乙肝醫(yī)院慢性乙肝抗病毒治療相關(guān)問(wèn)題課件

昆明最好的乙肝醫(yī)院慢性乙肝抗病毒治療相關(guān)問(wèn)題昆明最好的乙肝醫(yī)院慢性乙肝抗病毒治療相關(guān)問(wèn)題1

免疫耐受狀態(tài)患者的臨床特點(diǎn)48例保持免疫耐受期患者的肝組織纖維化分期HuiCK,etal.Hepatology,2007,46:395-401免疫耐受狀態(tài)患者的臨床特點(diǎn)48例保持免疫耐受期患者的肝不同狀態(tài)慢性HBV感染者的長(zhǎng)期存活率Fattovichetal.Gut20080806040200510152025低復(fù)制反復(fù)活動(dòng)的HBeAg陰性慢性乙肝持續(xù)HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝時(shí)間(年)生存率(%)100不同狀態(tài)慢性HBV感染者的長(zhǎng)期存活率Fattovichet疾病進(jìn)展患者的比例

月ITT人群(n=436))拉米夫定安慰劑P=0.00121%9%Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.

抗病毒治療與乙型肝炎肝硬化進(jìn)展的關(guān)系安慰劑(n=215)疾病進(jìn)展患者的比例月ITT人群(n=436))拉米夫定安抗病毒治療的一般適應(yīng)癥（1）HBVDNA≥105

拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；（2）ALT≥2×ULN

（若用干擾素，ALT應(yīng)≤10×ULN，總膽紅素應(yīng)<2×ULN)（3）如ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示炎癥壞死≥G4，或炎癥壞死≥G2/纖維化≥S2。

對(duì)具有(1)同時(shí)有(2)或(3)的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療抗病毒治療的一般適應(yīng)癥HBVDNA+++ALT>ULN--年齡>40>40-疾病進(jìn)展證據(jù)有

抗病毒需肝活檢需肝活檢抗病毒治療的一般適應(yīng)證對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療HBVDNA+干擾素抗病毒治療相關(guān)問(wèn)題干擾素抗病毒治療相關(guān)問(wèn)題HBeAg轉(zhuǎn)換率32%，隨訪48周為43%。特殊人群的抗病毒治療HBeAg-陰性(n=446)（若用干擾素，ALT應(yīng)≤10×ULN，總膽紅素應(yīng)<2×ULN)特殊人群的抗病毒治療（一）若HBsAg陽(yáng)性，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療HBeAg(-)：HBVDNA≥103拷貝/ml，ALT正?；蛏週iawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.昆明最好的乙肝醫(yī)院慢性乙肝抗病毒治療相關(guān)問(wèn)題核苷類(lèi)藥物長(zhǎng)期治療重度肝纖維化患者的

組織學(xué)療效評(píng)價(jià)前1周開(kāi)始服用核苷(酸)類(lèi)似物。對(duì)復(fù)發(fā)低危者（移植前HBVDNA陰性，移植后2年未復(fù)發(fā)），可考慮采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防（II）HBeAg陽(yáng)性者至少12月（1）對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療者，應(yīng)常規(guī)篩查對(duì)HBVDNA陽(yáng)性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷類(lèi)藥物抗病毒治療。特殊人群的抗病毒治療（七）昆明最好的乙肝醫(yī)院慢性乙肝抗病毒治療相關(guān)問(wèn)題（1）HBVDNA≥105拷貝/mlClinGastroenterolHepatol.HBeAg陽(yáng)性者至少12月普通IFN的抗病毒療效

HBeAg陽(yáng)性患者普通IFN治療的HBeAg轉(zhuǎn)換率、HBsAg消失率、肝硬化及肝癌的發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)IFN治療者HBeAg陰性患者普通IFN治療HBeAg陰性患者需至少1年方見(jiàn)療效HBeAg轉(zhuǎn)換率32%，隨訪48周為43%。普通IFN的PegIFN-的抗病毒療效HBeAg陽(yáng)性患者治療48周,停藥隨訪24周HBeAg轉(zhuǎn)換率32%，隨訪48周為43%。HBeAg陰性患者治療48周,停藥隨訪24周

HBVDNA<2104拷貝／ml為43%，HBsAg消失率為3%，隨訪3年增至8%?？筛鶕?jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程，如治療6個(gè)月仍無(wú)應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。PegIFN-的抗病毒療效H干擾素抗病毒療效的陽(yáng)性預(yù)測(cè)因素(1)治療前ALT水平較高；(2)HBVDNA<2108

拷貝／ml(3)女性；(4)病程短；(5)非母嬰傳播；(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7)對(duì)治療的依從性好；(8)無(wú)HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治療12周或24周時(shí)HBVDNA陰轉(zhuǎn)。HBsAg和HBeAg定量檢測(cè)水平對(duì)PegIFN的療效有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值干擾素抗病毒療效的陽(yáng)性預(yù)測(cè)因素(1)治療前ALT水平11干擾素治療的禁忌證11干擾素治療的禁忌證核苷(酸)類(lèi)似物抗病毒治療相關(guān)問(wèn)題核苷(酸)類(lèi)似物抗病毒治療3912151821242730（月）6基本療程1年評(píng)價(jià)療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽(yáng)性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽(yáng)性者至少12月HBeAg陰性者至少18月

監(jiān)測(cè)（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、HBVDNA）：前3月每月檢查，以后每3月檢查療程：完成1年基本療程后進(jìn)行評(píng)價(jià)，如達(dá)到完全應(yīng)答進(jìn)入鞏固階段完全應(yīng)答最低療程：HBeAg陽(yáng)性CHB24月,HBeAg陰性CHB30月核苷(酸)類(lèi)似物治療慢性乙型肝炎的療程3912151821242730（月）6基本療程1年評(píng)價(jià)療效

鞏固治療時(shí)間與疾病復(fù)發(fā)的關(guān)系706050403020100012345HBeAg消失后鞏固治療≥12個(gè)月HBeAg消失后鞏固治療<12個(gè)月累積復(fù)發(fā)率（%）隨訪時(shí)間（年）暴露于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)≥12個(gè)月<12個(gè)月6111761117348123491433212LeeHWetal.Hepatology.2010;51(2):415-21.LAM單藥治療HBeAg(+)初治慢乙肝患者鞏固治療時(shí)間與疾病復(fù)發(fā)的關(guān)系7060504030

早期抗病毒療效與遠(yuǎn)期療效的關(guān)系DiBisceglieetal.200624周HBVDNA,copies/mL替比夫定拉米夫定HBeAg-陽(yáng)性(n=921)≤QL

300–3log

3–4log

>4log

>4logHBeAg-陰性(n=446)≤QL

300–3log

3–4log6860255887863200204060801002年HBVDNA<300copies/mL（%）

早期抗病毒療效與遠(yuǎn)期療效的關(guān)系DiBiscegliee乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療推薦意見(jiàn)代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg(+)：HBVDNA≥104

拷貝/ml，ALT正?；蛏逪BeAg(-)：HBVDNA≥103

拷貝/ml，ALT正?；蛏呤Т鷥斊谝倚透窝赘斡不颊逪BVDNA陽(yáng)性，ALT正?；蛏呗砸倚透窝追乐沃改螩hineseHepatology,January2010,13-32乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療推薦意見(jiàn)代償期乙型肝炎肝硬化患者慢

特殊人群的抗病毒治療1.干擾素治療無(wú)應(yīng)答者的處理2.核苷（酸）類(lèi)似物治療無(wú)應(yīng)答者的處理3.化療和免疫抑制劑治療者的處理4.乙型肝炎肝衰竭者的處理5.乙型肝炎相關(guān)性肝癌的處理6.肝移植患者的處理7.慢性乙肝兒童患者的處理特殊人群的抗病毒治療1.干擾素治療無(wú)——對(duì)干擾素治療無(wú)應(yīng)答者的處理對(duì)經(jīng)規(guī)范的普通IFNα或PEGIFNα治療無(wú)應(yīng)答者，若有治療指征，可選用核苷類(lèi)藥物再治療。特殊人群的抗病毒治療（一）——對(duì)干擾素治療無(wú)應(yīng)答者的處理對(duì)經(jīng)規(guī)范的普通若HBsAg陽(yáng)性，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療——乙型肝炎相關(guān)性肝癌前1周開(kāi)始服用核苷(酸)類(lèi)似物。專(zhuān)家指出：長(zhǎng)期抗病毒治療可使已經(jīng)發(fā)生纖維化的肝組織學(xué)改善甚至逆轉(zhuǎn)，有助于實(shí)現(xiàn)慢性乙肝的治療目標(biāo)：Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.鞏固治療時(shí)間與疾病復(fù)發(fā)的關(guān)系對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療HBeAg-陰性(n=446)不易同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及藥物間相互作用而引起的不良反應(yīng)。HuiCK,etal.對(duì)12歲以上（體重≥35kg）者，普通IFN-治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為3-6MU/m2，最大劑量不超過(guò)10MU/m2(Ⅱ)。HBeAg(-)：HBVDNA≥103拷貝/ml，ALT正?；蛏摺砸腋蝺和闹委煟?）ALT≥2×ULN特殊人群的抗病毒治療（七）HBsAg；(7)對(duì)治療的依從性好；（1）對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療者，應(yīng)常規(guī)篩查對(duì)HBVDNA陽(yáng)性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷類(lèi)藥物抗病毒治療。（1）HBVDNA≥105拷貝/ml——對(duì)肝移植患者的處理——對(duì)核苷類(lèi)藥物治療無(wú)應(yīng)答者的處理對(duì)于核苷類(lèi)藥物規(guī)范治療的原發(fā)性無(wú)應(yīng)答者，即治療至少6個(gè)月時(shí)血清HBVDNA下降幅度＜2log10，應(yīng)改變治療方案而繼續(xù)治療。特殊人群的抗病毒治療（二）若HBsAg陽(yáng)性，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在——對(duì)接受化療和免疫抑制劑治療者的抗病毒原則

（1）對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg；若HBsAg陽(yáng)性，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開(kāi)始服用核苷(酸)類(lèi)似物。（2)停用核苷類(lèi)藥物后病情可能復(fù)發(fā)，甚至惡化，應(yīng)予以高度重視。

(3)因干擾素具有骨髓抑制作用，應(yīng)避免使用。(4)對(duì)HBsAg陰性、抗HBc陽(yáng)性患者，在給予長(zhǎng)期或大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物（特別是針對(duì)B或T淋巴細(xì)胞單克隆抗體）治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBVDNA和HBsAg，一旦陽(yáng)轉(zhuǎn)則應(yīng)及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療。

特殊人群的抗病毒治療（三）——對(duì)接受化療和免疫抑制劑治療者的抗病毒原則

——急性乙型肝炎及HBV感染所致的肝衰竭急性乙型肝炎通常呈自限性，不需要常規(guī)抗病毒治療。但對(duì)部分重度或遷延、有重癥傾向者，應(yīng)該給予抗病毒治療。

亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭只要檢出HBVDNA，均應(yīng)使用核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療。特殊人群的抗病毒治療（四）——急性乙型肝炎及HBV感染所致的肝衰竭急性

——乙型肝炎相關(guān)性肝癌肝癌切除術(shù)時(shí)的HBVDNA水平是預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且抗病毒治療可顯著延長(zhǎng)肝癌患者的生存期。對(duì)HBVDNA陽(yáng)性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷類(lèi)藥物抗病毒治療。特殊人群的抗病毒治療（五）——乙型肝炎相關(guān)性肝癌——對(duì)肝移植患者的處理對(duì)擬行肝移植的HBV感染患者，如可檢出HBVDNA，應(yīng)于肝移植術(shù)前1-3個(gè)月起服用拉米夫定，每日100mg；術(shù)中無(wú)肝期給予HBIG；術(shù)后長(zhǎng)期使用拉米夫定和小劑量HBIG。對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準(zhǔn)的藥物治療。對(duì)復(fù)發(fā)低危者（移植前HBVDNA陰性，移植后2年未復(fù)發(fā)），可考慮采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防（II）特殊人群的抗病毒治療（六）——對(duì)肝移植患者的處理對(duì)擬行肝移植的HBV——慢性乙肝兒童的治療對(duì)12歲以上（體重≥35kg）者，普通IFN-治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為3-6MU/m2，最大劑量不超過(guò)10MU/m2(Ⅱ)。在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定或阿德福韋酯治療。特殊人群的抗病毒治療（七）——慢性乙肝兒童的治療對(duì)12歲以上（體重≥35kg）者，普抗炎、抗氧化和保肝治療抗炎、保肝治療是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對(duì)于ALT明顯升高者或肝組織有明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。不易同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及藥物間相互作用而引起的不良反應(yīng)?？寡?、抗氧化和保肝治療抗炎、保肝治療是綜合治療的抗纖維化治療抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)！抗纖維化治療抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)！核苷類(lèi)藥物長(zhǎng)期治療重度肝纖維化患者的

組織學(xué)療效評(píng)價(jià)SchiffER.ClinGastroenterolHepatol.2011;9:274–276.80%的患者Knodell炎癥壞死評(píng)分為0-3分；平均下降7.6分所有10人均呈現(xiàn)≥1分的Ishak纖維化評(píng)分改善，平均下降2.2分Week288Week288核苷類(lèi)藥物長(zhǎng)期治療重度肝纖維化患者的

組織學(xué)療效評(píng)價(jià)Schi基線1年后3年后

核苷類(lèi)藥物長(zhǎng)期治療肝硬化患者的

組織學(xué)應(yīng)答狀況ImazekiF,etal.HepatolInt2009;3:126(AbstractPE161),andposterpresentationatAPASL2009.基線1年后3年后

核苷類(lèi)藥物長(zhǎng)期治療肝硬化患者的

組織學(xué)在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定或阿德福韋酯治療。慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,January2010,13-32抗炎、抗氧化和保肝治療(10)治療12周或24周時(shí)HBVDNA陰轉(zhuǎn)。對(duì)12歲以上（體重≥35kg）者，普通IFN-治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為3-6MU/m2，最大劑量不超過(guò)10MU/m2(Ⅱ)。對(duì)HBVDNA陽(yáng)性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷類(lèi)藥物抗病毒治療。特殊人群的抗病毒治療（七）(7)對(duì)治療的依從性好；HBeAg陰性患者抗病毒治療的一般適應(yīng)證HBeAg陰性患者HBeAg轉(zhuǎn)換率32%，隨訪48周為43%。對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準(zhǔn)的藥物治療。ALT>ULN--HBeAg轉(zhuǎn)換率32%，隨訪48周為43%。（1）HBVDNA≥105拷貝/ml對(duì)擬行肝移植的HBV感染患者，如可檢出HBVDNA，應(yīng)于肝移植術(shù)前1-3個(gè)月起服用拉米夫定，每日100mg；Fattovichetal.(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；HBVDNA<2104拷貝／ml為43%，HBsAg消失率為3%，隨訪3年Hepatology.2010;51(2):415-21.療程：完成1年基本療程后進(jìn)行評(píng)價(jià)，如達(dá)到完全應(yīng)答進(jìn)入鞏固階段特殊人群的抗病毒治療（七）抗病毒治療與乙型肝炎肝硬化進(jìn)展的關(guān)系監(jiān)測(cè)（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、HBVDNA）：前3月每月檢查，以后每3月檢查對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療特殊人群的抗病毒治療（七）對(duì)HBVDNA陽(yáng)性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷類(lèi)藥物抗病毒治療?！倚透窝紫嚓P(guān)性肝癌若HBsAg陽(yáng)性，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療（2）ALT≥2×ULN對(duì)12歲以上（體重≥35kg）者，普通IFN-治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為3-6MU/m2，最大劑量不超過(guò)10MU/m2(Ⅱ)。6個(gè)月仍無(wú)應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定或阿德福韋酯治療。DNA和HBsAg，一旦陽(yáng)轉(zhuǎn)則應(yīng)及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療。(1)治療前ALT水平較高；慢性乙肝兒童患者的處理干擾素抗病毒療效的陽(yáng)性預(yù)測(cè)因素慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,January2010,13-32特殊人群的抗病毒治療（七）特殊人群的抗病毒治療（七）

結(jié)論專(zhuān)家指出：長(zhǎng)期抗病毒治療可使已經(jīng)發(fā)生纖維化的肝組織學(xué)改善甚至逆轉(zhuǎn)，有助于實(shí)現(xiàn)慢性乙肝的治療目標(biāo)：“延緩疾病進(jìn)展，減少失代償和肝癌的發(fā)生，延長(zhǎng)生存期和提高患者的生活質(zhì)量”。

在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定或阿德福HuiCK,etal.對(duì)于ALT明顯升高者或肝組織有明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,January2010,13-32慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,January2010,13-32Hepatology.HBeAg(+)：HBVDNA≥104拷貝/ml，ALT正常或升高核苷(酸)類(lèi)似物抗病毒治療專(zhuān)家指出：長(zhǎng)期抗病毒治療可使已經(jīng)發(fā)生纖維化的肝組織學(xué)改善甚至逆轉(zhuǎn)，有助于實(shí)現(xiàn)慢性乙肝的治療目標(biāo)：普通IFN治療的HBeAg轉(zhuǎn)換率、HBsAg消失率、肝硬化及肝癌的發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)IFN治療者（2）ALT≥2×ULNHBVDNA<2104拷貝／ml為43%，HBsAg消失率為3%，隨訪3年(8)無(wú)HCV、HDV或HIV合并感染；——對(duì)核苷類(lèi)藥物治療無(wú)應(yīng)答者的處理昆明最好的乙肝醫(yī)院慢性乙肝抗病毒治療相關(guān)問(wèn)題HBVDNA<2104拷貝／ml為43%，HBsAg消失率為3%，隨訪3年HBeAg轉(zhuǎn)換率32%，隨訪48周為43%。肝癌切除術(shù)時(shí)的HBVDNA水平是預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且抗病毒治療可顯著延長(zhǎng)肝癌患者的生存期?？寡?、保肝治療是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。HuiCK,etal.ClinGastroenterolHepatol.干擾素治療無(wú)應(yīng)答者的處理HBeAg(+)：HBVDNA≥104拷貝/ml，ALT正?；蛏邔?duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療干擾素抗病毒治療相關(guān)問(wèn)題特殊人群的抗病毒治療（七）6個(gè)月仍無(wú)應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。對(duì)于核苷類(lèi)藥物規(guī)范治療的原發(fā)性無(wú)應(yīng)答者，即治療至少6個(gè)月時(shí)血清HBVDNA下降幅度＜2log10，應(yīng)改變治療方案而繼續(xù)治療?！倚透窝紫嚓P(guān)性肝癌HBeAg消失后鞏固治療<12個(gè)月但對(duì)部分重度或遷延、有重癥傾向者，應(yīng)該給予抗病毒治療?？共《局委煹囊话氵m應(yīng)癥對(duì)HBVDNA陽(yáng)性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷類(lèi)藥物抗病毒治療。特殊人群的抗病毒治療（七）(2)HBVDNA<2108拷貝／ml對(duì)HBVDNA陽(yáng)性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷類(lèi)藥物抗病毒治療。（1）對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療者，應(yīng)常規(guī)篩查——乙型肝炎相關(guān)性肝癌對(duì)擬行肝移植的HBV感染患者，如可檢出HBVDNA，應(yīng)于肝移植術(shù)前1-3個(gè)月起服用拉米夫定，每日100mg；Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.2011;9:274–276.對(duì)HBVDNA陽(yáng)性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷類(lèi)藥物抗病毒治療?！倚透窝紫嚓P(guān)性肝癌（若用干擾素，ALT應(yīng)≤10×ULN，總膽紅素應(yīng)<2×ULN)謝謝！HuiCK,etal.HBeAg(+)：HBVDNA昆明最好的乙肝醫(yī)院慢性乙肝抗病毒治療相關(guān)問(wèn)題昆明最好的乙肝醫(yī)院慢性乙肝抗病毒治療相關(guān)問(wèn)題31

免疫耐受狀態(tài)患者的臨床特點(diǎn)48例保持免疫耐受期患者的肝組織纖維化分期HuiCK,etal.Hepatology,2007,46:395-401免疫耐受狀態(tài)患者的臨床特點(diǎn)48例保持免疫耐受期患者的肝不同狀態(tài)慢性HBV感染者的長(zhǎng)期存活率Fattovichetal.Gut20080806040200510152025低復(fù)制反復(fù)活動(dòng)的HBeAg陰性慢性乙肝持續(xù)HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝時(shí)間(年)生存率(%)100不同狀態(tài)慢性HBV感染者的長(zhǎng)期存活率Fattovichet疾病進(jìn)展患者的比例

月ITT人群(n=436))拉米夫定安慰劑P=0.00121%9%Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.

抗病毒治療與乙型肝炎肝硬化進(jìn)展的關(guān)系安慰劑(n=215)疾病進(jìn)展患者的比例月ITT人群(n=436))拉米夫定安抗病毒治療的一般適應(yīng)癥（1）HBVDNA≥105

拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；（2）ALT≥2×ULN

（若用干擾素，ALT應(yīng)≤10×ULN，總膽紅素應(yīng)<2×ULN)（3）如ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示炎癥壞死≥G4，或炎癥壞死≥G2/纖維化≥S2。

對(duì)具有(1)同時(shí)有(2)或(3)的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療抗病毒治療的一般適應(yīng)癥HBVDNA+++ALT>ULN--年齡>40>40-疾病進(jìn)展證據(jù)有

抗病毒需肝活檢需肝活檢抗病毒治療的一般適應(yīng)證對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療HBVDNA+干擾素抗病毒治療相關(guān)問(wèn)題干擾素抗病毒治療相關(guān)問(wèn)題HBeAg轉(zhuǎn)換率32%，隨訪48周為43%。特殊人群的抗病毒治療HBeAg-陰性(n=446)（若用干擾素，ALT應(yīng)≤10×ULN，總膽紅素應(yīng)<2×ULN)特殊人群的抗病毒治療（一）若HBsAg陽(yáng)性，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療HBeAg(-)：HBVDNA≥103拷貝/ml，ALT正常或升高Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.昆明最好的乙肝醫(yī)院慢性乙肝抗病毒治療相關(guān)問(wèn)題核苷類(lèi)藥物長(zhǎng)期治療重度肝纖維化患者的

組織學(xué)療效評(píng)價(jià)前1周開(kāi)始服用核苷(酸)類(lèi)似物。對(duì)復(fù)發(fā)低危者（移植前HBVDNA陰性，移植后2年未復(fù)發(fā)），可考慮采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防（II）HBeAg陽(yáng)性者至少12月（1）對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療者，應(yīng)常規(guī)篩查對(duì)HBVDNA陽(yáng)性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷類(lèi)藥物抗病毒治療。特殊人群的抗病毒治療（七）昆明最好的乙肝醫(yī)院慢性乙肝抗病毒治療相關(guān)問(wèn)題（1）HBVDNA≥105拷貝/mlClinGastroenterolHepatol.HBeAg陽(yáng)性者至少12月普通IFN的抗病毒療效

HBeAg陽(yáng)性患者普通IFN治療的HBeAg轉(zhuǎn)換率、HBsAg消失率、肝硬化及肝癌的發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)IFN治療者HBeAg陰性患者普通IFN治療HBeAg陰性患者需至少1年方見(jiàn)療效HBeAg轉(zhuǎn)換率32%，隨訪48周為43%。普通IFN的PegIFN-的抗病毒療效HBeAg陽(yáng)性患者治療48周,停藥隨訪24周HBeAg轉(zhuǎn)換率32%，隨訪48周為43%。HBeAg陰性患者治療48周,停藥隨訪24周

HBVDNA<2104拷貝／ml為43%，HBsAg消失率為3%，隨訪3年增至8%?？筛鶕?jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程，如治療6個(gè)月仍無(wú)應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。PegIFN-的抗病毒療效H干擾素抗病毒療效的陽(yáng)性預(yù)測(cè)因素(1)治療前ALT水平較高；(2)HBVDNA<2108

拷貝／ml(3)女性；(4)病程短；(5)非母嬰傳播；(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7)對(duì)治療的依從性好；(8)無(wú)HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治療12周或24周時(shí)HBVDNA陰轉(zhuǎn)。HBsAg和HBeAg定量檢測(cè)水平對(duì)PegIFN的療效有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值干擾素抗病毒療效的陽(yáng)性預(yù)測(cè)因素(1)治療前ALT水平41干擾素治療的禁忌證11干擾素治療的禁忌證核苷(酸)類(lèi)似物抗病毒治療相關(guān)問(wèn)題核苷(酸)類(lèi)似物抗病毒治療3912151821242730（月）6基本療程1年評(píng)價(jià)療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽(yáng)性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽(yáng)性者至少12月HBeAg陰性者至少18月

監(jiān)測(cè)（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、HBVDNA）：前3月每月檢查，以后每3月檢查療程：完成1年基本療程后進(jìn)行評(píng)價(jià)，如達(dá)到完全應(yīng)答進(jìn)入鞏固階段完全應(yīng)答最低療程：HBeAg陽(yáng)性CHB24月,HBeAg陰性CHB30月核苷(酸)類(lèi)似物治療慢性乙型肝炎的療程3912151821242730（月）6基本療程1年評(píng)價(jià)療效

鞏固治療時(shí)間與疾病復(fù)發(fā)的關(guān)系706050403020100012345HBeAg消失后鞏固治療≥12個(gè)月HBeAg消失后鞏固治療<12個(gè)月累積復(fù)發(fā)率（%）隨訪時(shí)間（年）暴露于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)≥12個(gè)月<12個(gè)月6111761117348123491433212LeeHWetal.Hepatology.2010;51(2):415-21.LAM單藥治療HBeAg(+)初治慢乙肝患者鞏固治療時(shí)間與疾病復(fù)發(fā)的關(guān)系7060504030

早期抗病毒療效與遠(yuǎn)期療效的關(guān)系DiBisceglieetal.200624周HBVDNA,copies/mL替比夫定拉米夫定HBeAg-陽(yáng)性(n=921)≤QL

300–3log

3–4log

>4log

>4logHBeAg-陰性(n=446)≤QL

300–3log

3–4log6860255887863200204060801002年HBVDNA<300copies/mL（%）

早期抗病毒療效與遠(yuǎn)期療效的關(guān)系DiBiscegliee乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療推薦意見(jiàn)代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg(+)：HBVDNA≥104

拷貝/ml，ALT正?；蛏逪BeAg(-)：HBVDNA≥103

拷貝/ml，ALT正常或升高失代償期乙型肝炎肝硬化患者HBVDNA陽(yáng)性，ALT正?；蛏呗砸倚透窝追乐沃改螩hineseHepatology,January2010,13-32乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療推薦意見(jiàn)代償期乙型肝炎肝硬化患者慢

特殊人群的抗病毒治療1.干擾素治療無(wú)應(yīng)答者的處理2.核苷（酸）類(lèi)似物治療無(wú)應(yīng)答者的處理3.化療和免疫抑制劑治療者的處理4.乙型肝炎肝衰竭者的處理5.乙型肝炎相關(guān)性肝癌的處理6.肝移植患者的處理7.慢性乙肝兒童患者的處理特殊人群的抗病毒治療1.干擾素治療無(wú)——對(duì)干擾素治療無(wú)應(yīng)答者的處理對(duì)經(jīng)規(guī)范的普通IFNα或PEGIFNα治療無(wú)應(yīng)答者，若有治療指征，可選用核苷類(lèi)藥物再治療。特殊人群的抗病毒治療（一）——對(duì)干擾素治療無(wú)應(yīng)答者的處理對(duì)經(jīng)規(guī)范的普通若HBsAg陽(yáng)性，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療——乙型肝炎相關(guān)性肝癌前1周開(kāi)始服用核苷(酸)類(lèi)似物。專(zhuān)家指出：長(zhǎng)期抗病毒治療可使已經(jīng)發(fā)生纖維化的肝組織學(xué)改善甚至逆轉(zhuǎn)，有助于實(shí)現(xiàn)慢性乙肝的治療目標(biāo)：Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.鞏固治療時(shí)間與疾病復(fù)發(fā)的關(guān)系對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療HBeAg-陰性(n=446)不易同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及藥物間相互作用而引起的不良反應(yīng)。HuiCK,etal.對(duì)12歲以上（體重≥35kg）者，普通IFN-治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為3-6MU/m2，最大劑量不超過(guò)10MU/m2(Ⅱ)。HBeAg(-)：HBVDNA≥103拷貝/ml，ALT正?；蛏摺砸腋蝺和闹委煟?）ALT≥2×ULN特殊人群的抗病毒治療（七）HBsAg；(7)對(duì)治療的依從性好；（1）對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療者，應(yīng)常規(guī)篩查對(duì)HBVDNA陽(yáng)性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷類(lèi)藥物抗病毒治療。（1）HBVDNA≥105拷貝/ml——對(duì)肝移植患者的處理——對(duì)核苷類(lèi)藥物治療無(wú)應(yīng)答者的處理對(duì)于核苷類(lèi)藥物規(guī)范治療的原發(fā)性無(wú)應(yīng)答者，即治療至少6個(gè)月時(shí)血清HBVDNA下降幅度＜2log10，應(yīng)改變治療方案而繼續(xù)治療。特殊人群的抗病毒治療（二）若HBsAg陽(yáng)性，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在——對(duì)接受化療和免疫抑制劑治療者的抗病毒原則

（1）對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg；若HBsAg陽(yáng)性，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開(kāi)始服用核苷(酸)類(lèi)似物。（2)停用核苷類(lèi)藥物后病情可能復(fù)發(fā)，甚至惡化，應(yīng)予以高度重視。

(3)因干擾素具有骨髓抑制作用，應(yīng)避免使用。(4)對(duì)HBsAg陰性、抗HBc陽(yáng)性患者，在給予長(zhǎng)期或大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物（特別是針對(duì)B或T淋巴細(xì)胞單克隆抗體）治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBVDNA和HBsAg，一旦陽(yáng)轉(zhuǎn)則應(yīng)及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療。

特殊人群的抗病毒治療（三）——對(duì)接受化療和免疫抑制劑治療者的抗病毒原則

——急性乙型肝炎及HBV感染所致的肝衰竭急性乙型肝炎通常呈自限性，不需要常規(guī)抗病毒治療。但對(duì)部分重度或遷延、有重癥傾向者，應(yīng)該給予抗病毒治療。

亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭只要檢出HBVDNA，均應(yīng)使用核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療。特殊人群的抗病毒治療（四）——急性乙型肝炎及HBV感染所致的肝衰竭急性

——乙型肝炎相關(guān)性肝癌肝癌切除術(shù)時(shí)的HBVDNA水平是預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且抗病毒治療可顯著延長(zhǎng)肝癌患者的生存期。對(duì)HBVDNA陽(yáng)性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷類(lèi)藥物抗病毒治療。特殊人群的抗病毒治療（五）——乙型肝炎相關(guān)性肝癌——對(duì)肝移植患者的處理對(duì)擬行肝移植的HBV感染患者，如可檢出HBVDNA，應(yīng)于肝移植術(shù)前1-3個(gè)月起服用拉米夫定，每日100mg；術(shù)中無(wú)肝期給予HBIG；術(shù)后長(zhǎng)期使用拉米夫定和小劑量HBIG。對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準(zhǔn)的藥物治療。對(duì)復(fù)發(fā)低危者（移植前HBVDNA陰性，移植后2年未復(fù)發(fā)），可考慮采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防（II）特殊人群的抗病毒治療（六）——對(duì)肝移植患者的處理對(duì)擬行肝移植的HBV——慢性乙肝兒童的治療對(duì)12歲以上（體重≥35kg）者，普通IFN-治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為3-6MU/m2，最大劑量不超過(guò)10MU/m2(Ⅱ)。在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定或阿德福韋酯治療。特殊人群的抗病毒治療（七）——慢性乙肝兒童的治療對(duì)12歲以上（體重≥35kg）者，普抗炎、抗氧化和保肝治療抗炎、保肝治療是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對(duì)于ALT明顯升高者或肝組織有明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。不易同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及藥物間相互作用而引起的不良反應(yīng)?？寡住⒖寡趸捅８沃委熆寡?、保肝治療是綜合治療的抗纖維化治療抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)！抗纖維化治療抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)！核苷類(lèi)藥物長(zhǎng)期治療重度肝纖維化患者的

組織學(xué)療效評(píng)價(jià)SchiffER.ClinGastroenterolHepatol.2011;9:274–276.80%的患者Knodell炎癥壞死評(píng)分為0-3分；平均下降7.6分所有10人均呈現(xiàn)≥1分的Ishak纖維化評(píng)分改善，平均下降2.2分Week288Week288核苷類(lèi)藥物長(zhǎng)期治療重度肝纖維化患者的

組織學(xué)療效評(píng)價(jià)Schi基線1年后3年后

核苷類(lèi)藥物長(zhǎng)期治療肝硬化患者的

組織學(xué)應(yīng)答狀況ImazekiF,etal.HepatolInt2009;3:126(AbstractPE161),andposterpresentationatAPASL2009.基線1年后3年后

核苷類(lèi)藥物長(zhǎng)期治療肝硬化患者的

組織學(xué)在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定或阿德福韋酯治療。慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,January2010,13-32抗炎、抗氧化和保肝治療(10)治療12周或24周時(shí)HBVDNA陰轉(zhuǎn)。對(duì)12歲以上（體重≥35kg）者，普通IFN-治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為3-6MU/m2，最大劑量不超過(guò)10MU/m2(Ⅱ)。對(duì)HBVDNA陽(yáng)性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷類(lèi)藥物抗病毒治療。特殊人群的抗病毒治療（七）(7)對(duì)治療的依從性好；HBeAg陰性患者抗病毒治療的一般適應(yīng)證HBeAg陰性患者HBeAg轉(zhuǎn)換率32%，隨訪48周為43%。對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準(zhǔn)的藥物治療。ALT>ULN--HBeAg轉(zhuǎn)換率32%，隨訪48周為43%。（1）HBVDNA≥105拷貝/ml對(duì)擬行肝移植的HBV感染患者，如可檢出HBVDNA，應(yīng)于肝移植術(shù)前1-3個(gè)月起服用拉米夫定，每日100mg；Fattovichetal.(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；HBVDNA<2104拷貝／ml為43%，HBsAg消失率為3%，隨訪3年Hepatology.2010;51(2):415-21.療程：完成1年基本療程后進(jìn)行評(píng)價(jià)，如達(dá)到完全應(yīng)答進(jìn)入鞏固階段特殊人群的抗病毒治療（七）抗病毒治療與乙型肝炎肝硬化進(jìn)展的關(guān)系監(jiān)測(cè)（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、HBVDNA）：前3月每月檢查，以后每3月檢查對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療特殊人群的抗病毒治療（七）對(duì)HBVDNA陽(yáng)性的非終末期HCC患者