新的法規(guī)環(huán)境下制劑處方開發(fā)的關鍵考量-孫亞洲課件

新的法規(guī)環(huán)境下制劑

處方工藝開發(fā)的關鍵考量

2016.7.26

12主要內容處方前研究的重點內容1原研藥分析的意義與方法2處方工藝重現性3案例解析4藥品注冊法規(guī)的關鍵變化點解讀51、第2類新藥：境內外均未上市的改良型新藥。指在已知活性成份的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應癥等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。將對以滿足招標需要為導向的“差異化品種”、以及不講科學性的所謂“高技術水平品種”的開發(fā)，產生致命打擊??！可滿足該要求的、具有可實現性的品種將是很少數，立項要慎之又慎?。。∫?、藥品注冊法規(guī)的關鍵變化點解讀核心改變：（1）以中試水平注冊生產的原新藥開發(fā)模式轉變?yōu)橐宰罱K的大生產線制備的“生產水平合格樣品”進行注冊！（2）以藥學評價為終點的原新藥開發(fā)模式轉變?yōu)橐耘R床效果為終點的科學模式！---2016年03月16日發(fā)布的“化學藥品注冊分類改革工作方案解讀”中的解讀：無法追溯或者原研藥品已經撤市的，建議不再申請仿制；如堅持提出仿制藥申請，原則上不能以仿制藥的技術要求予以批準，應按照新藥的要求開展相關研究。此類藥物說明已是早年（至少約20年以前）上市，已有更新更好的藥物替代，因此不支持在新藥注冊中批準已被市場和臨床淘汰的“已處于低水平的藥物”。如原研藥未進口，國內已有多家上市的產品，如仿制要按照3類開發(fā)。---在另一戰(zhàn)略板塊國內已上市藥物的仿制藥一致性評價中去解決“老原研藥”的需求問題！---而以前存在的大量已上市改規(guī)格品種，如按新分類的原研藥定義，則無法進行一致性評價！

因此國家局在政策中留有口子，但沒有明確、清晰的政策出臺。體現“新藥注冊”中的“新”字二、處方前研究的重點內容此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上

來就直奔處方工藝研究而去”。

2.1與制劑性能相關的原料藥關鍵理化特性

（1）理化性質1）物理性質：顯微形狀、堆密度、流動性、晶型、粒度及粒度分布、吸濕性、溶解性等。2）化學性質：穩(wěn)定性等。

---需要全面考慮、篩選出與制劑“有關的各項性質”，都會影響制劑的處方和工藝的設計、制備過程和質量，只是嚴重程度大小而已，不能“厚此薄彼”，但不同項目研究的工作量和難易程度差異極大！

67規(guī)格低5mg，水溶性較高，粒子為長形圓柱狀，并不影響溶出度，而是流動相差，影響均勻度（2）與原研藥的雜質譜對比及技術要求

分別對低于鑒定限的、低于質控限的、高于質控限的雜質進行對比，主要是對高于質控限度（即屬于特定雜質范疇）的雜質嚴格控制，低的可以不一致?。。。。?！

---如出現高于質控限度以上（原料藥通常為0.1%；口服制劑為0.2%；注射劑為0.1%，但安全性較高的抗生素注射劑如頭孢類通常為0.2%）的雜質，且原研藥無此雜質，則不可接受！推薦采用各種方式除去該雜質；或者進行毒理及大臨床試驗，證明其安全性并確定控制限度。但藥審中心不推薦后者方法。

---如有高于質控限度的雜質，研究確認原研藥也出現同樣的雜質，且該雜質量與原研藥沒有顯著性差異，則可以接受；但有顯著性差異，則要進行相關的動物安全性研究或提供文獻資料證明其安全性。8

眾多研究人員存在的最大誤區(qū)之一：不是所有出現的（如只有萬分之幾的）雜質都必須一致！?。。?）生物藥劑學分類---主要是針對固體口服制劑。

---查詢得到藥物是屬于BCSⅠ～Ⅳ的具體分類，會對藥物制劑的處方工藝研究和溶出度方法建立、測定結果分析，特別是BE研究具有極高的指導意義。---BE豁免不要抱過大希望，只有FDA和歐盟明確規(guī)定可以豁免的，才能以文獻資料為證據提交豁免申請；其它需要按照指導原則進行依據的研究，而其并不比做BE簡單，甚至更為復雜！10（4）需要設置參照系：空白對照/原料藥對照、相同樣品室溫條件對照、上市藥對照（處理成同樣狀態(tài)）等（5）指標：外觀性狀（吸濕、結塊、變色等）；有關物質、含量等。該項研究屬于處方前研究，尚未建立起完善的質量控制方法，僅憑有關物質結果難以代表實際情況，最好同時檢測含量。如有關物質增加與含量下降不相符，則提示有關物質方法存在問題。

（6）常見問題：1）數據結果不穩(wěn)定，忽高忽低的鋸齒狀。---樣品混合不均勻，和/或取樣時未混勻。（請注意具體的試驗設計?。?）得到數據但無法判斷結果，或出現錯誤判斷。---沒有設計參照物同時進行對比試驗。3）結論錯誤。A：不是出現變化該輔料即不可以使用---看的是相對變化程度。B：固體制劑，如5天檢測出現降解，下結論不能采用濕法制粒工藝！---與濕法制粒的干燥時間不具有可比性。5天不穩(wěn)定，不能說明1小時（流化干燥）或6小時（箱式干燥）內不穩(wěn)定。

1214案例2：復方制劑原料藥之間的相互作用（氨氯和阿托伐）兩原料+碳酸鈣60℃+5%水，10天相互作用雜質15案例3：復方制劑原料藥的相互作用以及輔料對穩(wěn)定性的影響三、參比制劑分析的意義與方法

1、原研藥分析的重大意義---推薦采用反向工程。一般研究者的目的通常只是為了研究處方工藝；高水平者目的是為了研究參比的質量控制！---對于固體制劑，研究溶出的目的是為了提高仿制藥一致性評價通過BE的成功率，不是替代BE。---仿制品如果能達到在任何條件下與參比溶出一致（不僅僅是4條），那通過BE的成功率就很高，但少數體內吸收差異很大的藥物除外。16充分分析、研究清楚參比制劑的情況，可達事半功倍的效果！！！2、原研藥分析的內容及方法1）內容---物理性質：如規(guī)格、重量、形狀等---處方組成：輔料種類、規(guī)格及資料來源，不同規(guī)格處方或比例是否一致等---工藝研究：是否微粉化，制粒是干法、濕法、直接壓片、包衣目的等2）方法---常規(guī)方法：重量、水分測定、HPLC等---儀器分析：X-光衍射、掃描電鏡、熱分析等173、藥審中心對自制品與原研制劑對比的最低要求1）有關物質：---只要求與多批次近期出廠的和近效期的原研藥進行雜質譜對比！-必須性---不要求必須在影響因素、破壞試驗、加速試驗和長期試驗等研究中進行對比！-錦上添花的非必須性。2）只要求對影響質量的關鍵項目進行對比，一般項目并不要求必須比對！如難溶性固體制劑的溶出度、晶型，混懸型乳劑中的藥物晶型和粒度及分布、乳滴的粒徑及分布等。

但研究過程中可能需要根據實際情況對更多的項目進行對比研究！18---按國內新處方工藝制備的樣品，溶出度大幅提高，除水為介質外，其它溶出介質均與原研片可以達到一致；但在水中原研片溶出與其它介質一致，但自制片不崩解，片面形成凝膠狀粘液層，幾乎不溶出！

原因：泊洛沙姆遇水形成凝膠，但粘度受金屬離子特別是鉀離子的影響很大，會使粘度急劇下降，故原研片以波拉克林鉀為崩解劑！將自制片改為加入0.9%氯化鈉的溶液中則立即崩解，溶出度正常。---因瑞格列奈與葡甲胺成鹽后以粘合劑方式加入，充分分散在輔料中，與原研片形成粉末加入相比，暴露量增加，穩(wěn)定性出現問題，需要調整穩(wěn)定劑的用量。總結：關注點不能僅停留在溶出度測定，需要與處方工藝緊密關聯(lián)，全面分析評價！注意：原研品處方中含有葡甲胺的品種（不只是固體制劑），如替米沙坦片、酮洛酸氨丁三醇注射液等，均是極難溶解的藥物，工藝上要保證與葡甲胺成鹽。四、如何提高處方工藝重現性21

核心：從實驗室初期研究開始，一直到中試、大生產，至始至終都要站在今后大生產的角度出發(fā)，進行處方工藝的研究。即牢牢與生產實際掛鉤！關鍵點：除原料藥性質研究和質量控制和原研藥的反向分析解剖外，輔料的質量水平；從小試到大生產研究過程中所用設備的質量水平、配套程度等。

樣本量：包括研究批數和批量。要在充分的研究基礎上獲得工藝、質量控制的全面信息，想以手工制備、幾批次小試試制就實現大生產化是“癡心妄想”！2、中試研究---根據小試工藝規(guī)模與擬定的大生產工藝規(guī)模（制劑規(guī)格、臨床需求量、生產設備能力等）之間的差距，進行必要的逐級中試放大研究。至少最大規(guī)模中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設備的操作原埋等均應與大生產一致，且最大批量至少為工業(yè)化生產規(guī)模的十分之一以上。---此時應結合對工藝的了解，重點對關鍵工藝步驟、關鍵工藝參數及放大可能存在問題的步驟等進行研究，確定適合商業(yè)化生產的工藝參數。233、生產研究及驗證---在正式生產線上對經中試研究確定的處方工藝進行試制，對各工藝步驟參數進行操作及檢驗確認。---根據中試研究或生產研究結果，按照GMP的規(guī)范由生產部門制定出注冊批樣品制備的“第一個版本”的生產工藝操作規(guī)程，以及由質量部門制定出起始物料、中間體、粗品、成品、反應過程監(jiān)控等的質量標準和“第一個版本”的操作規(guī)程。即在注冊批生產前應完成所有的標準和