臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究課件

07臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究2022/12/15臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究07臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究2022/12/13臨床1內容要點*新藥開發(fā)的風險與決策*藥代動力學研究的影響因素*生物樣品分析方法的建立和確證*受試者和試驗藥物選擇和要求*新藥動物藥代動力學研究*新藥人體藥代動力學研究

健康志愿者藥代動力學：單、多次、進食、代謝產(chǎn)物、藥物相互作用；

目標適應癥患者藥代動力學；特殊人群藥代動力學：肝病、腎病，老年人、小兒；群體藥物動力學；

*

生物利用度和生物等效性試驗臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究內容要點*新藥開發(fā)的風險與決策臨床藥理學化學藥物藥代動力學2一、新藥開發(fā)的風險與決策開發(fā)過程疾病(disease)→確定目標化合物(targetdiscovery)→尋找藥物(drugdiscovery)→臨床前研究(Preclinicalreseach)→臨床研究(clinicaltrail)→商業(yè)化(commercialization)beginswithadiseaseratherthanatreatmentusediseasemodeltopinpointrelevantgenetic/biologicalcomponents(possibledrugtargets)

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究一、新藥開發(fā)的風險與決策開發(fā)過程臨床藥理學化學藥物藥代動力學3一、新藥開發(fā)的風險與決策新藥開發(fā)的特點高科技含量、高投入、高風險

市場競爭激烈:apatentdrug8-10y技術昂貴:10-15y,800-900million$失敗率極高:

1/5000-10000

多學科合作、交融、集成

基礎研究和前沿學科的發(fā)展(biologyandmedicinalchemistry)信息學科的應用和支持(informatics)個人創(chuàng)造性和集體協(xié)同性的體現(xiàn)臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究一、新藥開發(fā)的風險與決策新藥開發(fā)的特點臨床藥理學化學藥物藥代4一、新藥開發(fā)的風險與決策Roleofbiologyunderstandingthemechanismofdisease;identifyingpotentialtargets;evaluatingpotentialdrugcandidatesRoleofmedicinalchemistrydiscoveryofcompounds;developmentofaseries;identificationandenterpretationofactionmodeRoleofinformaticsimprovingdesign;efficientknowledgesharing;creatingdatabase臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究一、新藥開發(fā)的風險與決策Roleofbiology臨床藥5一、新藥開發(fā)的風險與決策新藥開發(fā)的特點系統(tǒng)工程受經(jīng)濟、社會、科技、管理水平的制約遵循科學發(fā)展的客觀規(guī)律

基礎研究-發(fā)明發(fā)現(xiàn)-開發(fā)注冊-防病治病-商業(yè)利潤-擴大投入-基礎研究研究領域MolecularModelling&DrugDesign,CombinationalChemistry&HTS;Biotechnology;Genomics;Proteomics;Bioinformatics臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究一、新藥開發(fā)的風險與決策新藥開發(fā)的特點臨床藥理學化學藥物藥代6一、新藥開發(fā)的風險與決策新藥開發(fā)成功的關鍵安全

Thequalityofdrugdevelopmentbyscienceoftoxicology,providingtoxicmechanism有效

Indiscoveryphase,impactonefficiency,providingspecificinformationonactionmechanismandpathologicalmechanism經(jīng)濟

Reduceattritionduringdrugdevelopmentforunfavorablecompounds臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究一、新藥開發(fā)的風險與決策新藥開發(fā)成功的關鍵臨床藥理學化學藥物7一、新藥開發(fā)的風險與決策

新藥類別(化學藥)類別臨床試驗耐受性試驗藥代動力學試驗生物利用度試驗一類√√√二類√√三類√√四類√√五類√√六類（仿制）√

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究一、新藥開發(fā)的風險與決策

新藥類別(化學藥)類別8一、新藥開發(fā)的風險與決策新藥研究(investigation)

Permissiontoconductclinicaltrail

獲得臨床研究批件;

Substantialevidenceofsafetyandeffectivenessinanimalsunderproposedlabeledconditionsforuse(動物實驗安全有效數(shù)據(jù)),

Substantialevidencefromadequateandwell-controlledanimalexperiments新藥應用(application)

Permissiontoconductamedicinalproduct;

SubstantialevidenceofofsafetyandeffectivenessinhumanunderproposedlabeledconditionsforuseSubstantialevidencefromadequateandwell-controlledclinicaltrail臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究一、新藥開發(fā)的風險與決策新藥研究(investigatio9二、藥代動力學研究的影響因素

藥物治療終點clinicalend-point遺傳因素Genomics,polymorphism,genetics藥物相互作用drug-druginteraction

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究二、藥代動力學研究的影響因素藥物治療終點clinical10二、藥代動力學研究的影響因素臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究二、藥代動力學研究的影響因素臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究11二、藥代動力學研究的影響因素受試者條件(Subjectcondition)

Baseline,genetic,diseases,race,sex藥物對機體體的作用(Theactofdrugtobody)

pharmacodynamics,effects,toxicology

Sensitivity,tolerance,feedback機體對藥物的作用

(Theactofbodyondrug)

pharmacokinetics，Absorption,distribution,metabolism,elimination實驗過程控制(Processcontrol)

Compliance,formulation,co-administration心理和生理(Psychologyandphysiology)

Placebo,excise,dailyactivity條件變化(Conditionchange)Disease,progression,growth,weather,womancircle臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究二、藥代動力學研究的影響因素受試者條件(Subjectc12三、生物樣品分析方法的建立和確證

生物樣品：全血、血清、血漿、尿液或其他組織

特點：取樣量少、藥物濃度低、內源性物質干擾多（激素、維生素、膽汁及可能同服的其他藥物）、個體差異大根據(jù)待測物結構、生物介質和預期的濃度范圍，建立靈敏、專一、精確、可靠的生物樣品定量分析方法，并對方法進行確證臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究三、生物樣品分析方法的建立和確證生物樣品：全血、血清、13三、生物樣品分析方法的建立和確證常用分析方法1）色譜法：氣相色譜法(GC)、高效液相色譜(HPLC)法-紫外、熒光、二極管陣列檢測器、色譜－質譜聯(lián)用法（LC－MS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS）等，可用于大多數(shù)藥物的檢測，靈敏度達ng級2）免疫學方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光免疫分析法等，用于蛋白質多肽類物質檢測3）微生物學方法：主要用于抗菌藥物的測定臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究三、生物樣品分析方法的建立和確證常用分析方法臨床藥理學化學藥14三、生物樣品分析方法的建立和確證分析方法的可靠性、可行性、可重復性特異性(specifity)考察分析方法抗樣品中干擾成分（內源性物質、代謝物、其他藥物）的能力，應準確、專一標準曲線(calibrationcurve)表示所測定物質濃度與儀器響應值間的關系，提供回歸方程和相關系數(shù)，表明線性相關程度

線性范圍標準曲線高低濃度范圍，線性范圍內濃度測定結果應達到試驗要求的精密度和準確度。

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究三、生物樣品分析方法的建立和確證分析方法的可靠性、可行性15三、生物樣品分析方法的建立和確證

精密度(precision)

指確定分析條件下，相同介質中相同濃度樣品的一系列測量值的分散程度。通常用質控樣品的批內和批間（日內和日間）相對標準差（RSD）表示。一般應小于15％，定量下限附近RSD應小于20％

準確度(accuracy)

指確定分析條件下，測得的生物樣品濃度與真實濃度的接近程度（即質控樣品實測濃度與真實濃度偏差），通過重復測定已知濃度分析物樣品獲得。一般應在85％-115％范圍內（少于15％），在LLOQ附近應在80％-120％范圍內。

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究三、生物樣品分析方法的建立和確證精密度(precision16三、生物樣品分析方法的建立和確證定量下限（lowerlimitofquanttation,LLOQ）標準曲線上的最低濃度點，表示測定樣品中符合準確度和精密度要求的最低藥物濃度。能滿足測定3-5個消除半衰期時樣品中藥物濃度;能檢測出Cmax的1/10-1/20時的藥物濃度準確度應在真實濃度80%-120%范圍內；RSD應小于20%；至少5個標準樣品測試結果證明方法學質控由獨立人員配制不同濃度的質控樣品；每分析批建立新的標準曲線，并隨行測定低、中、高濃度的質控樣品；雙樣本，均勻分布；質控樣品數(shù)大于5%；偏差小于15%（低濃度20%）；最多允許1/3質控樣品超限；不能外延，高于定量上限稀釋后測定，低于定量下限Cmax前以零計算，后以無法定量計算。

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究三、生物樣品分析方法的建立和確證定量下限（lowerlim17三、生物樣品分析方法的建立和確證

樣品穩(wěn)定性(stability)含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件下以及不同存放時間的穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存放條件和時間。還應注意考察儲備液的穩(wěn)定性以及樣品處理后的溶液中分析物的穩(wěn)定性，以保證檢測結果的準確性和重現(xiàn)性

提取回收率

生物樣本基質中回收得到的分析物質的響應值與標準品響應值的比值，或供試生物樣品中提取的分析物的比例高、中、低3個濃度的提取回收率，結果應一致、精密和可重現(xiàn)臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究三、生物樣品分析方法的建立和確證樣品穩(wěn)定性(stab18三、生物樣品分析方法的建立和確證方法建立與確認的數(shù)據(jù)分析方法的詳細描述；儀器、條件、對照品的來源；方法學數(shù)據(jù)；批內、批間精密度和準確度的結果；穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；特異性圖譜（質譜圖或色譜圖）；方法的優(yōu)缺點說明樣品分析數(shù)據(jù)樣品處理和保存情況；標準曲線列表；用于計算結果的回歸方程；質控樣品測定數(shù)據(jù)；未知樣品濃度數(shù)據(jù)其他缺失樣品原因，重復測試結果；舍棄或選擇數(shù)據(jù)的理由臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究三、生物樣品分析方法的建立和確證方法建立與確認的數(shù)據(jù)分析方19三、生物樣品分析方法的建立和確證

記錄分析數(shù)據(jù)“未記錄意味著沒有發(fā)生”

分析方法的有效性應通過實驗證明建立一般性和特殊性標準操作規(guī)程保存完整的實驗記錄

完整記錄并妥善保存生物分析方法建立中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和QC樣品測試結果提交分析報告

提交足夠的評價方法學建立和樣品測定的數(shù)據(jù)提交成功完成實驗的原始資料、數(shù)據(jù)、記錄、結果

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究三、生物樣品分析方法的建立和確證記錄分析數(shù)據(jù)“未記錄意味20四、動物藥代動力學試驗設計

動物種類家犬為主,不用兔,可用大鼠

劑量組至少3個劑量,以便分析藥代特征

例數(shù)每組6-10例,雌雄各半，同步試驗

準備前一周體驗，驅蟲，前12h禁食不禁水

麻醉最好不麻醉，必要時淺麻醉臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究四、動物藥代動力學試驗設計

動物種類家犬為主,不21四、動物藥代動力學給藥

藥液灌胃

先灌生理鹽水10ml(犬)2ml(大鼠)

再灌藥液或混懸液40ml(犬)5ml(大鼠)

再灌50ml(3ml)生理鹽水.壓管抽出.

藥片灌胃

用血管鉗送到咽后壁,再灌鹽水.壓管抽出.

靜注

用下肢隱靜脈(頸外靜脈)可手術暴露.

個別情況可腹腔注射.不用皮下注射.臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究四、動物藥代動力學給藥

藥液灌胃

先灌生理鹽水22四、動物藥代動力學取血

預先制備肝素附壁管抗凝,總采血量不超過體重的1/100.

犬頸外靜脈,上腔靜脈,舌下靜脈

鼠頸外靜脈,尾靜脈(允許減壓加溫)

專人計時先制表,處理后填入操作人姓名

編號編好取用,專人發(fā)管收管

藥名,劑量號,動物號,周期號,時間序號,如(A3-2-1-5,B6-13-2-5等)

血樣點血樣一般不少于10點,每段3-4點.初試2例,靜注者取零時血藥濃度(C0)

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究四、動物藥代動力學取血臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究23五、人體藥代動力學研究

5.1志愿者入選標準

健康狀況一般為健康志愿者，但如果藥物毒性（特殊毒性）過大，有可能對受試者造成身心傷害，則應選擇有相應疾病的患者；AIDS和HIV感染者、藥物濫用者、3個月內獻血者或作為受試者被采樣者性別：男女兼有（但對于性別針對性的藥物：性激素、前列腺肥大、男性性功能等）；年齡：19-45歲，同批受試者不宜相差10歲；體重：按體重指數(shù)=體重(kg)/身高(m2)計算，19-24之間其他：不吸煙、不嗜酒；無心、肝、腎、消化道、精神神經(jīng)和血液等疾病史；試驗前進行體檢和心電圖、血壓、肝、腎、血常規(guī)檢查正常；特殊藥理作用的藥物應增加相應檢查；完全自愿，并簽定書面知情同意書臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究5.1志愿者臨床藥理學化學藥物24五、人體藥代動力學研究排除標準

體檢及生化、血、尿檢查超出正常范圍；有藥物過敏史或變態(tài)反應史，有心肝腎消化道病史，或有與試驗藥物作用相關的病史；妊娠及經(jīng)期婦女；近三個月內有獻血及試驗采血史；試驗前2周內應用其他藥物臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究排除標準臨床藥理學化學藥物藥代動25五、人體藥代動力學研究5.2藥物要求試驗藥物

應為質檢部門檢驗符合質量標準的中試放大產(chǎn)品；穩(wěn)定性、含量、體外溶出度及安全性指標檢查合格；為報送生產(chǎn)及進行I期臨床耐受性試驗的同批藥品參比藥物

相對生物利用度經(jīng)批準上市的相同藥物相同劑型的主導產(chǎn)品；絕對生物利用度經(jīng)批準上市的相同藥物的靜脈注射劑；若為特定研究目的，可選用相同藥物的其他藥劑學性質相似的劑型試驗藥品有專人保管，有交接、使用情況記錄；試驗結束后剩余藥品應與記錄相符臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究5.2藥物要求臨床藥理學化學藥物26五、人體藥代動力學研究5.3研究范圍

化學藥,生物藥:

1類全新:全做,單次,多次,3個劑量+臨床

2類新用途:同上+臨床

3類國內新:單次,多次,(臨床劑量)+臨床

4類改酸根:同上+臨床

5類改劑型:特釋做單次多次藥代對比+臨床

中藥,天然藥:

1類中有效成分單體:全做,同化學藥

*己獲境外上市許可者:做人體藥代+臨床

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究5.3研究范圍

化學藥,生物藥:

27五、人體藥代動力學研究藥代動力學參數(shù)及其意義

吸收AUC反映吸收程度Ka反映吸收速度分布Vd表觀分布容積.Vd接近0.1L/kg說明藥物主要在血中;Vd>>1L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象消除包括排泄及代謝,ke,β是消除速率常數(shù);T1/2,T1/2β,CL反映藥物的消除速度.尿排率過大者,腎功能不佳時應注意減量或延時,過小者,提示代謝為主,肝功不佳時慎用.該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時應注意個體差異AUC,Vd及T1/2的變異系數(shù)大于50%者,臨床用藥時應注意劑量調控.臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究藥代動力學參數(shù)及其意義臨28五、人體藥代動力學研究

線性或非線性動力學的比較

線性非線性

AUC與劑量呈直線關系與劑量呈曲線關系

與劑量呈正比與劑量呈超比例增加

T1/2基本不變大劑量時,T1/2延長

Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加

模型房室模型米氏方程模型

動力學一級動力學非線性動力學,先零級,后一級

C-T圖曲線先直線后曲線

lnC-T圖直線先曲線后直線

藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究

線性或非線性動力學的比較

29五、人體藥代動力學研究5.4健康志愿者藥代動力學研究

目的：在健康志愿者中研究人體對藥物的耐受程度，并通過藥代動力學研究，了解藥物在人體內的吸收、分布、消除規(guī)律，為新藥II期臨床試驗提供安全合理有效的試驗方案例外：如果試驗藥品安全性較小，可能對受試者造成損害，或在倫理上不允許在健康志愿者中進行，可選用相應適應癥的患者作為受試者病理狀態(tài)可不同程度改變藥代動力學規(guī)律，為了客觀，故多選擇健康受試者臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究5.4健康志愿者藥代動力學研究臨床藥30五、人體藥代動力學研究特殊情況

腹腔注射,麻醉時,應說明理由及方法

國內三家證明無法檢測,可申請暫時免做

擬合失敗:與數(shù)值偏離有關.一是擬合不出,一是擬合出負值.這時有理由可舍去一點不用.所有不用之點要加括號,并說明理由

離群值:同時間點的M±2.5SD之外者,可加括號不用.但該點在前后點之中間者,則應留用.

中間缺失數(shù)據(jù):如凝血,溶血,或測不出,允許說明理由,該點加括號,不用.

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究特殊情況

腹腔注射,麻醉時,應說明理31五、人體藥代動力學研究藥代試驗中的注意事項

注意飲食對試驗的干擾

食物種類,碳酸,酸性或含醇飲料,依從性

注意環(huán)境對試驗的干擾

劇烈活動,終日臥床,緊張,出汗,嘔吐,腹瀉

注意觀察不良反應

藥代動力學試驗時,應觀察記錄不良反應臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究藥代試驗中的注意事項

注意飲食對試驗32五、人體藥代動力學研究注意檢測方法的可靠性

線性范圍,最低檢出限,塔板數(shù),日間差,日內差

預期最高最低血濃范圍,標準曲線的適時性,

參比藥的選擇及理由.內標的選用及理由

血樣保存的條件及影響因素.

注意預試信息

AUC（0-tn)/auc(0-inf)是否大于80%

末次藥濃是否小于藥峰濃度中的10%

取樣點是否合適,藥峰附近如何增點

清洗期是否足夠長

注意分布研究

時相性及再分布現(xiàn)象

血液,筋膜的干擾,臟器的取材,吸干,勻漿臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究注意檢測方法的可靠性

線性范圍,33五、人體藥代動力學研究制定臨床給藥方案的依據(jù)

1)根據(jù)耐受性試驗及臨床適應癥,確定給藥劑量

2)根據(jù)藥代動力學,確定用藥間隔時間.

注意藥效與血濃并不一定相平行

3)根據(jù)不良反應的種類,確定臨床研究時重點

觀察的項目和檢測頻率

4)根據(jù)不良反應及腎排率,確定入組標準,排除標準,對肝,腎,心,血象等功能情況的限定臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究制定臨床給藥方案的依據(jù)

1)根據(jù)耐受性34五、人體藥代動力學研究

單次給藥的藥代動力學研究低、中、高三個劑量（根據(jù)耐受性實驗結果、參考動物藥效學藥動學、毒理學結果確定，高劑量接近或等于最大耐受量），考察劑量線性特征

多次給藥的藥代動力學研究考察多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度、波動度，是否存在藥物蓄積和/或藥酶誘導作用

進食對口服藥物制劑藥代動力學影響研究考察食物對口服制劑吸收速率和程度的影響臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究單次給藥的藥代動力學研究低、中35五、人體藥代動力學研究藥物代謝產(chǎn)物的藥代動力學研究主要以代謝物方式消除，或代謝物有明顯藥理活性或毒性作用，或為酶抑制劑延長藥物作用時間、作用強度，或通過競爭血漿和組織結合部位影響藥物處置過程藥物-藥物的藥代動力學相互作用研究所研究藥物與其他藥物同時或先后使用，藥物可能在吸收、血漿蛋白結合、酶抑/酶誘、競爭排泌或重吸收等方面存在相互作用，導致藥物血濃度明顯變化，效應發(fā)生改變

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究藥物代謝產(chǎn)物的藥代動力學研究主要以代36藥代動力學試驗方案研究類別劑量(mg)服藥方式給藥時間試驗設計受試人數(shù)單次給藥10空腹7am三向交叉拉丁方方案9（M9）20空腹7am40空腹7am進食影響12空腹7am二交叉試驗設計12（M12）進食7am多次給藥10空腹7amQ24h×7日10（F5M5）五、人體藥代動力學研究臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究藥代動力學試驗方案單次給藥三向交叉9（M9）12二交叉試驗設37五、人體藥代動力學研究單劑給藥-藥物劑量設計

一般選用低、中、高三種劑量根據(jù)Ⅰ期臨床耐受性試驗結果；并參考藥效學、藥代動力學及毒理試驗數(shù)據(jù)劑量確定經(jīng)討論后確定的擬在Ⅱ期臨床試驗時采用的治療劑量臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究單劑給藥-藥物劑量設計臨床藥理學化學38五、人體藥代動力學研究單劑給藥-研究步驟

受試者在試驗日前進入Ⅰ期臨床監(jiān)護室或病房，晚上進統(tǒng)一清淡飲食，然后禁食10小時，不禁水過夜次日早上空腹（注射給藥時不需空腹）口服藥物，用200-240ml溫水送服，如需收集尿樣，則在服藥前排空膀胱，服藥1小時后可適量飲水，2-4小時后進統(tǒng)一清淡飲食按試驗方案在服藥前、后不同時間采取血樣或尿樣，如需收集尿樣，應記錄總尿量后，留取所需量試驗期間受試者均應在監(jiān)護室或病房內，避免劇烈運動，禁服茶、咖啡及其它含咖啡和醇類飲料，并禁止吸煙臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究單劑給藥-研究步驟臨床藥理學化學39五、人體藥代動力學研究單劑給藥-采樣點的確定*采樣應包括一個完整的血藥濃度-時間曲線，即采樣點應包括給藥后分布、平衡（峰濃度）和消除三個時相*吸收分布相2－3個采樣點，平衡相3個采樣點，消除相6個采樣點*不少于11個采樣點。應有3-5個消除半衰期的時間*采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/10-1/20臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究單劑給藥-采樣點的確定臨床藥理學化學藥40五、人體藥代動力學研究單劑給藥-藥代動力學參數(shù)的估算*計算、分析藥代動力學數(shù)據(jù)，說明臨床意義，對Ⅱ期臨床研究方案提出建議*藥動學統(tǒng)計軟件主要作用有估計藥動學參數(shù)、復雜數(shù)學方程的求解、建立模型、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計分析、數(shù)據(jù)的圖形顯示、試驗設計、藥物體內過程模擬、藥物作用的預測及用藥方案設計等*常用藥動學統(tǒng)計軟件有WinNonlin、NONMEN、3P87

(3P97)、PKBP-N1、NDST及DAS等軟件臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究單劑給藥-藥代動力學參數(shù)的估算臨床藥理41五、人體藥代動力學研究單劑給藥-藥代動力學參數(shù)

*Ka，Tmax（達峰時，實測值），Cmax（峰濃度，實測值），AUC（時間-濃度曲線下面積，梯形法求算），主要反映藥物吸收速率和程度；*Vd（分布容積）主要反映理論上藥物在體內占有的分布容積*Kel，t1／2，MRT和CL等主要反映藥物從血液循環(huán)中消除的規(guī)律臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究單劑給藥-藥代動力學參數(shù)臨床藥理學化42五、人體藥代動力學研究單劑給藥-總結要求*提供各受試者血濃度時間數(shù)據(jù)、均值及標準差*提供各受試者血濃度時間實測曲線*提供各受試者藥代動力學參數(shù)數(shù)據(jù)、均值及標準差*提供測試方法、試驗條件*提供方法的靈敏度、標準曲線，以及方法專屬性、回收率、重現(xiàn)性結果*對所得藥代動力學參數(shù)進行評價分析，對新藥單劑給藥臨床藥代動力學規(guī)律和特點進行討論和小結臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究單劑給藥-總結要求臨床藥理學化學藥物藥43五、人體藥代動力學研究多次給藥藥代動力學研究臨床連續(xù)多次給藥或半衰期較長，可能引起體內蓄積或藥代動力學特征改變時，應進行多次給藥的藥代動力學研究目的：考察藥物多次給藥后的穩(wěn)濃度（Css），達穩(wěn)態(tài)濃度的速率和程度，藥物谷，峰濃度間的波動系數(shù)（DF）和藥代動力學規(guī)律是否發(fā)生改變，是否存在藥物蓄積作用及Css和臨床藥理效應（藥效和不良反應）的關系。臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究多次給藥藥代動力學研究臨床藥理學化44五、人體藥代動力學研究

受試者選擇和要求、試驗藥物要求與單劑同給藥方案：根據(jù)單劑給藥消除半衰期和Ⅱ期臨床試驗擬訂方案的服藥間隔、給藥日數(shù)確定總服藥次數(shù)、總劑量和日劑量試驗步驟：統(tǒng)一入住I期病房，在專業(yè)醫(yī)生護士監(jiān)護下服藥、采樣、活動。早中晚餐統(tǒng)一進食采樣點：估算可能達穩(wěn)態(tài)的時間，穩(wěn)態(tài)前連續(xù)3天測谷濃度，以早上空腹前為宜，可排除飲食、時辰等因素干擾；達穩(wěn)態(tài)后，采血點同單次給藥臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究受試者選擇和要求、試驗藥物要求與45五、人體藥代動力學研究

多次給藥-藥代動力學參數(shù)的估算

根據(jù)三次谷濃度及穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時間曲線數(shù)據(jù)，求得峰時間（Tmax）、峰濃度（Cmax）、消除半衰期（t1／2）、清除率（CL）、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Cav）、穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時間曲線下面積（AUCss）及DF（波動系數(shù)）等藥代動力學參數(shù)臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究多次給藥-藥代動力學參數(shù)的估算臨床46五、人體藥代動力學研究多次給藥-報告要求各受試者谷濃度數(shù)據(jù)受試者穩(wěn)態(tài)血濃度-時間數(shù)據(jù)、均值及標準差，曲線圖各受試者穩(wěn)態(tài)藥后有關吸收、分布、消除的藥代動力學參數(shù)、均值及標準差各受試者Css,Cav,DF參數(shù)、均值及標準差討論多次給藥體內藥代動力學規(guī)律和特點，比較與單劑給藥相應藥代動力學參數(shù)間的差異，觀察吸收和消除有否顯著改變臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究多次給藥-報告要求臨床藥理學化學藥物藥47五、人體藥代動力學研究5.5進食對口服藥物制劑藥代動力學影響食物影響許多口服藥物制劑的消化道吸收速率和程度，減慢或減少、促進或增加某些藥物的吸收目的：觀察口服藥物在飲食前、后服藥時對藥物藥代動力學，特別對藥物的吸收過程的影響應在Ⅰ期臨床試驗中進行，以便獲得有助于Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗設計的信息

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究5.5進食對口服藥物制劑藥代動力學48五、人體藥代動力學研究

受試者的選擇和要求，試驗藥物的要求均同健康志愿者中進行的藥代動力學研究試驗方案：采用隨機雙周期交叉試驗設計

給藥劑量與途徑：同單次口服Ⅱ期臨床試驗治療劑量

試驗步驟：志愿者隨機分為二組，禁食10小時，一組進標準飲食后給藥，一組空腹給藥，溫水送服，4小時后給標準飲食。標準飲食：牛奶1杯、面包2片，雞蛋2個，肉腸2片，蔬菜色拉1勺

清洗期：一般1-2周，7-10個半衰期臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究受試者的選擇和要求，試驗藥物的49五、人體藥代動力學研究5.6藥物代謝產(chǎn)物的藥代動力學研究

藥物在人體內以代謝方式消除代謝物可能具有藥理活性，或具有毒性作為酶抑制劑使藥物作用時間延長或作用增強通過競爭血漿和組織結合部位影響藥物處置過程

應進行活性代謝物的藥代動力學研究，了解其療效、毒性、滯后作用及體內處置過程于健康志愿者或患者中進行，其方法學基本與母體藥物一致臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究5.6藥物代謝產(chǎn)物的藥代動力學研究50五、人體藥代動力學研究5.7藥物－藥物相互作用的藥代動力學研究

兩種或兩種以上的藥物同時或先后應用，可能存在吸收、血漿蛋白結合、酶誘或酶抑效應、競爭排泌或重吸收等作用，而影響體內過程，進而影響各自藥效

應進行藥物－藥物相互作用藥代動力學研究，以明確引起相互作用的可能機制多數(shù)相互作用的藥代動力學研究在健康志愿者中進行臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究5.7藥物－藥物相互作用的藥代動力學51五、人體藥代動力學研究5.8目標適應癥患者藥代動力學研究心衰由于循環(huán)淤血影響藥物吸收、分布和消除；內分泌疾病糖尿病、甲抗或甲低影響藥物分布和消除；消化和呼吸系統(tǒng)疾病影響藥物代謝動力學特征如果疾病狀態(tài)可能影響藥物的藥代動力學，則應在相應病人進行目標適應癥患者的藥代動力學研究，以了解病理狀態(tài)對新藥藥代動力學的影響，明確其藥代動力學特點。一般于Ⅱ和Ⅲ期臨床實驗期間進行

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究5.8目標適應癥患者藥代動力學研究臨52五、人體藥代動力學研究許多藥物體內血濃度與臨床效應相關，可通過目標適應癥患者的臨床藥代和藥效動力學相關性研究，探討二者相關關系、治療濃度范圍和中毒濃度

考察疾病對藥代動力學的影響，明確藥物在擬應用人體內吸收、分布、代謝、排泄的基本規(guī)律和特點，為臨床用藥的安全性和有效性提供依據(jù)臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究許多藥物體內血濃度與臨床效應相關，可通53五、人體藥代動力學研究實驗設計包括單次給藥或／和多次給藥的藥代動力學研究，也可采用群體藥代動力學研究方法試驗設計除受試者為相應患者外，其它試驗條件和要求均與健康志愿者臨床藥代動力學研究相同。臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究實驗設計臨床藥理學化學藥物藥代動力54五、人體藥代動力學研究5.9

特殊人群的藥代動力學研究肝功能損害患者的藥代動力學研究許多藥物于肝臟經(jīng)氧化、乙?；⒔Y合作用代謝消除，或代謝為有活性的代謝物發(fā)揮藥理作用肝臟功能損害，消除或代謝發(fā)生改變，導致原形藥物蓄積，需經(jīng)肝臟代謝活化的前藥，則活性代謝物生成減少，體內過程或藥理作用發(fā)生改變臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究5.9特殊人群的藥代動力學研究臨床藥55五、人體藥代動力學研究肝功能損害可

使首過效應降低：增加血藥濃度，提高生物利用度；降低多數(shù)藥物血漿蛋白結合率，增加游離型藥物濃度，增加藥效甚至引起毒性效應；

減少肝藥酶量：減退經(jīng)肝藥酶代謝消除的藥物代謝速率和程度，使原形藥濃度升高，消除半衰期延長，增加或降低藥效，甚至引起毒性

影響膽汁排泄：肝內淤積型肝病，膽汁流通不暢，影響藥物從膽汁排泄的藥物消除臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究肝功能損害可臨床藥理學化學藥物藥代56五、人體藥代動力學研究如果1）肝首過效應明顯；2）藥物或其活性代謝物主要經(jīng)肝臟代謝消除；3）雖然肝臟代謝不是主要消除途徑，但治療指數(shù)窄；4）代謝規(guī)律不清楚

肝功能損害患者的藥代動力學研究應酌情在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗階段進行，并與健康志愿者的藥代規(guī)律比較臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究如果臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究57五、人體藥代動力學研究腎功能損害患者的藥代動力學腎臟損害可能改變主要經(jīng)腎臟排泌消除藥物的藥代和藥效，需改變給藥方案腎損害引起藥物或代謝物經(jīng)腎臟分泌或腎排泄的降低；藥物吸收、肝代謝、血漿蛋白結合及藥物分布的改變臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究腎功能損害患者的藥代動力學臨床藥理58五、人體藥代動力學研究如果1）腎損害可能明顯改變藥物和/或其活性/毒性代謝物的藥代動力學；2）藥物和/或其活性代謝物的治療指數(shù)窄3）藥物和/或其活性代謝物主要經(jīng)腎臟機制分泌或代謝；4）藥物或其活性代謝物表現(xiàn)為高肝清除率及明顯血漿蛋白結合時，血漿蛋白結合降低而總清除率沒有變化或變化很?。ǚ墙Y合清除率降低），腎損害可能引起非結合藥物濃度的顯著增加，

必須調整給藥方案時，應進行腎功能損害患者的藥代動力學研究。該類研究應酌情在Ⅲ、Ⅳ期臨床實驗階段進行臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究如果臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究59五、人體藥代動力學研究

老年人藥代動力學研究

老年人胃酸分泌減少，消化道機能減退，血流減慢，體內水分減少，脂肪成分比例增加，血漿蛋白含量減少，腎單位、腎血流量、腎小球濾過率均下降，肝血流量減少，功能性肝細胞減少等改變等因素均可導致藥物吸收、分布、代謝、排泄發(fā)生相應改變以老年或擬治療人群中包含相當數(shù)量的老年患者為目的的新藥，應進行老年人藥代動力學研究，從而可根據(jù)其藥代動力學特點選擇恰當?shù)乃幬铮⒄{整給藥劑量或給藥間隔可選擇健康志愿者或患者，酌情在四個階段的臨床試驗期間進行臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究老年人藥代動力學研究臨床藥理學化60五、人體藥代動力學研究

兒科人群藥代動力學研究小兒胃液pH低，胃腸蠕動慢，各組織水分含量高，血漿蛋白含量低，血腦屏障處于發(fā)育階段，藥物代謝能力較弱，對藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程均有影響，兒童與成人的藥代動力學特性存在較大差異以治療兒疾病或擬治療人群中包含兒科人群時，應在該人群中進行藥代動力學研究不同年齡小兒生長、發(fā)育有各自的特點，藥代動力學規(guī)律也各不相同。因此，進行小兒藥代動力學研究時，應根據(jù)疾病、人群、藥物本身特點等酌情選取不同發(fā)育階段的小兒進行

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究兒科人群藥代動力學研究臨床藥理學化61五、人體藥代動力學研究

不同個體、種族的藥代動力學研究

遺傳因素（民族）和生理（環(huán)境）因素均可能對藥物的藥代動力學產(chǎn)生影響，從而出現(xiàn)臨床用藥的藥代動力學和藥效動力學的個體差異和種族差異如果藥物存在明顯的藥效和／或藥代個體差異，或可能存在種族差異，應進行群體或不同種族藥代動力學的研究臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究不同個體、種族的藥代動力學研究臨床藥62五、人體藥代動力學研究

遺傳因素變異對藥理學影響示例

遺傳變異藥物遺傳方式影響代謝異喹胍羥化CYP2D6）異喹胍、美妥洛爾、普洛帕酮?？纱虻瘸Ｈ旧w隱性遺傳S-美芬妥因CYP2C19美芬妥因，奧美拉唑，地西泮，罌粟堿等常染色體隱性遺傳乙醇/乙醛脫氧酶乙醇常染色體隱性遺傳N-乙?；D移酶異煙肼，磺胺藥等常染色體隱性遺傳假性膽堿酯酶琥珀酰膽堿常染色體隱性遺傳葡萄糖醛酸轉移酶水楊酸類，皮質類固醇常染色體隱性遺傳影響藥效學葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷抗瘧藥，呋喃類，解熱鎮(zhèn)痛藥X性連鎖不完全顯性遺傳高鐵血紅蛋白還原酶缺陷亞硝酸鹽類，磺胺類等常染色體隱性遺傳Vk環(huán)氧化酶缺陷雙香豆素，華法林常染色體隱性遺傳胰島素受體變異肝性卟啉癥胰島素巴比妥類藥，苯妥英，甾體類藥物常染色體隱性遺傳臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究

遺傳因素變異對藥理學影響示例遺傳63五、人體藥代動力學研究

藥物弱代謝者對藥代動力學和臨床藥理效應的影響

藥代動力學臨床藥理效應藥物首過效應減弱，峰濃度和生物利用度降低藥效增強，不良反應發(fā)生率增加體內藥物消除能力降低，AUC增加藥效增強，藥物發(fā)生積蓄，易產(chǎn)生毒性藥物代謝途徑改變生成毒性代謝物，發(fā)生毒性反應前提藥物不能生成有效代謝物治療失敗臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究

藥物弱代謝者對藥代動力學和臨床藥理效64五、人體藥代動力學研究

異喹胍羥化代謝缺陷頻發(fā)率

種族/民族人群PM/EM缺陷發(fā)生率英國人907/837.7瑞典人101169/9246.82中國人81210/8021.23漢族5056/4991.20蒙族1241/1240.81壯族1170/1170維吾爾族1581/1570.63藏族1322/1301.52日本人1000/1000埃及人721/711.04加納人805/756.25尼日利亞人23313/2205.58臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究

異喹胍羥化代謝缺陷頻發(fā)率種族/民族65五、人體藥代動力學研究群體藥代動力學研究

個體變異性引起藥物安全性和有效性的偏差動力學模型需要考慮年齡、體重、肝腎功能、疾病類型多采用非線性混合效應模型（NonlinearMixedEffectModel,NONMEM)，考慮不同固定效應對藥代動力學行為的影響臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究群體藥代動力學研究臨床藥理學化學66五、人體藥代動力學研究在Ⅰ期臨床研究,考慮不同固定效應對藥代動力學行為的影響，獲得個體間和個體內差異，以藥代動力學行為評價新藥的有效性和安全性在Ⅲ期臨床研究,如何利用從患者所獲得的少數(shù)采樣點(2-4個點)的濃度測定數(shù)據(jù),獲得有價值的數(shù)值，有利制定個體化治療臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究在Ⅰ期臨床研究,考慮不同固定效67五、人體藥代動力學研究

新抗菌藥物PPK研究采用小樣本PPK研究數(shù)據(jù),結合PPK/PD分析,發(fā)現(xiàn)Cmax/MIC,AUC/MIC的相關性將Cmax/MIC,AUC/MIC控制在一定水平,確定特殊群體用藥劑量/次數(shù)發(fā)現(xiàn)Cmax或AUC與療效的正相關性(對于濃度依賴性抗感染藥物)根據(jù)Cmax和AUC對不同年齡和性別患者的給藥方案進行調整用PPK參數(shù)模擬,支持并建議用藥方法開展群體的BA/BE研究臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究新抗菌藥物PPK研究臨床藥理學化學68六、新藥生物利用度與生物等效性評價研究*普通制劑：受試者健康男性（特殊情形用藥例外），18-24例（特殊情形）；試驗設計單劑二周期二交叉試驗，或單劑三周期三交叉試驗；服藥劑量一般與臨床用藥劑量一致；清洗期7-10個半衰期；生物利用度計算F=AUCT/AUCRX100%；生物等效性評價AUC和Cmax經(jīng)對數(shù)轉換進行方差分析和雙單側t檢驗，AUC90%可信限80-125%，Cmax70-143%*緩控釋制劑：單劑和多劑，考察緩控釋制劑的藥代動力學特征；吸收程度、穩(wěn)態(tài)血濃度、波動情況（DF）=Cmax-Cmin/CavX100%臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究六、新藥生物利用度與生物等效性評價研究*普通制69

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究70

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究71

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究72

網(wǎng)址：聯(lián)系地址：濟南市文化西路107號250012電話82169626傳真子郵箱：grc7636@126.com謝謝！

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究網(wǎng)址：謝謝！73演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain2022/12/15臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain20227407臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究2022/12/15臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究07臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究2022/12/13臨床75內容要點*新藥開發(fā)的風險與決策*藥代動力學研究的影響因素*生物樣品分析方法的建立和確證*受試者和試驗藥物選擇和要求*新藥動物藥代動力學研究*新藥人體藥代動力學研究

健康志愿者藥代動力學：單、多次、進食、代謝產(chǎn)物、藥物相互作用；

目標適應癥患者藥代動力學；特殊人群藥代動力學：肝病、腎病，老年人、小兒；群體藥物動力學；

*

生物利用度和生物等效性試驗臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究內容要點*新藥開發(fā)的風險與決策臨床藥理學化學藥物藥代動力學76一、新藥開發(fā)的風險與決策開發(fā)過程疾病(disease)→確定目標化合物(targetdiscovery)→尋找藥物(drugdiscovery)→臨床前研究(Preclinicalreseach)→臨床研究(clinicaltrail)→商業(yè)化(commercialization)beginswithadiseaseratherthanatreatmentusediseasemodeltopinpointrelevantgenetic/biologicalcomponents(possibledrugtargets)

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究一、新藥開發(fā)的風險與決策開發(fā)過程臨床藥理學化學藥物藥代動力學77一、新藥開發(fā)的風險與決策新藥開發(fā)的特點高科技含量、高投入、高風險

市場競爭激烈:apatentdrug8-10y技術昂貴:10-15y,800-900million$失敗率極高:

1/5000-10000

多學科合作、交融、集成

基礎研究和前沿學科的發(fā)展(biologyandmedicinalchemistry)信息學科的應用和支持(informatics)個人創(chuàng)造性和集體協(xié)同性的體現(xiàn)臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究一、新藥開發(fā)的風險與決策新藥開發(fā)的特點臨床藥理學化學藥物藥代78一、新藥開發(fā)的風險與決策Roleofbiologyunderstandingthemechanismofdisease;identifyingpotentialtargets;evaluatingpotentialdrugcandidatesRoleofmedicinalchemistrydiscoveryofcompounds;developmentofaseries;identificationandenterpretationofactionmodeRoleofinformaticsimprovingdesign;efficientknowledgesharing;creatingdatabase臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究一、新藥開發(fā)的風險與決策Roleofbiology臨床藥79一、新藥開發(fā)的風險與決策新藥開發(fā)的特點系統(tǒng)工程受經(jīng)濟、社會、科技、管理水平的制約遵循科學發(fā)展的客觀規(guī)律

基礎研究-發(fā)明發(fā)現(xiàn)-開發(fā)注冊-防病治病-商業(yè)利潤-擴大投入-基礎研究研究領域MolecularModelling&DrugDesign,CombinationalChemistry&HTS;Biotechnology;Genomics;Proteomics;Bioinformatics臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究一、新藥開發(fā)的風險與決策新藥開發(fā)的特點臨床藥理學化學藥物藥代80一、新藥開發(fā)的風險與決策新藥開發(fā)成功的關鍵安全

Thequalityofdrugdevelopmentbyscienceoftoxicology,providingtoxicmechanism有效

Indiscoveryphase,impactonefficiency,providingspecificinformationonactionmechanismandpathologicalmechanism經(jīng)濟

Reduceattritionduringdrugdevelopmentforunfavorablecompounds臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究一、新藥開發(fā)的風險與決策新藥開發(fā)成功的關鍵臨床藥理學化學藥物81一、新藥開發(fā)的風險與決策

新藥類別(化學藥)類別臨床試驗耐受性試驗藥代動力學試驗生物利用度試驗一類√√√二類√√三類√√四類√√五類√√六類（仿制）√

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究一、新藥開發(fā)的風險與決策

新藥類別(化學藥)類別82一、新藥開發(fā)的風險與決策新藥研究(investigation)

Permissiontoconductclinicaltrail

獲得臨床研究批件;

Substantialevidenceofsafetyandeffectivenessinanimalsunderproposedlabeledconditionsforuse(動物實驗安全有效數(shù)據(jù)),

Substantialevidencefromadequateandwell-controlledanimalexperiments新藥應用(application)

Permissiontoconductamedicinalproduct;

SubstantialevidenceofofsafetyandeffectivenessinhumanunderproposedlabeledconditionsforuseSubstantialevidencefromadequateandwell-controlledclinicaltrail臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究一、新藥開發(fā)的風險與決策新藥研究(investigatio83二、藥代動力學研究的影響因素

藥物治療終點clinicalend-point遺傳因素Genomics,polymorphism,genetics藥物相互作用drug-druginteraction

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究二、藥代動力學研究的影響因素藥物治療終點clinical84二、藥代動力學研究的影響因素臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究二、藥代動力學研究的影響因素臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究85二、藥代動力學研究的影響因素受試者條件(Subjectcondition)

Baseline,genetic,diseases,race,sex藥物對機體體的作用(Theactofdrugtobody)

pharmacodynamics,effects,toxicology

Sensitivity,tolerance,feedback機體對藥物的作用

(Theactofbodyondrug)

pharmacokinetics，Absorption,distribution,metabolism,elimination實驗過程控制(Processcontrol)

Compliance,formulation,co-administration心理和生理(Psychologyandphysiology)

Placebo,excise,dailyactivity條件變化(Conditionchange)Disease,progression,growth,weather,womancircle臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究二、藥代動力學研究的影響因素受試者條件(Subjectc86三、生物樣品分析方法的建立和確證

生物樣品：全血、血清、血漿、尿液或其他組織

特點：取樣量少、藥物濃度低、內源性物質干擾多（激素、維生素、膽汁及可能同服的其他藥物）、個體差異大根據(jù)待測物結構、生物介質和預期的濃度范圍，建立靈敏、專一、精確、可靠的生物樣品定量分析方法，并對方法進行確證臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究三、生物樣品分析方法的建立和確證生物樣品：全血、血清、87三、生物樣品分析方法的建立和確證常用分析方法1）色譜法：氣相色譜法(GC)、高效液相色譜(HPLC)法-紫外、熒光、二極管陣列檢測器、色譜－質譜聯(lián)用法（LC－MS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS）等，可用于大多數(shù)藥物的檢測，靈敏度達ng級2）免疫學方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光免疫分析法等，用于蛋白質多肽類物質檢測3）微生物學方法：主要用于抗菌藥物的測定臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究三、生物樣品分析方法的建立和確證常用分析方法臨床藥理學化學藥88三、生物樣品分析方法的建立和確證分析方法的可靠性、可行性、可重復性特異性(specifity)考察分析方法抗樣品中干擾成分（內源性物質、代謝物、其他藥物）的能力，應準確、專一標準曲線(calibrationcurve)表示所測定物質濃度與儀器響應值間的關系，提供回歸方程和相關系數(shù)，表明線性相關程度

線性范圍標準曲線高低濃度范圍，線性范圍內濃度測定結果應達到試驗要求的精密度和準確度。

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究三、生物樣品分析方法的建立和確證分析方法的可靠性、可行性89三、生物樣品分析方法的建立和確證

精密度(precision)

指確定分析條件下，相同介質中相同濃度樣品的一系列測量值的分散程度。通常用質控樣品的批內和批間（日內和日間）相對標準差（RSD）表示。一般應小于15％，定量下限附近RSD應小于20％

準確度(accuracy)

指確定分析條件下，測得的生物樣品濃度與真實濃度的接近程度（即質控樣品實測濃度與真實濃度偏差），通過重復測定已知濃度分析物樣品獲得。一般應在85％-115％范圍內（少于15％），在LLOQ附近應在80％-120％范圍內。

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究三、生物樣品分析方法的建立和確證精密度(precision90三、生物樣品分析方法的建立和確證定量下限（lowerlimitofquanttation,LLOQ）標準曲線上的最低濃度點，表示測定樣品中符合準確度和精密度要求的最低藥物濃度。能滿足測定3-5個消除半衰期時樣品中藥物濃度;能檢測出Cmax的1/10-1/20時的藥物濃度準確度應在真實濃度80%-120%范圍內；RSD應小于20%；至少5個標準樣品測試結果證明方法學質控由獨立人員配制不同濃度的質控樣品；每分析批建立新的標準曲線，并隨行測定低、中、高濃度的質控樣品；雙樣本，均勻分布；質控樣品數(shù)大于5%；偏差小于15%（低濃度20%）；最多允許1/3質控樣品超限；不能外延，高于定量上限稀釋后測定，低于定量下限Cmax前以零計算，后以無法定量計算。

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究三、生物樣品分析方法的建立和確證定量下限（lowerlim91三、生物樣品分析方法的建立和確證

樣品穩(wěn)定性(stability)含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件下以及不同存放時間的穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存放條件和時間。還應注意考察儲備液的穩(wěn)定性以及樣品處理后的溶液中分析物的穩(wěn)定性，以保證檢測結果的準確性和重現(xiàn)性

提取回收率

生物樣本基質中回收得到的分析物質的響應值與標準品響應值的比值，或供試生物樣品中提取的分析物的比例高、中、低3個濃度的提取回收率，結果應一致、精密和可重現(xiàn)臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究三、生物樣品分析方法的建立和確證樣品穩(wěn)定性(stab92三、生物樣品分析方法的建立和確證方法建立與確認的數(shù)據(jù)分析方法的詳細描述；儀器、條件、對照品的來源；方法學數(shù)據(jù)；批內、批間精密度和準確度的結果；穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；特異性圖譜（質譜圖或色譜圖）；方法的優(yōu)缺點說明樣品分析數(shù)據(jù)樣品處理和保存情況；標準曲線列表；用于計算結果的回歸方程；質控樣品測定數(shù)據(jù)；未知樣品濃度數(shù)據(jù)其他缺失樣品原因，重復測試結果；舍棄或選擇數(shù)據(jù)的理由臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究三、生物樣品分析方法的建立和確證方法建立與確認的數(shù)據(jù)分析方93三、生物樣品分析方法的建立和確證

記錄分析數(shù)據(jù)“未記錄意味著沒有發(fā)生”

分析方法的有效性應通過實驗證明建立一般性和特殊性標準操作規(guī)程保存完整的實驗記錄

完整記錄并妥善保存生物分析方法建立中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和QC樣品測試結果提交分析報告

提交足夠的評價方法學建立和樣品測定的數(shù)據(jù)提交成功完成實驗的原始資料、數(shù)據(jù)、記錄、結果

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究三、生物樣品分析方法的建立和確證記錄分析數(shù)據(jù)“未記錄意味94四、動物藥代動力學試驗設計

動物種類家犬為主,不用兔,可用大鼠

劑量組至少3個劑量,以便分析藥代特征

例數(shù)每組6-10例,雌雄各半，同步試驗

準備前一周體驗，驅蟲，前12h禁食不禁水

麻醉最好不麻醉，必要時淺麻醉臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究四、動物藥代動力學試驗設計

動物種類家犬為主,不95四、動物藥代動力學給藥

藥液灌胃

先灌生理鹽水10ml(犬)2ml(大鼠)

再灌藥液或混懸液40ml(犬)5ml(大鼠)

再灌50ml(3ml)生理鹽水.壓管抽出.

藥片灌胃

用血管鉗送到咽后壁,再灌鹽水.壓管抽出.

靜注

用下肢隱靜脈(頸外靜脈)可手術暴露.

個別情況可腹腔注射.不用皮下注射.臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究四、動物藥代動力學給藥

藥液灌胃

先灌生理鹽水96四、動物藥代動力學取血

預先制備肝素附壁管抗凝,總采血量不超過體重的1/100.

犬頸外靜脈,上腔靜脈,舌下靜脈

鼠頸外靜脈,尾靜脈(允許減壓加溫)

專人計時先制表,處理后填入操作人姓名

編號編好取用,專人發(fā)管收管

藥名,劑量號,動物號,周期號,時間序號,如(A3-2-1-5,B6-13-2-5等)

血樣點血樣一般不少于10點,每段3-4點.初試2例,靜注者取零時血藥濃度(C0)

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究四、動物藥代動力學取血臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究97五、人體藥代動力學研究

5.1志愿者入選標準

健康狀況一般為健康志愿者，但如果藥物毒性（特殊毒性）過大，有可能對受試者造成身心傷害，則應選擇有相應疾病的患者；AIDS和HIV感染者、藥物濫用者、3個月內獻血者或作為受試者被采樣者性別：男女兼有（但對于性別針對性的藥物：性激素、前列腺肥大、男性性功能等）；年齡：19-45歲，同批受試者不宜相差10歲；體重：按體重指數(shù)=體重(kg)/身高(m2)計算，19-24之間其他：不吸煙、不嗜酒；無心、肝、腎、消化道、精神神經(jīng)和血液等疾病史；試驗前進行體檢和心電圖、血壓、肝、腎、血常規(guī)檢查正常；特殊藥理作用的藥物應增加相應檢查；完全自愿，并簽定書面知情同意書臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究5.1志愿者臨床藥理學化學藥物98五、人體藥代動力學研究排除標準

體檢及生化、血、尿檢查超出正常范圍；有藥物過敏史或變態(tài)反應史，有心肝腎消化道病史，或有與試驗藥物作用相關的病史；妊娠及經(jīng)期婦女；近三個月內有獻血及試驗采血史；試驗前2周內應用其他藥物臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究排除標準臨床藥理學化學藥物藥代動99五、人體藥代動力學研究5.2藥物要求試驗藥物

應為質檢部門檢驗符合質量標準的中試放大產(chǎn)品；穩(wěn)定性、含量、體外溶出度及安全性指標檢查合格；為報送生產(chǎn)及進行I期臨床耐受性試驗的同批藥品參比藥物

相對生物利用度經(jīng)批準上市的相同藥物相同劑型的主導產(chǎn)品；絕對生物利用度經(jīng)批準上市的相同藥物的靜脈注射劑；若為特定研究目的，可選用相同藥物的其他藥劑學性質相似的劑型試驗藥品有專人保管，有交接、使用情況記錄；試驗結束后剩余藥品應與記錄相符臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究5.2藥物要求臨床藥理學化學藥物100五、人體藥代動力學研究5.3研究范圍

化學藥,生物藥:

1類全新:全做,單次,多次,3個劑量+臨床

2類新用途:同上+臨床

3類國內新:單次,多次,(臨床劑量)+臨床

4類改酸根:同上+臨床

5類改劑型:特釋做單次多次藥代對比+臨床

中藥,天然藥:

1類中有效成分單體:全做,同化學藥

*己獲境外上市許可者:做人體藥代+臨床

臨床藥理學化學藥物藥代動力學研究五、人體藥代動力學研究5.3研究范圍

化學藥,生物藥:

101五、人體藥代動力學研究藥代動力學參數(shù)及其意義

吸收AUC反映吸收程度Ka反映吸收速度