腫瘤轉(zhuǎn)移的分子基礎(chǔ)課件

腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ)中山大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室

編輯ppt腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ)編輯ppt1前言腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的生物學(xué)特征之一，嚴(yán)重影響腫瘤患者的治療和預(yù)后。編輯ppt前言腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的生物學(xué)特征之一，嚴(yán)2一、腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過程編輯ppt一、編輯ppt3腫瘤轉(zhuǎn)移是多步驟、多因素的復(fù)雜過程，是多階梯瀑布過程。編輯ppt腫瘤轉(zhuǎn)移是多步驟、多因素的復(fù)雜過程，是多階梯瀑布過程4編輯ppt編輯ppt5

（一）原發(fā)瘤增殖和擴(kuò)展增殖導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部壓力增加增殖只是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)接觸抑制喪失編輯ppt（一）原發(fā)瘤增殖和擴(kuò)展增殖導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部壓力增加編輯6

（二）腫瘤血管的形成腫瘤超過1～2mm3時(shí)，新生血管形成是維持其生長所必需。宿主毛細(xì)血管網(wǎng)進(jìn)入腫瘤組織。是血管生成刺激因子和抑制因子共同調(diào)控的結(jié)果。編輯ppt（二）腫瘤血管的形成腫瘤超過1～2mm3時(shí)，新生血管形7

（三）腫瘤細(xì)胞脫落并進(jìn)入基質(zhì)惡性腫瘤細(xì)胞E-鈣粘連素(E-cadherin)表達(dá)降低。腫瘤細(xì)胞分離傾向與細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的變化和粘附力的下降有密切關(guān)系。癌細(xì)胞表面電荷發(fā)生改變、與鈣離子結(jié)合能力減弱以及橋粒發(fā)育不全也與之有關(guān)。編輯ppt（三）腫瘤細(xì)胞脫落并進(jìn)入基質(zhì)惡性腫瘤細(xì)胞E-鈣粘連素(8癌細(xì)胞可以產(chǎn)生多種水解基質(zhì)(ECM)的酶類。定向移動(dòng)（migration）：在癌細(xì)胞侵襲過程中起重要作用。編輯ppt癌細(xì)胞可以產(chǎn)生多種水解基質(zhì)(ECM)的酶類。編輯ppt9

（四）進(jìn)入脈管系統(tǒng)腫瘤組織的血管與正常血管差異顯著。腫瘤血管為侵入基質(zhì)的游離腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)提供條件。編輯ppt（四）進(jìn)入脈管系統(tǒng)腫瘤組織的血管與正常血管差異顯著。編10

（五）癌栓形成侵襲進(jìn)入循環(huán)的癌細(xì)胞大部分死亡(脫巢凋亡)。轉(zhuǎn)移能力高的細(xì)胞在循環(huán)中相互聚集形成小的癌栓才能抵抗易損因素。編輯ppt（五）癌栓形成侵襲進(jìn)入循環(huán)的癌細(xì)胞大部分死亡(脫巢凋亡11編輯ppt編輯ppt12

（六）腫瘤細(xì)胞錨定黏附腫瘤細(xì)胞-血小板簇與靶器官內(nèi)皮細(xì)胞的粘附并錨定在內(nèi)皮細(xì)胞表面。微小脈管對(duì)癌栓的截獲也是錨定粘附的方式。影響粘附的因素：碳?xì)漕惻渥优c選擇素透明質(zhì)酸裂解酶受體CD44v與整合素編輯ppt（六）腫瘤細(xì)胞錨定黏附腫瘤細(xì)胞-血小板簇與靶器官內(nèi)皮細(xì)13

（七）逸出循環(huán)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)脈管基底膜的降解和穿透。腫瘤細(xì)胞穿透脈管后細(xì)胞外基質(zhì)中的移行。編輯ppt（七）逸出循環(huán)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)脈管基底膜的降解和穿透。14編輯ppt編輯ppt15

（八）轉(zhuǎn)移后結(jié)局侵入靶器官的腫瘤細(xì)胞形成轉(zhuǎn)移瘤并進(jìn)行性長大才真正完成了轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移后生長轉(zhuǎn)移之轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移的休眠（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的復(fù)發(fā)）

處于G0期，逃避機(jī)體殺傷作用；分裂和死亡處于動(dòng)態(tài)平衡；腫瘤血管形成緩慢；正常的機(jī)體免疫功能狀態(tài)。編輯ppt（八）轉(zhuǎn)移后結(jié)局侵入靶器官的腫瘤細(xì)胞形成轉(zhuǎn)移瘤并進(jìn)行性16二、腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ)編輯ppt二、編輯ppt17

（一）基因調(diào)控下的腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤轉(zhuǎn)移與促進(jìn)基因和抑制基因之間表達(dá)失衡相關(guān)。不是所有的腫瘤都有轉(zhuǎn)移表型，同種腫瘤細(xì)胞不同個(gè)體轉(zhuǎn)移能力也不一樣。編輯ppt（一）基因調(diào)控下的腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤轉(zhuǎn)移與促進(jìn)18促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的基因

與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因有很多種，但還沒有嚴(yán)格意義上的轉(zhuǎn)移基因

ras基因基本生物學(xué)特性效應(yīng)蛋白：IV型膠原酶、組織蛋白酶和與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)相關(guān)的細(xì)胞因子

編輯ppt促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的基因編輯ppt19CD44v：腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因CD44是廣泛分布跨膜糖蛋白分子，能與細(xì)胞外基質(zhì)中透明質(zhì)酸、血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。其正常功能是作為受體識(shí)別透明質(zhì)酸（HA）和膠原蛋白Ⅰ、Ⅳ等，主要參與細(xì)胞-細(xì)胞，細(xì)胞-基質(zhì)之間的特異性粘連過程。CD44V6高表達(dá)的癌細(xì)胞可能獲得淋巴細(xì)胞“偽裝”，逃避人體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷，更易進(jìn)入淋巴結(jié)，形成轉(zhuǎn)移。可促進(jìn)ras基因表達(dá)

編輯pptCD44v：腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因編輯ppt20抑制腫瘤轉(zhuǎn)移基因

抑制腫瘤轉(zhuǎn)移基因是近年來倍受關(guān)注的研究領(lǐng)域。

nm23基因：腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因產(chǎn)物為NDPK（核苷酸二磷酸激酶），生成ATP以外的三磷酸核苷。影響細(xì)胞內(nèi)微管系統(tǒng)的狀態(tài)而抑制癌的轉(zhuǎn)移：提供GTP而調(diào)節(jié)微管的聚合與解聚。能與G蛋白結(jié)合，本身也具有G蛋白的某些特性，可能通過細(xì)胞跨膜信號(hào)傳遞調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。編輯ppt抑制腫瘤轉(zhuǎn)移基因編輯ppt21TIMP:金屬蛋白酶組織抑制劑參與基質(zhì)膠原酶的代謝，使其失活。對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制作用主要在侵襲階段。還具有抑制血管增生的作用。Kiss-1基因：編碼產(chǎn)物為G蛋白偶聯(lián)受體的內(nèi)源性配體，能使胞內(nèi)Ca2＋濃度增加，同時(shí)能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。編輯pptTIMP:金屬蛋白酶組織抑制劑編輯ppt22

（二）粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移

粘附因子是一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間粘附作用的膜表面糖蛋白。在腫瘤轉(zhuǎn)移的每個(gè)環(huán)節(jié)均包含粘附與分離（粘附解聚）兩個(gè)方面。編輯ppt（二）粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移粘附因子23細(xì)胞與細(xì)胞間的粘附同源細(xì)胞間的粘附：E-鈣粘連素；在腫瘤轉(zhuǎn)移的某些環(huán)節(jié)上發(fā)揮重要作用。異源細(xì)胞間的粘附：選擇素；腫瘤細(xì)胞與血小板、內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的結(jié)合。編輯ppt細(xì)胞與細(xì)胞間的粘附編輯ppt24細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附腫瘤細(xì)胞主要通過整合素（integrin）受體與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合編輯ppt細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附編輯ppt25鈣連接素（cadherin）是跨膜糖蛋白家族，主要介導(dǎo)同源細(xì)胞間的連接。E型：分布于上皮細(xì)胞，負(fù)性調(diào)控腫瘤侵襲。P型：分布于上皮組織和胎盤的基底層。N型:分布于神經(jīng)組織和肌肉組織。編輯ppt鈣連接素（cadherin）編輯ppt26選擇素（selectin）該類粘附分子主要通過碳?xì)滏I連接P型：腫瘤細(xì)胞與血小板的粘附結(jié)合E型：腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合L型：存在于白細(xì)胞表面，白細(xì)胞與其他細(xì)胞結(jié)合

腫瘤轉(zhuǎn)移的一些關(guān)鍵步驟，如循環(huán)腫瘤細(xì)胞的聚集和癌栓的形成，以及腫瘤細(xì)胞與特定臟器脈管內(nèi)皮的粘附結(jié)合都有選擇素的參與。編輯ppt選擇素（selectin）編輯ppt27整合素（integrin）一組細(xì)胞表面糖蛋白受體，配體為細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分，由和兩個(gè)亞基組成主要功能是參與不同細(xì)胞間的粘附、介導(dǎo)細(xì)胞與ECM的結(jié)合等直接介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)的粘附；通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控細(xì)胞骨架變形和能量代謝；誘導(dǎo)蛋白溶解酶活化；啟動(dòng)細(xì)胞逃逸機(jī)制抑制細(xì)胞凋亡。編輯ppt整合素（integrin）編輯ppt28免疫球蛋白類粘附分子：結(jié)構(gòu)上具有同源性，主要參與細(xì)胞之間的粘附。ICAM-1（內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1）：ICAM-1從腫瘤細(xì)胞表面脫落進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)成為可溶性分子后，可協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃逸細(xì)胞毒T細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視殺傷效應(yīng)，促使腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移編輯ppt免疫球蛋白類粘附分子：編輯ppt29VCAM-1（血管細(xì)胞粘附分子-1）：參與協(xié)助腫瘤逸出循環(huán)系統(tǒng)，進(jìn)入繼發(fā)臟器。NCAM（神經(jīng)細(xì)胞粘附分子）：它的功能為信息傳導(dǎo)和調(diào)控細(xì)胞生長，其缺失可能導(dǎo)致細(xì)胞生長失控和高度轉(zhuǎn)移傾向。編輯pptVCAM-1（血管細(xì)胞粘附分子-1）：參與協(xié)助腫瘤逸出循環(huán)30

（三）血管生成與腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移與血管形成密切相關(guān)。腫瘤新生毛細(xì)血管是在周邊組織原有的血管基礎(chǔ)上延伸擴(kuò)展形成的腫瘤本身能誘導(dǎo)血管的形成。編輯ppt（三）血管生成與腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移與血管形成密切31編輯ppt編輯ppt32血管新生包括以下步驟：

血管內(nèi)皮基質(zhì)膜溶解內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤組織遷移內(nèi)皮細(xì)胞在遷移前沿增殖內(nèi)皮細(xì)胞管道化、分支形成血管環(huán)形成新的基底膜編輯ppt血管新生包括以下步驟：編輯ppt33血管新生是血管生長因子和血管生長抑制因子均衡作用的結(jié)果血管生成刺激因子：VEGF、FGF、EGF、angiogenin、TNF-α等血管生成抑制因子：angiostatin、endostatin、PEDF、γ干擾素等編輯ppt血管新生是血管生長因子和血管生長抑制因子均衡作用的結(jié)果34

（四）纖溶酶及其調(diào)節(jié)因子與腫瘤轉(zhuǎn)移纖維蛋白溶解酶能水解大多數(shù)細(xì)胞外基質(zhì)物質(zhì)，在血管形成、腫瘤細(xì)胞脫落、基質(zhì)浸潤、侵入和逸出循環(huán)系統(tǒng)、繼發(fā)臟器移行和微環(huán)境改造等發(fā)揮重要作用。由纖溶酶原（plasminogen）在PA和PAI調(diào)節(jié)生成。編輯ppt（四）纖溶酶及其調(diào)節(jié)因子與腫瘤轉(zhuǎn)移纖維蛋白溶解酶能水解35

（五）基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑與腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞外基質(zhì)的溶解酶系統(tǒng)由一個(gè)龐大的蛋白溶解酶家族組成，稱為MMPsMMPs及其抑制劑（TIMP）在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過程中擔(dān)任重要角色編輯ppt（五）基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑與腫瘤轉(zhuǎn)移36MMPs可分為膠原酶、明膠酶、基質(zhì)溶解酶和膜類MMPs特征性結(jié)構(gòu)域：氨基末端多肽—參與MMPs激活催化區(qū)域片段羧基末端血凝乳酶樣結(jié)構(gòu)MMPs的種類和結(jié)構(gòu)編輯pptMMPs可分為膠原酶、明膠酶、基質(zhì)溶解酶和MMPs37TIMP1:糖蛋白，能抑制所有活化的膠原酶TIMP2:非糖蛋白，結(jié)合MMP-2的前體，明顯抑制MMP-2的活性。TIMP3:?TIMP4:從心臟組織中克隆出來，表現(xiàn)出明顯抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移作用。

TIMP的種類和功能編輯pptTIMP1:糖蛋白，能抑制所有活化的膠原酶TIMP38三、關(guān)于腫瘤轉(zhuǎn)移的理論編輯ppt三、編輯ppt39（一）解剖學(xué)的觀點(diǎn)

以器官的血流、淋巴的引流方向解釋轉(zhuǎn)移

乳腺癌腋窩淋巴結(jié)胃腸道惡性腫瘤肝臟陰莖癌腹股溝淋巴結(jié)卵巢癌髂區(qū)淋巴結(jié)編輯ppt（一）解剖學(xué)的觀點(diǎn)編輯ppt40（二）“種子-土壤”學(xué)說

腫瘤轉(zhuǎn)移是特殊的癌細(xì)胞（種子）在適宜的環(huán)境（土壤）生長發(fā)展的結(jié)果

心肌、主動(dòng)脈、甲狀腺和脾雖血供豐富，但很少有轉(zhuǎn)移瘤。膀胱癌轉(zhuǎn)移至腦、前列腺癌轉(zhuǎn)移至骨組織、眼脈絡(luò)膜黑色素瘤轉(zhuǎn)移至肝、甲狀腺癌轉(zhuǎn)移至骨、LLC（慢性淋巴細(xì)胞性白血?。┳园l(fā)性肺轉(zhuǎn)移

編輯ppt（二）“種子-土壤”學(xué)說編輯ppt41（三）轉(zhuǎn)移前微環(huán)境（pre-metastaticniche）“癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移前的早期步驟很復(fù)雜”“腫瘤向新的部位派去特使，為癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移做準(zhǔn)備”

KaplanRN,LydenD.VEGFR1-positivehaematopoieticbonemarrowprogenitorsinitiatethepre-metastaticniche.Nature.2005Dec8;438(7069):820.編輯ppt（三）轉(zhuǎn)移前微環(huán)境（pre-metastaticniche42四、阻止腫瘤轉(zhuǎn)移的策略和手段編輯ppt四、編輯ppt43腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因nm23基因治療靶點(diǎn)基因轉(zhuǎn)染改變腫瘤細(xì)胞tPA/uPA的活性以阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移

ras基因表達(dá)阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移的基因治療編輯ppt腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因nm23基因治療靶點(diǎn)腫瘤轉(zhuǎn)移的基因治療44抗生素、維生素D3衍生物、維甲酸類、多磺基化合物、肝素類似物及細(xì)胞外基質(zhì)成分等血小板因子4（PF4）：能使FGF喪失生物活性，TNP-470：是煙曲霉素類似物。血小板反應(yīng)素-1（TSP-1）：能抑制血管生長因子。姜黃素：能抑制新生血管的形成和促進(jìn)微血管崩解。血管生成抑制劑與抗腫瘤轉(zhuǎn)移編輯ppt抗生素、維生素D3衍生物、維甲酸類、多磺基化血管生45細(xì)胞粘附因子抑制劑：抗腫瘤轉(zhuǎn)移MMPs抑制劑與抗腫瘤轉(zhuǎn)移編輯ppt細(xì)胞粘附因子抑制劑：抗腫瘤轉(zhuǎn)移編輯ppt46思考題：闡述影響腫瘤轉(zhuǎn)移的因素有哪些？根據(jù)腫瘤轉(zhuǎn)移的過程和分子機(jī)制分析阻止腫瘤轉(zhuǎn)移的策略和手段有哪些？編輯ppt思考題：編輯ppt47Thankyou！2006.04.06編輯pptThankyou！2006.04.06編輯ppt48腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ)中山大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室

編輯ppt腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ)編輯ppt49前言腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的生物學(xué)特征之一，嚴(yán)重影響腫瘤患者的治療和預(yù)后。編輯ppt前言腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的生物學(xué)特征之一，嚴(yán)50一、腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過程編輯ppt一、編輯ppt51腫瘤轉(zhuǎn)移是多步驟、多因素的復(fù)雜過程，是多階梯瀑布過程。編輯ppt腫瘤轉(zhuǎn)移是多步驟、多因素的復(fù)雜過程，是多階梯瀑布過程52編輯ppt編輯ppt53

（一）原發(fā)瘤增殖和擴(kuò)展增殖導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部壓力增加增殖只是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)接觸抑制喪失編輯ppt（一）原發(fā)瘤增殖和擴(kuò)展增殖導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部壓力增加編輯54

（二）腫瘤血管的形成腫瘤超過1～2mm3時(shí)，新生血管形成是維持其生長所必需。宿主毛細(xì)血管網(wǎng)進(jìn)入腫瘤組織。是血管生成刺激因子和抑制因子共同調(diào)控的結(jié)果。編輯ppt（二）腫瘤血管的形成腫瘤超過1～2mm3時(shí)，新生血管形55

（三）腫瘤細(xì)胞脫落并進(jìn)入基質(zhì)惡性腫瘤細(xì)胞E-鈣粘連素(E-cadherin)表達(dá)降低。腫瘤細(xì)胞分離傾向與細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的變化和粘附力的下降有密切關(guān)系。癌細(xì)胞表面電荷發(fā)生改變、與鈣離子結(jié)合能力減弱以及橋粒發(fā)育不全也與之有關(guān)。編輯ppt（三）腫瘤細(xì)胞脫落并進(jìn)入基質(zhì)惡性腫瘤細(xì)胞E-鈣粘連素(56癌細(xì)胞可以產(chǎn)生多種水解基質(zhì)(ECM)的酶類。定向移動(dòng)（migration）：在癌細(xì)胞侵襲過程中起重要作用。編輯ppt癌細(xì)胞可以產(chǎn)生多種水解基質(zhì)(ECM)的酶類。編輯ppt57

（四）進(jìn)入脈管系統(tǒng)腫瘤組織的血管與正常血管差異顯著。腫瘤血管為侵入基質(zhì)的游離腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)提供條件。編輯ppt（四）進(jìn)入脈管系統(tǒng)腫瘤組織的血管與正常血管差異顯著。編58

（五）癌栓形成侵襲進(jìn)入循環(huán)的癌細(xì)胞大部分死亡(脫巢凋亡)。轉(zhuǎn)移能力高的細(xì)胞在循環(huán)中相互聚集形成小的癌栓才能抵抗易損因素。編輯ppt（五）癌栓形成侵襲進(jìn)入循環(huán)的癌細(xì)胞大部分死亡(脫巢凋亡59編輯ppt編輯ppt60

（六）腫瘤細(xì)胞錨定黏附腫瘤細(xì)胞-血小板簇與靶器官內(nèi)皮細(xì)胞的粘附并錨定在內(nèi)皮細(xì)胞表面。微小脈管對(duì)癌栓的截獲也是錨定粘附的方式。影響粘附的因素：碳?xì)漕惻渥优c選擇素透明質(zhì)酸裂解酶受體CD44v與整合素編輯ppt（六）腫瘤細(xì)胞錨定黏附腫瘤細(xì)胞-血小板簇與靶器官內(nèi)皮細(xì)61

（七）逸出循環(huán)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)脈管基底膜的降解和穿透。腫瘤細(xì)胞穿透脈管后細(xì)胞外基質(zhì)中的移行。編輯ppt（七）逸出循環(huán)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)脈管基底膜的降解和穿透。62編輯ppt編輯ppt63

（八）轉(zhuǎn)移后結(jié)局侵入靶器官的腫瘤細(xì)胞形成轉(zhuǎn)移瘤并進(jìn)行性長大才真正完成了轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移后生長轉(zhuǎn)移之轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移的休眠（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的復(fù)發(fā)）

處于G0期，逃避機(jī)體殺傷作用；分裂和死亡處于動(dòng)態(tài)平衡；腫瘤血管形成緩慢；正常的機(jī)體免疫功能狀態(tài)。編輯ppt（八）轉(zhuǎn)移后結(jié)局侵入靶器官的腫瘤細(xì)胞形成轉(zhuǎn)移瘤并進(jìn)行性64二、腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ)編輯ppt二、編輯ppt65

（一）基因調(diào)控下的腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤轉(zhuǎn)移與促進(jìn)基因和抑制基因之間表達(dá)失衡相關(guān)。不是所有的腫瘤都有轉(zhuǎn)移表型，同種腫瘤細(xì)胞不同個(gè)體轉(zhuǎn)移能力也不一樣。編輯ppt（一）基因調(diào)控下的腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤轉(zhuǎn)移與促進(jìn)66促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的基因

與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因有很多種，但還沒有嚴(yán)格意義上的轉(zhuǎn)移基因

ras基因基本生物學(xué)特性效應(yīng)蛋白：IV型膠原酶、組織蛋白酶和與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)相關(guān)的細(xì)胞因子

編輯ppt促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的基因編輯ppt67CD44v：腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因CD44是廣泛分布跨膜糖蛋白分子，能與細(xì)胞外基質(zhì)中透明質(zhì)酸、血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。其正常功能是作為受體識(shí)別透明質(zhì)酸（HA）和膠原蛋白Ⅰ、Ⅳ等，主要參與細(xì)胞-細(xì)胞，細(xì)胞-基質(zhì)之間的特異性粘連過程。CD44V6高表達(dá)的癌細(xì)胞可能獲得淋巴細(xì)胞“偽裝”，逃避人體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷，更易進(jìn)入淋巴結(jié)，形成轉(zhuǎn)移。可促進(jìn)ras基因表達(dá)

編輯pptCD44v：腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因編輯ppt68抑制腫瘤轉(zhuǎn)移基因

抑制腫瘤轉(zhuǎn)移基因是近年來倍受關(guān)注的研究領(lǐng)域。

nm23基因：腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因產(chǎn)物為NDPK（核苷酸二磷酸激酶），生成ATP以外的三磷酸核苷。影響細(xì)胞內(nèi)微管系統(tǒng)的狀態(tài)而抑制癌的轉(zhuǎn)移：提供GTP而調(diào)節(jié)微管的聚合與解聚。能與G蛋白結(jié)合，本身也具有G蛋白的某些特性，可能通過細(xì)胞跨膜信號(hào)傳遞調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。編輯ppt抑制腫瘤轉(zhuǎn)移基因編輯ppt69TIMP:金屬蛋白酶組織抑制劑參與基質(zhì)膠原酶的代謝，使其失活。對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制作用主要在侵襲階段。還具有抑制血管增生的作用。Kiss-1基因：編碼產(chǎn)物為G蛋白偶聯(lián)受體的內(nèi)源性配體，能使胞內(nèi)Ca2＋濃度增加，同時(shí)能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。編輯pptTIMP:金屬蛋白酶組織抑制劑編輯ppt70

（二）粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移

粘附因子是一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間粘附作用的膜表面糖蛋白。在腫瘤轉(zhuǎn)移的每個(gè)環(huán)節(jié)均包含粘附與分離（粘附解聚）兩個(gè)方面。編輯ppt（二）粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移粘附因子71細(xì)胞與細(xì)胞間的粘附同源細(xì)胞間的粘附：E-鈣粘連素；在腫瘤轉(zhuǎn)移的某些環(huán)節(jié)上發(fā)揮重要作用。異源細(xì)胞間的粘附：選擇素；腫瘤細(xì)胞與血小板、內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的結(jié)合。編輯ppt細(xì)胞與細(xì)胞間的粘附編輯ppt72細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附腫瘤細(xì)胞主要通過整合素（integrin）受體與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合編輯ppt細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附編輯ppt73鈣連接素（cadherin）是跨膜糖蛋白家族，主要介導(dǎo)同源細(xì)胞間的連接。E型：分布于上皮細(xì)胞，負(fù)性調(diào)控腫瘤侵襲。P型：分布于上皮組織和胎盤的基底層。N型:分布于神經(jīng)組織和肌肉組織。編輯ppt鈣連接素（cadherin）編輯ppt74選擇素（selectin）該類粘附分子主要通過碳?xì)滏I連接P型：腫瘤細(xì)胞與血小板的粘附結(jié)合E型：腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合L型：存在于白細(xì)胞表面，白細(xì)胞與其他細(xì)胞結(jié)合

腫瘤轉(zhuǎn)移的一些關(guān)鍵步驟，如循環(huán)腫瘤細(xì)胞的聚集和癌栓的形成，以及腫瘤細(xì)胞與特定臟器脈管內(nèi)皮的粘附結(jié)合都有選擇素的參與。編輯ppt選擇素（selectin）編輯ppt75整合素（integrin）一組細(xì)胞表面糖蛋白受體，配體為細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分，由和兩個(gè)亞基組成主要功能是參與不同細(xì)胞間的粘附、介導(dǎo)細(xì)胞與ECM的結(jié)合等直接介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)的粘附；通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控細(xì)胞骨架變形和能量代謝；誘導(dǎo)蛋白溶解酶活化；啟動(dòng)細(xì)胞逃逸機(jī)制抑制細(xì)胞凋亡。編輯ppt整合素（integrin）編輯ppt76免疫球蛋白類粘附分子：結(jié)構(gòu)上具有同源性，主要參與細(xì)胞之間的粘附。ICAM-1（內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1）：ICAM-1從腫瘤細(xì)胞表面脫落進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)成為可溶性分子后，可協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃逸細(xì)胞毒T細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視殺傷效應(yīng)，促使腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移編輯ppt免疫球蛋白類粘附分子：編輯ppt77VCAM-1（血管細(xì)胞粘附分子-1）：參與協(xié)助腫瘤逸出循環(huán)系統(tǒng)，進(jìn)入繼發(fā)臟器。NCAM（神經(jīng)細(xì)胞粘附分子）：它的功能為信息傳導(dǎo)和調(diào)控細(xì)胞生長，其缺失可能導(dǎo)致細(xì)胞生長失控和高度轉(zhuǎn)移傾向。編輯pptVCAM-1（血管細(xì)胞粘附分子-1）：參與協(xié)助腫瘤逸出循環(huán)78

（三）血管生成與腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移與血管形成密切相關(guān)。腫瘤新生毛細(xì)血管是在周邊組織原有的血管基礎(chǔ)上延伸擴(kuò)展形成的腫瘤本身能誘導(dǎo)血管的形成。編輯ppt（三）血管生成與腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移與血管形成密切79編輯ppt編輯ppt80血管新生包括以下步驟：

血管內(nèi)皮基質(zhì)膜溶解內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤組織遷移內(nèi)皮細(xì)胞在遷移前沿增殖內(nèi)皮細(xì)胞管道化、分支形成血管環(huán)形成新的基底膜編輯ppt血管新生包括以下步驟：編輯ppt81血管新生是血管生長因子和血管生長抑制因子均衡作用的結(jié)果血管生成刺激因子：VEGF、FGF、EGF、angiogenin、TNF-α等血管生成抑制因子：angiostatin、endostatin、PEDF、γ干擾素等編輯ppt血管新生是血管生長因子和血管生長抑制因子均衡作用的結(jié)果82

（四）纖溶酶及其調(diào)節(jié)因子與腫瘤轉(zhuǎn)移纖維蛋白溶解酶能水解大多數(shù)細(xì)胞外基質(zhì)物質(zhì)，在血管形成、腫瘤細(xì)胞脫落、基質(zhì)浸潤、侵入和逸出循環(huán)系統(tǒng)、繼發(fā)臟器移行和微環(huán)境改造等發(fā)揮重要作用。由纖溶酶原（plasminogen）在PA和PAI調(diào)節(jié)生成。編輯ppt（四）纖溶酶及其調(diào)節(jié)因子與腫瘤轉(zhuǎn)移纖維蛋白溶解酶能水解83

（五）基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑與腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞外基質(zhì)的溶解酶系統(tǒng)由一個(gè)龐大的蛋白溶解酶家族組成，稱為MMPsMMPs及其抑制劑（TIMP）在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過程中擔(dān)任重要角色編輯ppt（五）基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑與腫瘤轉(zhuǎn)移84MMPs可分為膠原酶、明膠酶、基質(zhì)溶解酶和膜類MMPs特征性結(jié)構(gòu)域：氨基末端多肽—參與MMPs激活催化區(qū)域片段羧基末端血凝乳酶樣結(jié)構(gòu)MMPs的種類和結(jié)構(gòu)編輯pptMMPs可分為膠原酶、明膠酶、基質(zhì)溶解酶和MMPs85TIMP1:糖蛋白，能抑制所有活化的膠原酶TIMP2:非糖蛋白，結(jié)合MMP-2的前體，明顯抑制MMP-2的活性。TIMP3:?TIMP4:從心臟組織中克隆出來，表現(xiàn)出明顯抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移作用。

TIMP的種類和功能編輯pptTIMP1:糖蛋白，能抑制所有活化的膠原酶TIMP86三、關(guān)于腫瘤轉(zhuǎn)移的理論編輯ppt三、編輯ppt87（一）解剖學(xué)的觀點(diǎn)

以器官的血流、淋巴的引流方向解釋轉(zhuǎn)移

乳腺癌腋窩淋巴結(jié)