎn)脂質(zhì)、磷脂和表面活性劑在70℃以上高壓勻化，冷卻后即得粒徑小(約300nm)、分布窄的納米粒。亦可用高速攪拌器得650nm左右的納米粒。本法常有藥物析出，因藥物在高溫下與脂質(zhì)混熔，冷卻后呈過飽和，可在SLN表面析出藥物晶體，甚至在水相中析出。1441.熔融-勻化法(melt-homogenization)2.冷卻-勻化法(cold-homogenization)系將藥物與高熔點(diǎn)脂質(zhì)混合熔融并冷卻后，與液氮或干冰