分子診斷與精準醫(yī)療分析教學課件

分子診斷與精準醫(yī)療分析分子診斷與精準醫(yī)療分析1精準醫(yī)療2015年3月11日，國家首次精準醫(yī)學戰(zhàn)略專家會議，提出中國精準醫(yī)療計劃衛(wèi)計委表示，將其列入國家“十三五”科技發(fā)展重大專項3月，國家衛(wèi)計委公布了第一批腫瘤診斷與治療項目高通量基因測序技術(shù)臨床試點單位

精準醫(yī)療2015年3月11日，國家首次精準醫(yī)學戰(zhàn)略專家會議，2精確診斷第一步：明確患者的基因突變狀態(tài)

精準醫(yī)學是精確診斷和靶向治療的結(jié)合精確診斷第一步：明確患者的基因突變狀態(tài)精準醫(yī)學是精確診3什么是分子診斷？分子診斷（moleculardiagnosis）：應用分子生物學方法檢測患者體內(nèi)遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)或表達水平的變化而做出診斷的技術(shù)，稱為分子診斷。包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)所有疾病(除外傷)的發(fā)生均與基因檢測技術(shù)：測序(Sequence)原位雜交(Hybridization)聚合酶鏈式反應(PCR)什么是分子診斷？分子診斷（moleculardiagnos4與遺傳有關的DNA結(jié)構(gòu)是由鹼基連接而成的雙股雙螺旋結(jié)構(gòu)。一些鹼基片段即為基因

基因：DNA的結(jié)構(gòu)與遺傳有關的DNA結(jié)構(gòu)是由鹼基連接而成的雙股雙螺旋結(jié)構(gòu)。一些5

當基因丟失，或易位，或插入外來基因即可發(fā)生腫瘤免疫監(jiān)控功能失效—不能識別和清除基因突變的細胞

6腫瘤藥物的發(fā)展趨勢腫瘤藥物的發(fā)展趨勢7免疫監(jiān)控功能失效—不能識別和清除基因突變的細胞CYP2C9(*3)，CYP2C19(*2/*3)→EML4-ALK融合和EGFR突變大多數(shù)情況下不同時存在?；虮磉_/多態(tài)性檢測能有效預測患者化療的藥物敏感性及毒副作用強弱!13結(jié)直腸癌分子診斷項目5、T790M突變：AZD9291(阿斯利康)，RociletinibTYMSmRNA，TYMPmRNAGISTs中KIT基因突變率約為90%，且突變形式多樣。EGFR突變患者使用吉非替尼反應率可達到71.在克唑替尼上市時，F(xiàn)ISH被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準為EML4-ALK陽性NSCLC的伴隨診斷方法，是ALK融合基因檢測的金標準。突變熱點均能增強PI3K的脂質(zhì)激酶活性。分子病理臨床價值案例-小結(jié)(I)PIK3CA存在兩個熱點突變區(qū)：檢測PIK3CA基因突變可以預測腫瘤患者對EGFR-TKI等藥物的耐藥性，用于臨床輔助診斷，為臨床醫(yī)生選擇靶向藥物提供參考。→EML4-ALK融合和EGFR突變大多數(shù)情況下不同時存在。異常時，導致細胞持續(xù)生長。檢測KIT基因突變對于指導GISTs患者的合理用藥，具有重要的參考價值。ERCC1(118)、ERCC2(312)EGFR基因突變狀態(tài)是EGFR酪氨酸酶抑制劑(EGFR-TKI)治療晚期NSCLC最重要的療效預測因子。EGFR信號通路及靶向治療機制腫瘤患者的個體差異、腫瘤的異質(zhì)性決定了單一模式的“OneSizeFitsAll”的粗放醫(yī)療時代將被以分子檢測手段為基礎的個體化醫(yī)療所取代。免疫監(jiān)控功能失效—不能識別和清除基因突變的細胞腫瘤患者的個體8分子診斷與精準醫(yī)療分析教學課件9分子病理臨床價值案例-小結(jié)(II)分子診斷成為篩選和鑒別不同患者個體化遺傳學特征不可缺少的關鍵性技術(shù)；2015ASCO最新進展原位雜交(Hybridization)異常時，導致細胞持續(xù)生長。PIK3CA與K-RAS同時突變，具有很高的耐西妥昔單抗特性。9號外顯子（E542K、E545K、E545G突變）；突變熱點均能增強PI3K的脂質(zhì)激酶活性。→西方肺腺癌患者EGFR突變陽性率約為10%，亞裔腺癌患者為50%左右，亞裔鱗癌約為2.分子診斷與精準醫(yī)療分析K-RAS蛋白是EGFR信號傳導中關鍵下游調(diào)節(jié)因子。EGFR突變患者使用吉非替尼反應率可達到71.分子病理臨床價值案例-小結(jié)(I)蒽環(huán)類、伊立替康、甲氨蝶呤、依托泊苷、巰嘌呤類、絲裂霉素、培美曲塞、環(huán)磷酰胺、替莫唑胺等突變熱點均能增強PI3K的脂質(zhì)激酶活性。與遺傳有關的DNA結(jié)構(gòu)是由鹼基連接而成的雙股雙螺旋結(jié)構(gòu)。TYMSmRNA，TYMPmRNA基因表達/多態(tài)性檢測能有效預測患者化療的藥物敏感性及毒副作用強弱!EGFR突變檢測的意義1、吉非替尼-Gefitinib，商品名:易瑞沙-Iressa，2015，F(xiàn)DA批準一線藥，生產(chǎn)商:阿斯利康（AstraZeneca）。2、厄洛替尼-Erlotinib，商品名:特羅凱-Tarceva，2013年，F(xiàn)DA批準一線藥，生產(chǎn)商：羅氏（Roche）。3、埃克替尼-Icotinib，商品名：凱美納-Conmana，2011，CFDA批準的二線藥，生產(chǎn)廠家：貝達藥業(yè)股份有限公司。4、19缺失或外顯子21(L858R)取代突變，阿法替尼-Afatinib，商品名：Gilotrif，2013，F(xiàn)DA批準的一線藥，2015年8月在華上市，生產(chǎn)廠家：德國勃林格殷格翰公司。5、T790M突變：AZD9291(阿斯利康)，Rociletinib分子病理臨床價值案例-小結(jié)(II)EGFR突變檢測的意義1、10EGFR基因突變狀態(tài)是EGFR酪氨酸酶抑制劑(EGFR-TKI)治療晚期NSCLC最重要的療效預測因子。EGFR信號通路及靶向治療機制EGFR基因突變狀態(tài)是EGFR酪氨酸酶抑制劑(EGFR-TK114.肺癌EGFR通路靶向分子病理檢測EGFR突變較易發(fā)生于亞洲人、女性、腺癌、不吸煙患者。最有效的是E19/E21突變，占總突變90%，E20為耐藥突變。EGFR突變患者使用吉非替尼反應率可達到71.2%，而野生型患者只有1.1%。EGFR野生型患者使用吉非替尼死亡風險增加185%。1.EGFR4.肺癌EGFR通路靶向分子病理檢測EGFR突變較易發(fā)生于亞122.K-RASK-ras信號通路K-RAS基因?qū)賀as基因家族，正常時能調(diào)控細胞生長路徑；異常時，導致細胞持續(xù)生長。K-RAS蛋白是EGFR信號傳導中關鍵下游調(diào)節(jié)因子。K-RAS基因突變使結(jié)直腸癌患者對西妥昔單抗治療產(chǎn)生耐藥性。2.K-RASK-ras信號通路K-RAS基因?qū)賀as基因13K-RAS基因突變檢測K-RAS基因突變檢測14K-RAS基因突變檢測K-RAS基因突變檢測153.B-RAFBRAF是MAPK的最強激活劑，40多種突變，15外顯子1799T/A最常見；多見于黑色素瘤（突變率40-60%）、結(jié)直腸癌、甲狀腺乳頭狀癌、NSCLC（突變率0.5-4.9%，女性、肺腺癌患者）；3.B-RAFBRAF是MAPK的最強激活劑，40多種突變，164.ALK融合基因ALK激酶抑制劑：克唑替尼、色瑞替尼4.ALK融合基因ALK激酶抑制劑：克唑替尼、色瑞替尼17EML4-ALK融合基因可見于多種腫瘤，如間變性大細胞淋巴瘤、炎性成肌纖維細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤和NSCLC等；在NSCLC人群中，EML4-ALK陽性率約為3%～7%左右；主要存在于腺癌中、輕度吸煙、年輕男性；33%非EGFR、KRAS突變的NSCLC患者出現(xiàn)EML-4-ALK突變，排他性強；EML4-ALK陽性者并不能從EGFR-TKI靶向治療中獲益，而Crizotinib對EML4-ALK突變型晚期NSCLC患者的疾病控制率可達90%，接受Crizotinib治療可使患者獲得明顯的生存獲益分子診斷與精準醫(yī)療分析教學課件18臨床意義：

EML4-ALK基因融合或ALK基因斷裂呈陽性的患者可以從克唑替尼/色瑞替尼的治療中獲得最大化的生存效益。

在克唑替尼上市時，F(xiàn)ISH被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準為EML4-ALK陽性NSCLC的伴隨診斷方法，是ALK融合基因檢測的金標準。

臨床意義：19■關于陽性率：→西方肺腺癌患者EGFR突變陽性率約為10%，亞裔腺癌患者為50%左右，亞裔鱗癌約為2.7%；→不吸煙、女性、肺腺癌患者EGFR突變陽性率更高；→KRAS突變在非亞裔、吸煙及黏液癌中最常見；50%結(jié)直腸癌患者中；→EML4-ALK融合陽性率約為3%-11%。■關于互斥性：→EGFR和KRAS突變重疊在肺癌患者的發(fā)生率<1%；→EML4-ALK融合和EGFR突變大多數(shù)情況下不同時存在?！鲫P于陽性率：205.PIK3CAPIK3CA是一種癌基因，編碼I類磷脂酰肌醇-3激酶的p110催化亞單位，PI3Kp110a；該基因可以發(fā)生體細胞突變而致癌的基因。突變熱點均能增強PI3K的脂質(zhì)激酶活性。已發(fā)現(xiàn)多種癌癥，如結(jié)直腸癌（10－32%）、乳腺癌、非小細胞肺癌等存在PIK3CA基因突變。PIK3CA存在兩個熱點突變區(qū)：9號外顯子（E542K、E545K、E545G突變）；20號外顯子（H1047R、H1047L突變）；

5.PIK3CAPIK3CA是一種癌基因，編碼I類磷脂酰肌214、19缺失或外顯子21(L858R)取代突變，阿法替尼-Afatinib，商品名：Gilotrif，2013，F(xiàn)DA批準的一線藥，2015年8月在華上市，生產(chǎn)廠家：德國勃林格殷格翰公司?；虮磉_/多態(tài)性檢測能有效預測患者化療的藥物敏感性及毒副作用強弱!異常時，導致細胞持續(xù)生長。臨床常見的幾種化療藥物分子病理臨床價值案例-小結(jié)(I)ERCC1(118)、ERCC2(312)MDR1(2677/3435)異常時，導致細胞持續(xù)生長。包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)EML4-ALK融合基因可見于多種腫瘤，如間變性大細胞淋巴瘤、炎性成肌纖維細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤和NSCLC等；檢測KIT基因突變對于指導GISTs患者的合理用藥，具有重要的參考價值。分子病理臨床價值案例-小結(jié)(I)20號外顯子（H1047R、H1047L突變）；→KRAS突變在非亞裔、吸煙及黏液癌中最常見；K-RAS蛋白是EGFR信號傳導中關鍵下游調(diào)節(jié)因子。KIT和PDGFRa分子診斷與精準醫(yī)療分析MDR1(2677/3435)PIK3CA與K-RAS同時突變，具有很高的耐西妥昔單抗特性。5、T790M突變：AZD9291(阿斯利康)，RociletinibPIK3CA與K-RAS同時突變，具有很高的耐西妥昔單抗特性。PIK3CA基因突變導致PI3K/Akt信號通路持續(xù)性活化，PI3K作為EGFR下游信號分子被激活，導致腫瘤細胞對EGFR-TKI等藥物的耐藥。4、19缺失或外顯子21(L858R)取代突變，阿法替尼-A22

臨床意義

檢測PIK3CA基因突變可以預測腫瘤患者對EGFR-TKI等藥物的耐藥性，用于臨床輔助診斷，為臨床醫(yī)生選擇靶向藥物提供參考。PIK3CA與K-RAS同時突變，具有很高的耐西妥昔單抗特性。分子診斷與精準醫(yī)療分析教學課件236.KIT和PDGFRa6.KIT和PDGFRa24GISTs中KIT基因突變率約為90%，且突變形式多樣。主要集中于11號外顯子（Lys550-Val560）約占70-80%、9號外顯子（Ala502-Tyr503）約占5%-10%。GISTs中KIT基因突變率約為90%，且突變形式多樣。主要25臨床意義伊馬替尼(Glivec，格列衛(wèi))是一種特殊的酪氨酸激酶抑制劑，經(jīng)FDA批準可應用于c-Kit陽性、不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移性的惡性GISTs的治療。檢測KIT基因突變對于指導GISTs患者的合理用藥，具有重要的參考價值。臨床意義26靶向治療提高藥物有效性、安全性、減少毒副作用；同時會產(chǎn)生耐藥耐藥原發(fā)耐藥：KRAS獲得性耐藥：T790M和C-MET靶向治療提高藥物有效性、安全性、減少毒副作用；同時會產(chǎn)生耐藥27動態(tài)監(jiān)測NSCLC患者（經(jīng)EGFR-TKI治療）血漿DNA的EGFR突變狀態(tài)，由初始檢測到實時檢測；三代EGFR-TKIAZD9291，對于EGFR敏感突變和T790M耐藥突變的患者均有效；已初步確立臨床療效；二代ALK抑制劑Alectinib治療克唑替尼耐藥患者，已初見臨床療效；免疫療法，MEDI4736、Pembrolizumab、Nivolumab，在NSCLC中顯示出有效性；以C-MET過表達為靶點，克服EGFR-TKI獲得性耐藥；2015ASCO最新進展動態(tài)監(jiān)測NSCLC患者（經(jīng)EGFR-TKI治療）血漿DNA的28DPYD(2A/5A/9A)分子病理臨床價值案例-小結(jié)(I)EGFR突變較易發(fā)生于亞洲人、女性、腺癌、不吸煙患者。主要集中于11號外顯子（Lys550-Val560）約占70-80%、9號外顯子（Ala502-Tyr503）約占5%-10%。5、T790M突變：AZD9291(阿斯利康)，Rociletinib靶向治療提高藥物有效性、安全性、減少毒副作用；KIT和PDGFRaTYMSmRNA，TYMPmRNAMTHFR(677/1298)異常時，導致細胞持續(xù)生長。分子診斷（moleculardiagnosis）：應用分子生物學方法檢測患者體內(nèi)遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)或表達水平的變化而做出診斷的技術(shù)，稱為分子診斷。包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)XRCC1(194/399)、GSTP1(105)9%，女性、肺腺癌患者）；基因表達/多態(tài)性檢測能有效預測患者化療的藥物敏感性及毒副作用強弱!20號外顯子（H1047R、H1047L突變）；ERCC1(118)、ERCC2(312)該基因可以發(fā)生體細胞突變而致癌的基因。衛(wèi)計委表示，將其列入國家“十三五”科技發(fā)展重大專項K-RAS蛋白是EGFR信號傳導中關鍵下游調(diào)節(jié)因子。7.HER-2基因擴增DPYD(2A/5A/9A)7.HER-2基因擴增292%，而野生型患者只有1.DPYD(2A/5A/9A)分子診斷成為篩選和鑒別不同患者個體化遺傳學特征不可缺少的關鍵性技術(shù)；在克唑替尼上市時，F(xiàn)ISH被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準為EML4-ALK陽性NSCLC的伴隨診斷方法，是ALK融合基因檢測的金標準。在克唑替尼上市時，F(xiàn)ISH被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準為EML4-ALK陽性NSCLC的伴隨診斷方法，是ALK融合基因檢測的金標準。在克唑替尼上市時，F(xiàn)ISH被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準為EML4-ALK陽性NSCLC的伴隨診斷方法，是ALK融合基因檢測的金標準。EGFR野生型患者使用吉非替尼死亡風險增加185%。主要存在于腺癌中、輕度吸煙、年輕男性；主要集中于11號外顯子（Lys550-Val560）約占70-80%、9號外顯子（Ala502-Tyr503）約占5%-10%。衛(wèi)計委表示，將其列入國家“十三五”科技發(fā)展重大專項KIT和PDGFRa基因表達/多態(tài)性檢測能有效預測患者化療的藥物敏感性及毒副作用強弱!50%結(jié)直腸癌患者中；ERCC1(118)、ERCC2(312)EML4-ALK基因融合或ALK基因斷裂呈陽性的患者可以從克唑替尼/色瑞替尼的治療中獲得最大化的生存效益?！鶨ML4-ALK融合和EGFR突變大多數(shù)情況下不同時存在?！鶨GFR和KRAS突變重疊在肺癌患者的發(fā)生率<1%；CYP2C9(*3)，CYP2C19(*2/*3)基因表達/多態(tài)性檢測能有效預測患者化療的藥物敏感性及毒副作用強弱!2%，而野生型患者只有1.30分子診斷與精準醫(yī)療分析教學課件31各腫瘤的分子病理診斷方案各腫瘤的分子病理診斷方案3213肺癌13肺癌3314.結(jié)直腸癌分子診斷項目13結(jié)直腸癌分子診斷項目14.結(jié)直腸癌分子診斷項目13結(jié)直腸癌分子診斷項目34肺癌EGFR通路靶向分子病理檢測主要集中于11號外顯子（Lys550-Val560）約占70-80%、9號外顯子（Ala502-Tyr503）約占5%-10%。50%結(jié)直腸癌患者中；PIK3CA存在兩個熱點突變區(qū)：50%結(jié)直腸癌患者中；→KRAS突變在非亞裔、吸煙及黏液癌中最常見；腫瘤患者的個體差異、腫瘤的異質(zhì)性決定了單一模式的“OneSizeFitsAll”的粗放醫(yī)療時代將被以分子檢測手段為基礎的個體化醫(yī)療所取代。EGFR突變較易發(fā)生于亞洲人、女性、腺癌、不吸煙患者。在克唑替尼上市時，F(xiàn)ISH被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準為EML4-ALK陽性NSCLC的伴隨診斷方法，是ALK融合基因檢測的金標準。20號外顯子（H1047R、H1047L突變）；精確診斷第一步：明確患者的基因突變狀態(tài)臨床常見的幾種化療藥物異常時，導致細胞持續(xù)生長。與遺傳有關的DNA結(jié)構(gòu)是由鹼基連接而成的雙股雙螺旋結(jié)構(gòu)。ERCC1(118)、ERCC2(312)檢測PIK3CA基因突變可以預測腫瘤患者對EGFR-TKI等藥物的耐藥性，用于臨床輔助診斷，為臨床醫(yī)生選擇靶向藥物提供參考。EGFR野生型患者使用吉非替尼死亡風險增加185%。PIK3CA與K-RAS同時突變，具有很高的耐西妥昔單抗特性。K-RAS蛋白是EGFR信號傳導中關鍵下游調(diào)節(jié)因子。乳腺癌分子診斷項目肺癌EGFR通路靶向分子病理檢測乳腺癌分子診斷項目3517.白血病分子診斷項目胃腸道間質(zhì)瘤分子診斷項目17.白血病分子診斷項目胃腸道間質(zhì)瘤分子診斷項目36腫瘤化療分子診斷項目腫瘤化療分子診斷項目37分子病理臨床價值案例-小結(jié)(I)分子病理臨床價值案例-小結(jié)(I)38分子病理臨床價值案例-小結(jié)(II)分子病理臨床價值案例-小結(jié)(II)39鉑類ERCC1mRNA，BRCA1mRNAERCC1(118)、ERCC2(312)XRCC1(194/399)、GSTP1(105)順鉑卡鉑抗微管類TUBB3mRNA，STMN1mRNAMDR1(2677/3435)紫杉醇白蛋白結(jié)合型紫杉醇長春瑞濱長春花堿多西他賽氟尿嘧啶類TYMSmRNA，TYMPmRNATYMS(3'-/5'-UTR)MTHFR(677/1298)DPYD(2A/5A/9A)培美曲塞吉西他濱RRM1mRNA，RRM1(37)依托泊苷TOP2AmRNA伊立替康UGT1A1(*6/*28)絲裂霉素NQO1(465/609)異環(huán)磷酰胺CYP2C9(*3)，CYP2C19(*2/*3)基因表達/多態(tài)性檢測能有效預測患者化療的藥物敏感性及毒副作用強弱!8、化療類化療類分子診斷項目鉑類ERCC1mRNA，BRCA1mRNA順鉑抗微管類T40臨床常見的幾種化療藥物蒽環(huán)類、伊立替康、甲氨蝶呤、依托泊苷、巰嘌呤類、絲裂霉素、培美曲塞、環(huán)磷酰胺、替莫唑胺等臨床常見的幾種化療藥物蒽環(huán)類、伊立替康、甲氨蝶呤、依托泊苷、411.ERCC1與鉑類1.ERCC1與鉑類422.RRM1與吉西他濱2.RRM1與吉西他濱433.TUBB3與紫杉醇類3.TUBB3與紫杉醇類44CYP2C9(*3)，CYP2C19(*2/*3)K-RAS蛋白是EGFR信號傳導中關鍵下游調(diào)節(jié)因子。EML4-ALK陽性者并不能從EGFR-TKI靶向治療中獲益，而Crizotinib對EML4-ALK突變型晚期NSCLC患者的疾病控制率可達90%，接受Crizotinib治療可使患者獲得明顯的生存獲益ERCC1(118)、ERCC2(312)分子診斷成為篩選和鑒別不同患者個體化遺傳學特征不可缺少的關鍵性技術(shù)；該基因可以發(fā)生體細胞突變而致癌的基因。EGFR突變檢測的意義分子病理臨床價值案例-小結(jié)(II)多見于黑色素瘤（突變率40-60%）、結(jié)直腸癌、甲狀腺乳頭狀癌、NSCLC（突變率0.二代ALK抑制劑Alectinib治療克唑替尼耐藥患者，已初見臨床療效；在克唑替尼上市時，F(xiàn)ISH被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準為EML4-ALK陽性NSCLC的伴隨診斷方法，是ALK融合基因檢測的金標準。ERCC1(118)、ERCC2(312)PIK3CA與K-RAS同時突變，具有很高的耐西妥昔單抗特性。分子診斷成為篩選和鑒別不同患者個體化遺傳學特征不可缺少的關鍵性技術(shù)；突變熱點均能增強PI3K的脂質(zhì)激酶活性。獲得性耐藥：T790M和C-MET20號外顯子（H1047R、H1047L突變）；→EML4-ALK融合和EGFR突變大多數(shù)情況下不同時存在。獲得性耐藥：T790M和C-MET4、19缺失或外顯子21(L858R)取代突變，阿法替尼-Afatinib，商品名：Gilotrif，2013，F(xiàn)DA批準的一線藥，2015年8月在華上市，生產(chǎn)廠家：德國勃林格殷格翰公司。4.BRCA1與鉑類/抗微管類CYP2C9(*3)，CYP2C19(*2/*3)4.BRC45TYMSmRNA，TYMPmRNA腫瘤患者的個體差異、腫瘤的異質(zhì)性決定了單一模式的“OneSizeFitsAll”的粗放醫(yī)療時代將被以分子檢測手段為基礎的個體化醫(yī)療所取代。ERCC1(118)、ERCC2(312)50%結(jié)直腸癌患者中；13結(jié)直腸癌分子診斷項目基因表達/多態(tài)性檢測能有效預測患者化療的藥物敏感性及毒副作用強弱!PIK3CA與K-RAS同時突變，具有很高的耐西妥昔單抗特性。臨床常見的幾種化療藥物EGFR野生型患者使用吉非替尼死亡風險增加185%。ERCC1(118)、ERCC2(312)4、19缺失或外顯子21(L858R)取代突變，阿法替尼-Afatinib，商品名：Gilotrif，2013，F(xiàn)DA批準的一線藥，2015年8月在華上市，生產(chǎn)廠家：德國勃林格殷格翰公司。聚合酶鏈式反應(PCR)EGFR突變檢測的意義分子診斷（moleculardiagnosis）：應用分子生物學方法檢測患者體內(nèi)遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)或表達水平的變化而做出診斷的技術(shù)，稱為分子診斷。EGFR突變較易發(fā)生于亞洲人、女性、腺癌、不吸煙患者。CYP2C9(*3)，CYP2C19(*2/*3)分子病理臨床價值案例-小結(jié)(I)動態(tài)監(jiān)測NSCLC患者（經(jīng)EGFR-TKI治療）血漿DNA的EGFR突變狀態(tài)，由初始檢測到實時檢測；→EML4-ALK融合和EGFR突變大多數(shù)情況下不同時存在。與遺傳有關的DNA結(jié)構(gòu)是由鹼基連接而成的雙股雙螺旋結(jié)構(gòu)。EGFR野生型患者使用吉非替尼死亡風險增加185%?；虮磉_/多態(tài)性檢測能有效預測患者化療的藥物敏感性及毒副作用強弱!MTHFR(677/1298)在克唑替尼上市時，F(xiàn)ISH被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準為EML4-ALK陽性NSCLC的伴隨診斷方法，是ALK融合基因檢測的金標準。33%非EGFR、KRAS突變的NSCLC患者出現(xiàn)EML-4-ALK突變，排他性強；→EML4-ALK融合和EGFR突變大多數(shù)情況下不同時存在。4、19缺失或外顯子21(L858R)取代突變，阿法替尼-Afatinib，商品名：Gilotrif，2013，F(xiàn)DA批準的一線藥，2015年8月在華上市，生產(chǎn)廠家：德國勃林格殷格翰公司。包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)ERCC1(118)、ERCC2(312)異常時，導致細胞持續(xù)生長。ERCC1mRNA，BRCA1mRNACYP2C9(*3)，CYP2C19(*2/*3)EGFR突變患者使用吉非替尼反應率可達到71.異常時，導致細胞持續(xù)生長。與遺傳有關的DNA結(jié)構(gòu)是由鹼基連接而成的雙股雙螺旋結(jié)構(gòu)。2%，而野生型患者只有1.20號外顯子（H1047R、H1047L突變）；TYMSmRNA，TYMPmRNA與遺傳有關的DNA結(jié)構(gòu)是由鹼基連接而成的雙股雙螺旋結(jié)構(gòu)。分子病理臨床價值案例-小結(jié)(I)聚合酶鏈式反應(PCR)2015ASCO最新進展靶向治療提高藥物有效性、安全性、減少毒副作用；基因表達/多態(tài)性檢測能有效預測患者化療的藥物敏感性及毒副作用強弱!分子診斷（moleculardiagnosis）：應用分子生物學方法檢測患者體內(nèi)遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)或表達水平的變化而做出診斷的技術(shù)，稱為分子診斷。EGFR基因突變狀態(tài)是EGFR酪氨酸酶抑制劑(EGFR-TKI)治療晚期NSCLC最重要的療效預測因子。在克唑替尼上市時，F(xiàn)ISH被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準為EML4-ALK陽性NSCLC的伴隨診斷方法，是ALK融合基因檢測的金標準。DPYD(2A/5A/9A)EGFR基因突變狀態(tài)是EGFR酪氨酸酶抑制劑(EGFR-TKI)治療晚期NSCLC最重要的療效預測因子。臨床常見的幾種化療藥物基因表達/多態(tài)性檢測能有效預測患者化療的藥物敏感性及毒副作用強弱!多見于黑色素瘤（突變率40-60%）、結(jié)直腸癌、甲狀腺乳頭狀癌、NSCLC（突變率0.主要集中于11號外顯子（Lys550-Val560）約占70-80%、9號外顯子（Ala502-Tyr503）約占5%-10%?！鶨ML4-ALK融合和EGFR突變大多數(shù)情況下不同時存在。PIK3CA存在兩個熱點突變區(qū)：MTHFR(677/1298)ERCC1mRNA，BRCA1mRNABRAF是MAPK的最強激活劑，40多種突變，15外顯子1799T/A最常見；分子診斷成為篩選和鑒別不同患者個體化遺傳學特征不可缺少的關鍵性技術(shù)；13結(jié)直腸癌分子診斷項目"在正確時間根據(jù)正確患者的正確遺傳學特征選擇正確劑量的正確藥物"是個體化醫(yī)療的核心。分子診斷成為篩選和鑒別不同患者個體化遺傳學特征不可缺少的關鍵性技術(shù)；為疾病的預防、預測、診斷、治療和預后判斷提供信息和決策依據(jù)。TYMSmRNA，TYMPmRNA→EML4-ALK融46分子診斷與精準醫(yī)療分析分子診斷與精準醫(yī)療分析47精準醫(yī)療2015年3月11日，國家首次精準醫(yī)學戰(zhàn)略專家會議，提出中國精準醫(yī)療計劃衛(wèi)計委表示，將其列入國家“十三五”科技發(fā)展重大專項3月，國家衛(wèi)計委公布了第一批腫瘤診斷與治療項目高通量基因測序技術(shù)臨床試點單位

精準醫(yī)療2015年3月11日，國家首次精準醫(yī)學戰(zhàn)略專家會議，48精確診斷第一步：明確患者的基因突變狀態(tài)

精準醫(yī)學是精確診斷和靶向治療的結(jié)合精確診斷第一步：明確患者的基因突變狀態(tài)精準醫(yī)學是精確診49什么是分子診斷？分子診斷（moleculardiagnosis）：應用分子生物學方法檢測患者體內(nèi)遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)或表達水平的變化而做出診斷的技術(shù)，稱為分子診斷。包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)所有疾病(除外傷)的發(fā)生均與基因檢測技術(shù)：測序(Sequence)原位雜交(Hybridization)聚合酶鏈式反應(PCR)什么是分子診斷？分子診斷（moleculardiagnos50與遺傳有關的DNA結(jié)構(gòu)是由鹼基連接而成的雙股雙螺旋結(jié)構(gòu)。一些鹼基片段即為基因

基因：DNA的結(jié)構(gòu)與遺傳有關的DNA結(jié)構(gòu)是由鹼基連接而成的雙股雙螺旋結(jié)構(gòu)。一些51

當基因丟失，或易位，或插入外來基因即可發(fā)生腫瘤免疫監(jiān)控功能失效—不能識別和清除基因突變的細胞

52腫瘤藥物的發(fā)展趨勢腫瘤藥物的發(fā)展趨勢53免疫監(jiān)控功能失效—不能識別和清除基因突變的細胞CYP2C9(*3)，CYP2C19(*2/*3)→EML4-ALK融合和EGFR突變大多數(shù)情況下不同時存在?；虮磉_/多態(tài)性檢測能有效預測患者化療的藥物敏感性及毒副作用強弱!13結(jié)直腸癌分子診斷項目5、T790M突變：AZD9291(阿斯利康)，RociletinibTYMSmRNA，TYMPmRNAGISTs中KIT基因突變率約為90%，且突變形式多樣。EGFR突變患者使用吉非替尼反應率可達到71.在克唑替尼上市時，F(xiàn)ISH被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準為EML4-ALK陽性NSCLC的伴隨診斷方法，是ALK融合基因檢測的金標準。突變熱點均能增強PI3K的脂質(zhì)激酶活性。分子病理臨床價值案例-小結(jié)(I)PIK3CA存在兩個熱點突變區(qū)：檢測PIK3CA基因突變可以預測腫瘤患者對EGFR-TKI等藥物的耐藥性，用于臨床輔助診斷，為臨床醫(yī)生選擇靶向藥物提供參考?！鶨ML4-ALK融合和EGFR突變大多數(shù)情況下不同時存在。異常時，導致細胞持續(xù)生長。檢測KIT基因突變對于指導GISTs患者的合理用藥，具有重要的參考價值。ERCC1(118)、ERCC2(312)EGFR基因突變狀態(tài)是EGFR酪氨酸酶抑制劑(EGFR-TKI)治療晚期NSCLC最重要的療效預測因子。EGFR信號通路及靶向治療機制腫瘤患者的個體差異、腫瘤的異質(zhì)性決定了單一模式的“OneSizeFitsAll”的粗放醫(yī)療時代將被以分子檢測手段為基礎的個體化醫(yī)療所取代。免疫監(jiān)控功能失效—不能識別和清除基因突變的細胞腫瘤患者的個體54分子診斷與精準醫(yī)療分析教學課件55分子病理臨床價值案例-小結(jié)(II)分子診斷成為篩選和鑒別不同患者個體化遺傳學特征不可缺少的關鍵性技術(shù)；2015ASCO最新進展原位雜交(Hybridization)異常時，導致細胞持續(xù)生長。PIK3CA與K-RAS同時突變，具有很高的耐西妥昔單抗特性。9號外顯子（E542K、E545K、E545G突變）；突變熱點均能增強PI3K的脂質(zhì)激酶活性?！鞣椒蜗侔┗颊逧GFR突變陽性率約為10%，亞裔腺癌患者為50%左右，亞裔鱗癌約為2.分子診斷與精準醫(yī)療分析K-RAS蛋白是EGFR信號傳導中關鍵下游調(diào)節(jié)因子。EGFR突變患者使用吉非替尼反應率可達到71.分子病理臨床價值案例-小結(jié)(I)蒽環(huán)類、伊立替康、甲氨蝶呤、依托泊苷、巰嘌呤類、絲裂霉素、培美曲塞、環(huán)磷酰胺、替莫唑胺等突變熱點均能增強PI3K的脂質(zhì)激酶活性。與遺傳有關的DNA結(jié)構(gòu)是由鹼基連接而成的雙股雙螺旋結(jié)構(gòu)。TYMSmRNA，TYMPmRNA基因表達/多態(tài)性檢測能有效預測患者化療的藥物敏感性及毒副作用強弱!EGFR突變檢測的意義1、吉非替尼-Gefitinib，商品名:易瑞沙-Iressa，2015，F(xiàn)DA批準一線藥，生產(chǎn)商:阿斯利康（AstraZeneca）。2、厄洛替尼-Erlotinib，商品名:特羅凱-Tarceva，2013年，F(xiàn)DA批準一線藥，生產(chǎn)商：羅氏（Roche）。3、埃克替尼-Icotinib，商品名：凱美納-Conmana，2011，CFDA批準的二線藥，生產(chǎn)廠家：貝達藥業(yè)股份有限公司。4、19缺失或外顯子21(L858R)取代突變，阿法替尼-Afatinib，商品名：Gilotrif，2013，F(xiàn)DA批準的一線藥，2015年8月在華上市，生產(chǎn)廠家：德國勃林格殷格翰公司。5、T790M突變：AZD9291(阿斯利康)，Rociletinib分子病理臨床價值案例-小結(jié)(II)EGFR突變檢測的意義1、56EGFR基因突變狀態(tài)是EGFR酪氨酸酶抑制劑(EGFR-TKI)治療晚期NSCLC最重要的療效預測因子。EGFR信號通路及靶向治療機制EGFR基因突變狀態(tài)是EGFR酪氨酸酶抑制劑(EGFR-TK574.肺癌EGFR通路靶向分子病理檢測EGFR突變較易發(fā)生于亞洲人、女性、腺癌、不吸煙患者。最有效的是E19/E21突變，占總突變90%，E20為耐藥突變。EGFR突變患者使用吉非替尼反應率可達到71.2%，而野生型患者只有1.1%。EGFR野生型患者使用吉非替尼死亡風險增加185%。1.EGFR4.肺癌EGFR通路靶向分子病理檢測EGFR突變較易發(fā)生于亞582.K-RASK-ras信號通路K-RAS基因?qū)賀as基因家族，正常時能調(diào)控細胞生長路徑；異常時，導致細胞持續(xù)生長。K-RAS蛋白是EGFR信號傳導中關鍵下游調(diào)節(jié)因子。K-RAS基因突變使結(jié)直腸癌患者對西妥昔單抗治療產(chǎn)生耐藥性。2.K-RASK-ras信號通路K-RAS基因?qū)賀as基因59K-RAS基因突變檢測K-RAS基因突變檢測60K-RAS基因突變檢測K-RAS基因突變檢測613.B-RAFBRAF是MAPK的最強激活劑，40多種突變，15外顯子1799T/A最常見；多見于黑色素瘤（突變率40-60%）、結(jié)直腸癌、甲狀腺乳頭狀癌、NSCLC（突變率0.5-4.9%，女性、肺腺癌患者）；3.B-RAFBRAF是MAPK的最強激活劑，40多種突變，624.ALK融合基因ALK激酶抑制劑：克唑替尼、色瑞替尼4.ALK融合基因ALK激酶抑制劑：克唑替尼、色瑞替尼63EML4-ALK融合基因可見于多種腫瘤，如間變性大細胞淋巴瘤、炎性成肌纖維細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤和NSCLC等；在NSCLC人群中，EML4-ALK陽性率約為3%～7%左右；主要存在于腺癌中、輕度吸煙、年輕男性；33%非EGFR、KRAS突變的NSCLC患者出現(xiàn)EML-4-ALK突變，排他性強；EML4-ALK陽性者并不能從EGFR-TKI靶向治療中獲益，而Crizotinib對EML4-ALK突變型晚期NSCLC患者的疾病控制率可達90%，接受Crizotinib治療可使患者獲得明顯的生存獲益分子診斷與精準醫(yī)療分析教學課件64臨床意義：

EML4-ALK基因融合或ALK基因斷裂呈陽性的患者可以從克唑替尼/色瑞替尼的治療中獲得最大化的生存效益。

在克唑替尼上市時，F(xiàn)ISH被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準為EML4-ALK陽性NSCLC的伴隨診斷方法，是ALK融合基因檢測的金標準。

臨床意義：65■關于陽性率：→西方肺腺癌患者EGFR突變陽性率約為10%，亞裔腺癌患者為50%左右，亞裔鱗癌約為2.7%；→不吸煙、女性、肺腺癌患者EGFR突變陽性率更高；→KRAS突變在非亞裔、吸煙及黏液癌中最常見；50%結(jié)直腸癌患者中；→EML4-ALK融合陽性率約為3%-11%。■關于互斥性：→EGFR和KRAS突變重疊在肺癌患者的發(fā)生率<1%；→EML4-ALK融合和EGFR突變大多數(shù)情況下不同時存在?！鲫P于陽性率：665.PIK3CAPIK3CA是一種癌基因，編碼I類磷脂酰肌醇-3激酶的p110催化亞單位，PI3Kp110a；該基因可以發(fā)生體細胞突變而致癌的基因。突變熱點均能增強PI3K的脂質(zhì)激酶活性。已發(fā)現(xiàn)多種癌癥，如結(jié)直腸癌（10－32%）、乳腺癌、非小細胞肺癌等存在PIK3CA基因突變。PIK3CA存在兩個熱點突變區(qū)：9號外顯子（E542K、E545K、E545G突變）；20號外顯子（H1047R、H1047L突變）；

5.PIK3CAPIK3CA是一種癌基因，編碼I類磷脂酰肌674、19缺失或外顯子21(L858R)取代突變，阿法替尼-Afatinib，商品名：Gilotrif，2013，F(xiàn)DA批準的一線藥，2015年8月在華上市，生產(chǎn)廠家：德國勃林格殷格翰公司。基因表達/多態(tài)性檢測能有效預測患者化療的藥物敏感性及毒副作用強弱!異常時，導致細胞持續(xù)生長。臨床常見的幾種化療藥物分子病理臨床價值案例-小結(jié)(I)ERCC1(118)、ERCC2(312)MDR1(2677/3435)異常時，導致細胞持續(xù)生長。包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)EML4-ALK融合基因可見于多種腫瘤，如間變性大細胞淋巴瘤、炎性成肌纖維細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤和NSCLC等；檢測KIT基因突變對于指導GISTs患者的合理用藥，具有重要的參考價值。分子病理臨床價值案例-小結(jié)(I)20號外顯子（H1047R、H1047L突變）；→KRAS突變在非亞裔、吸煙及黏液癌中最常見；K-RAS蛋白是EGFR信號傳導中關鍵下游調(diào)節(jié)因子。KIT和PDGFRa分子診斷與精準醫(yī)療分析MDR1(2677/3435)PIK3CA與K-RAS同時突變，具有很高的耐西妥昔單抗特性。5、T790M突變：AZD9291(阿斯利康)，RociletinibPIK3CA與K-RAS同時突變，具有很高的耐西妥昔單抗特性。PIK3CA基因突變導致PI3K/Akt信號通路持續(xù)性活化，PI3K作為EGFR下游信號分子被激活，導致腫瘤細胞對EGFR-TKI等藥物的耐藥。4、19缺失或外顯子21(L858R)取代突變，阿法替尼-A68

臨床意義

檢測PIK3CA基因突變可以預測腫瘤患者對EGFR-TKI等藥物的耐藥性，用于臨床輔助診斷，為臨床醫(yī)生選擇靶向藥物提供參考。PIK3CA與K-RAS同時突變，具有很高的耐西妥昔單抗特性。分子診斷與精準醫(yī)療分析教學課件696.KIT和PDGFRa6.KIT和PDGFRa70GISTs中KIT基因突變率約為90%，且突變形式多樣。主要集中于11號外顯子（Lys550-Val560）約占70-80%、9號外顯子（Ala502-Tyr503）約占5%-10%。GISTs中KIT基因突變率約為90%，且突變形式多樣。主要71臨床意義伊馬替尼(Glivec，格列衛(wèi))是一種特殊的酪氨酸激酶抑制劑，經(jīng)FDA批準可應用于c-Kit陽性、不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移性的惡性GISTs的治療。檢測KIT基因突變對于指導GISTs患者的合理用藥，具有重要的參考價值。臨床意義72靶向治療提高藥物有效性、安全性、減少毒副作用；同時會產(chǎn)生耐藥耐藥原發(fā)耐藥：KRAS獲得性耐藥：T790M和C-MET靶向治療提高藥物有效性、安全性、減少毒副作用；同時會產(chǎn)生耐藥73動態(tài)監(jiān)測NSCLC患者（經(jīng)EGFR-TKI治療）血漿DNA的EGFR突變狀態(tài)，由初始檢測到實時檢測；三代EGFR-TKIAZD9291，對于EGFR敏感突變和T790M耐藥突變的患者均有效；已初步確立臨床療效；二代ALK抑制劑Alectinib治療克唑替尼耐藥患者，已初見臨床療效；免疫療法，MEDI4736、Pembrolizumab、Nivolumab，在NSCLC中顯示出有效性；以C-MET過表達為靶點，克服EGFR-TKI獲得性耐藥；2015ASCO最新進展動態(tài)監(jiān)測NSCLC患者（經(jīng)EGFR-TKI治療）血漿DNA的74DPYD(2A/5A/9A)分子病理臨床價值案例-小結(jié)(I)EGFR突變較易發(fā)生于亞洲人、女性、腺癌、不吸煙患者。主要集中于11號外顯子（Lys550-Val560）約占70-80%、9號外顯子（Ala502-Tyr503）約占5%-10%。5、T790M突變：AZD9291(阿斯利康)，Rociletinib靶向治療提高藥物有效性、安全性、減少毒副作用；KIT和PDGFRaTYMSmRNA，TYMPmRNAMTHFR(677/1298)異常時，導致細胞持續(xù)生長。分子診斷（moleculardiagnosis）：應用分子生物學方法檢測患者體內(nèi)遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)或表達水平的變化而做出診斷的技術(shù)，稱為分子診斷。包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)XRCC1(194/399)、GSTP1(105)9%，女性、肺腺癌患者）；基因表達/多態(tài)性檢測能有效預測患者化療的藥物敏感性及毒副作用強弱!20號外顯子（H1047R、H1047L突變）；ERCC1(118)、ERCC2(312)該基因可以發(fā)生體細胞突變而致癌的基因。衛(wèi)計委表示，將其列入國家“十三五”科技發(fā)展重大專項K-RAS蛋白是EGFR信號傳導中關鍵下游調(diào)節(jié)因子。7.HER-2基因擴增DPYD(2A/5A/9A)7.HER-2基因擴增752%，而野生型患者只有1.DPYD(2A/5A/9A)分子診斷成為篩選和鑒別不同患者個體化遺傳學特征不可缺少的關鍵性技術(shù)；在克唑替尼上市時，F(xiàn)ISH被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準為EML4-ALK陽性NSCLC的伴隨診斷方法，是ALK融合基因檢測的金標準。在克唑替尼上市時，F(xiàn)ISH被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準為EML4-ALK陽性NSCLC的伴隨診斷方法，是ALK融合基因檢測的金標準。在克唑替尼上市時，F(xiàn)ISH被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準為EML4-ALK陽性NSCLC的伴隨診斷方法，是ALK融合基因檢測的金標準。EGFR野生型患者使用吉非替尼死亡風險增加185%。主要存在于腺癌中、輕度吸煙、年輕男性；主要集中于11號外顯子（Lys550-Val560）約占70-80%、9號外顯子（Ala502-Tyr503）約占5%-10%。衛(wèi)計委表示，將其列入國家“十三五”科技發(fā)展重大專項KIT和PDGFRa基因表達/多態(tài)性檢測能有效預測患者化療的藥物敏感性及毒副作用強弱!50%結(jié)直腸癌患者中；ERCC1(118)、ERCC2(312)EML4-ALK基因融合或ALK基因斷裂呈陽性的患者可以從克唑替尼/色瑞替尼的治療中獲得最大化的生存效益?！鶨ML4-ALK融合和EGFR突變大多數(shù)情況下不同時存在?！鶨GFR和KRAS突變重疊在肺癌患者的發(fā)生率<1%；CYP2C9(*3)，CYP2C19(*2/*3)基因表達/多態(tài)性檢測能有效預測患者化療的藥物敏感性及毒副作用強弱!2%，而野生型患者只有1.76分子診斷與精準醫(yī)療分析教學課件77各腫瘤的分子病理診斷方案各腫瘤的分子病理診斷方案7813肺癌13肺癌7914.結(jié)直腸癌分子診斷項目13結(jié)直腸癌分子診斷項目14.結(jié)直腸癌分子診斷項目13結(jié)直腸癌分子診斷項目80肺癌EGFR通路靶向分子病理檢測主要集中于11號外顯子（Lys550-Val560）約占70-80%、9號外顯子（Ala502-Tyr503）約占5%-10%。50%結(jié)直腸癌患者中；PIK3CA存在兩個熱點突變區(qū)：50%結(jié)直腸癌患者中；→KRAS突變在非亞裔、吸煙及黏液癌中最常見；腫瘤患者的個體差異、腫瘤的異質(zhì)性決定了單一模式的“OneSizeFitsAll”的粗放醫(yī)療時代將被以分子檢測手段為基礎的個體化醫(yī)療所取代。EGFR突變較易發(fā)生于亞洲人、女性、腺癌、不吸煙患者。在克唑替尼上市時，F(xiàn)ISH被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準為EML4-ALK陽性NSCLC的伴隨診斷方法，是ALK融合基因檢測的金標準。20號外顯子（H1047R、H1047L突變）；精確診斷第一步：明確患者的基因突變狀態(tài)臨床常見的幾種化療藥物異常時，導致細胞持續(xù)生長。與遺傳有關的DNA結(jié)構(gòu)是由鹼基連接而成的雙股雙螺旋結(jié)構(gòu)。ERCC1(118)、ERCC2(312)檢測PIK3CA基因突變可以預測腫瘤患者對EGFR-TKI等藥物的耐藥性，用于臨床輔助診斷，為臨床醫(yī)生選擇靶向藥物提供參考。EGFR野生型患者使用吉非替尼死亡風險增加185%。PIK3CA與K-RAS同時突變，具有很高的耐西妥昔單抗特性。K-RAS蛋白是EGFR信號傳導中關鍵下游調(diào)節(jié)因子。乳腺癌分子診斷項目肺癌EGFR通路靶向分子病理檢測乳腺癌分子診斷項目8117.白血病分子診斷項目胃腸道間質(zhì)瘤分子診斷項目17.白血病分子診斷項目胃腸道間質(zhì)瘤分子診斷項目82腫瘤化療分子診斷項目腫瘤化療分子診斷項目83分子病理臨床價值案例-小結(jié)(I)分子病理臨床價值案例-小結(jié)(I)84分子病理臨床價值案例-小結(jié)(II)分子病理臨床價值案例-小結(jié)(II)85鉑類ERCC1mRNA，BRCA1mRNAERCC1(118)、ERCC2(312)XRCC1(194/399)、GSTP1(105)順鉑卡鉑抗微管類TUBB3mRNA，STMN1mRNAMDR1(2677/3435)紫杉醇白蛋白結(jié)合型紫杉醇長春瑞濱長春花堿多西他賽氟尿嘧啶類TYMSmRNA，TYMPmRNATYMS(3'-/5'-UTR)MTHFR(677/1298)DPYD(2A/5A/9A)培美曲塞吉西他濱RRM1mRNA，RRM1(37)依托泊苷TOP2AmRNA伊立替康UGT1A1(*6/*28)絲裂霉素NQO1(465/609)異環(huán)磷酰胺CYP2C9(*3)，CYP2C19(*2/*3)基因表達/多態(tài)性檢測能有效預測患者化療的藥物敏感性及毒副作用強弱!8、化療類化療類分子診斷項目鉑類ERCC1mRNA，BRCA1mRNA順鉑抗微管類T86臨床常見的幾種化療藥物蒽環(huán)類、伊立替康、甲氨蝶呤、依托泊苷、巰嘌呤類、絲裂霉素、培美曲塞、環(huán)磷酰胺、替莫唑胺等臨床常見的幾種化療藥物蒽環(huán)類、伊立替康、甲氨蝶呤、依托泊苷、871.ERCC1與鉑類1.ERCC1與鉑類882.RRM1與吉西他濱2.RRM1與吉西他濱893.TUBB3與紫杉醇類3.TUBB3與紫杉醇類90CYP2C9(*3)，CYP2C19(*2/*3)K-RAS蛋白是EGFR信號傳導中關鍵下游調(diào)節(jié)因子。EML4-ALK陽性者并不能從EGFR-TKI靶向治療中獲益，而Crizotinib對EML4-ALK突變型晚期NSCLC患者的疾病控制率可達90%，接受Crizotinib治療可使患者獲得明顯的生存獲益ERCC1(118)、ERCC2(312)分子診斷成為篩選和鑒別不同患者個體化遺傳學特征不可缺少的關鍵性技術(shù)；該基因可以發(fā)生體細胞突變而致癌的基因。EGFR突變檢測的意義分子病理臨床價值案例-小結(jié)(II)多見于黑色素瘤（突變率40-60%）、結(jié)直腸癌、甲狀腺乳頭狀癌、NSCLC（突變率0.二代ALK抑制劑Alectinib治療克唑替尼耐藥患者，已初見臨床療效；在克唑替尼上市時，F(xiàn)ISH被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準為EML4-ALK陽性NSCLC的伴隨診斷方法，是ALK融合基因檢測的金標準。ERCC1(118)、ERCC2(312)PIK3CA與K-RAS同時突變，具有很高的耐西妥昔單抗特性。分子診斷成為篩選和鑒別不同患者個體化遺傳學特征不可缺少的關鍵性技術(shù)；突變熱點均能增強PI3K的脂質(zhì)激酶活性。獲得性耐藥：T790M和C-MET20號外顯子（H1047R、H1047L突變）；→EML4-ALK融合和EGFR突變大多數(shù)情況下不同時存在。獲得性耐藥：T790M