許慶銳-糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求

糖鹽水類注射液

變更技術(shù)要求2012年11月廣州廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!

？什么是糖鹽水類注射液

？會涉及哪些變更？該怎么做

-相關(guān)法規(guī)文件

-國內(nèi)的基本情況

-審評的基本思路與要點(diǎn)2許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!主要內(nèi)容糖鹽水的定義及涉及的補(bǔ)充申請（國家局審批）涉及的相關(guān)法規(guī)文件現(xiàn)階段糖鹽水審評的基本情況糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)常見問題分析及建議審評報告的講解許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!涉及的相關(guān)法規(guī)文件《藥品注冊管理辦法》局第28號令《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》（國食藥監(jiān)注[2008]7號）《關(guān)于啟用糖鹽水類注射液審評模版的事宜》（CDE電子刊物628模板）《糖鹽水品種近期處理原則（修訂稿）》（CDE2012年5月28日最新）許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!現(xiàn)階段糖鹽水審評的基本情況滅菌注射用水有783個，葡萄糖注射液有3953個，葡萄糖氯化鈉注射液有1147個，氯化鈉注射液有5073個許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!現(xiàn)階段糖鹽水審評的基本情況2011年10月至2012年8月不批準(zhǔn)合計273個

品種類別變更藥品規(guī)格

改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝

變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器

合計氯化鈉注射液

18153366葡萄糖注射液

92781123葡萄糖氯化鈉注射液

6155778滅菌注射用水

3306合計3660177273許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）產(chǎn)品規(guī)格

國家局2004年7月26日發(fā)布的《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》(食藥監(jiān)注函(2004)91號)①裝量規(guī)格：大輸液一般不受理50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，水針一般不受理1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他規(guī)格；500ml以上規(guī)格，應(yīng)為收入中國藥典或已上市的規(guī)格；若為從未上市的新裝量規(guī)格，應(yīng)提供合理依據(jù)，否則不予批準(zhǔn)。②濃度規(guī)格：應(yīng)為收入中國藥典或已上市的濃度規(guī)格；若為從未上市的新濃度規(guī)格，應(yīng)提供合理依據(jù)，否則不予批準(zhǔn)。許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）處方描述

①葡萄糖注射液：本品處方由葡萄糖和注射用水組成，pH調(diào)節(jié)劑鹽酸和/或氫氧化鈉以及活性炭等工藝中使用的輔料也應(yīng)列入處方。還可能會做充氮處理，氮?dú)庖部闪腥胩幏街?。②除去上述情況外，如果添加其他輔料，不予認(rèn)可。許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）生產(chǎn)工藝-滅菌工藝①生產(chǎn)工藝的描述應(yīng)詳細(xì)具體，應(yīng)包括工藝步驟的概括介紹、生產(chǎn)流程圖、生產(chǎn)設(shè)備信息、關(guān)鍵工藝及參數(shù)。②應(yīng)包含活性炭吸附熱原的操作步驟，活性炭用量應(yīng)有研究資料支持，且應(yīng)在常規(guī)用量之內(nèi)。③本品的滅菌工藝的F0應(yīng)不小于8；

殘存概率法(8≤F0<12)的滅菌工藝，應(yīng)提供對微生物負(fù)荷進(jìn)行監(jiān)測等的工藝研究資料；

過度殺滅的滅菌工藝，可不要求對微生物負(fù)荷進(jìn)行監(jiān)測。④如果存在過量投料，應(yīng)有合理依據(jù)。⑤批生產(chǎn)記錄中的工藝流程應(yīng)與申報的工藝流程一致。許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）生產(chǎn)工藝-殘存概率法（8≤F0＜12）

關(guān)鍵的工藝風(fēng)險控制點(diǎn)：1、滅菌前微生物污染水平的監(jiān)測：每100ml藥液中污染菌不超過100CFU。污染菌的耐熱性不影響規(guī)定的無菌保證水平。2、提供濾液至滅菌前的最長放置時間、濾膜或濾芯的使用期限和完整性的檢查情況等資料。滅菌工藝驗證：1、提供了滅菌工藝驗證研究資料并且符合條件的，審評認(rèn)可。1）熱分布；2）熱穿透；3）微生物挑戰(zhàn)試驗：若熱穿透試驗證明不同位置的產(chǎn)品間、不同裝載量間、不同裝量規(guī)格間的熱穿透特性有顯著差別，應(yīng)至少選擇滅菌F0值最低的位置、裝載量和裝載規(guī)格（即最差條件）進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗。

2、對于變更滅菌工藝、更換不同滅菌原理的滅菌柜、改變滅菌車裝載方式等可能影響產(chǎn)品無菌保證水平的工藝變更，要求同上。其他工藝變更，無需提供滅菌工藝驗證資料。許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）制劑的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)①不低于現(xiàn)行版中國藥典的要求，如果按中國藥典2005年版進(jìn)行檢驗，缺少滲透壓摩爾濃度檢查，在省所復(fù)核時按中國藥典2010年版檢驗合格的情況下，一般也予以認(rèn)可。②本品執(zhí)行現(xiàn)行的中國藥典標(biāo)準(zhǔn)，原則上不給于注冊標(biāo)準(zhǔn)。③相同的三批樣品，企業(yè)自檢結(jié)果如果與省所檢驗結(jié)果存在顯著差異，無合理依據(jù)情況下一般不予以認(rèn)可。許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）原輔料的質(zhì)量控制①合法來源證明文件應(yīng)包括原料藥的批準(zhǔn)證明文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件。②輔料的信息應(yīng)全面，供備案。許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）直接接觸藥品的包裝

①直接接觸藥品的容器密封系統(tǒng)和包裝組件應(yīng)提供所有的《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進(jìn)口包裝材料和容器注冊證》復(fù)印件及標(biāo)準(zhǔn)。②相容性研究：如果所有包裝組件已用于已上市同品種，一般不再要求進(jìn)行。③對于以玻璃輸液瓶、膠塞作為包材的品種，應(yīng)容器密封性研究，通常在穩(wěn)定性研究中一并考察，樣品需倒置，考察方法通常有微生物挑戰(zhàn)法和溶液染色法。④對于某種包裝組件有多家供應(yīng)商的情況，應(yīng)針對每一種組合提供相關(guān)的合法來源證明性文件和研究資料。

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（以葡萄糖注射液變更為例）穩(wěn)定性

①本品穩(wěn)定性研究應(yīng)包括加速試驗和長期試驗，一般不要求進(jìn)行影響因素試驗。②考察指標(biāo)需全面，一般需包括性狀、pH值、可見異物、5-羥甲基糠醛、無菌、含量，無菌可在試驗的始末點(diǎn)考察，對于半透性包材，還應(yīng)考察失水率。③對于半透性包裝材料，例如三層共擠輸液用袋等，加速試驗和長期試驗的相對濕度有別于一般情況，需重點(diǎn)關(guān)注，應(yīng)符合中國藥典的規(guī)定。④加速試驗和長期試驗的時間應(yīng)不少于6個月，否則不予批準(zhǔn)。如果各項考察指標(biāo)在放置期間無明顯變化，有效期可根據(jù)長期試驗的實(shí)際時間而確定，一般不超過24個月。⑤貯藏條件一般為密閉保存。

許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!常見問題分析及建議滅菌工藝資料不符合要求，主要為申報資料中滅菌工藝驗證資料缺失或者不全。①申報資料中缺少滅菌前微生物污染水平測定、熱穿透試驗和微生物挑戰(zhàn)試驗研究資料中一項或者多項驗證資料而未通過有120個品種，占不批準(zhǔn)總數(shù)的44.0%（詳見下圖），其中因滅菌前微生物污染水平測定資料中缺少耐熱菌的測定而不通過占50%。②滅菌工藝不符合《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》（國食藥監(jiān)注[2008]7號，以下簡稱7號文）而未通過的品種有15個，占不批準(zhǔn)總數(shù)的5.5%，如氯化鈉注射液未采用過度殺滅法滅菌工藝。許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!常見問題分析及建議滅菌工藝資料不符合要求，主要為申報資料中滅菌工藝驗證資料缺失或者不全。①明確采用滅菌工藝及驗證是否符合7號文的要求。②明確是否要求免除滅菌工藝驗證，如需免除，必須滿足以下條件：免除滅菌工藝驗證的品種與已驗證品種的藥液性質(zhì)基本一致、滅菌工藝相同或更苛刻、同一生產(chǎn)線、相同規(guī)格（包括包裝規(guī)格）、相同包材、滅菌車裝載方式保持一致；如不免除，應(yīng)通過工藝驗證確定采用滅菌工藝是否符合要求。③對于采用殘存概率法的品種應(yīng)提供滅菌前微生物污染水平測定（包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性的測定）、熱分布試驗、熱穿透試驗和微生物挑戰(zhàn)試驗研究資料；對于采用過度殺滅法的品種，應(yīng)提供熱分布試驗、熱穿透試驗研究資料，可不進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗。許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!常見問題分析及建議直接接觸藥品包材為半透性容器的品種，穩(wěn)定性試驗的相對濕度條件不符合《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》和中國藥典2010年版二部的要求。

中國藥典2010年版實(shí)施前，36個品種因加速試驗相對濕度不符合要求未通過

中國藥典2010年實(shí)施后，72個品種因其長期試驗相對濕度不符合要求未通過許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!常見問題分析及建議申報品種的規(guī)格不符合《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》（食藥監(jiān)注函【2004】91號）的要求。

由于規(guī)格不符合要求而未通過的品種共有30個，其主要原因為：①申請品種規(guī)格或申請增加規(guī)格為非常規(guī)規(guī)格，如：氯化鈉注射液150ml:1.35g、200ml：1.8g、300ml：2.7g等。②申請品種規(guī)格或申請增加規(guī)格不符合藥品用法用量的要求，91號文中的相關(guān)要求及臨床用藥需要。許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!糖鹽水的定義及涉及的補(bǔ)充申請1、糖鹽水類注射液主要包括滅菌注射用水、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液和氯化鈉注射液這四類品種。2、涉及的變更事項有（國家局審批）：變更藥品規(guī)格改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!現(xiàn)階段糖鹽水審評的基本情況已批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥共計約12.2萬個批準(zhǔn)文號糖鹽水類注射液品種數(shù)量約占10%許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!現(xiàn)階段糖鹽水審評的基本情況2011年10月至2012年8月審評了729個糖鹽水類注射液補(bǔ)充申請許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）產(chǎn)品規(guī)格處方描述

生產(chǎn)工藝制劑的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原輔料的質(zhì)量控制直接接觸藥品的包裝

穩(wěn)定性

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（以葡萄糖注射液變更為例）產(chǎn)品規(guī)格處方描述

生產(chǎn)工藝制劑的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原輔料的質(zhì)量控制直接接觸藥品的包裝

穩(wěn)定性

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（以葡萄糖注射液變更為例）產(chǎn)品規(guī)格處方描述

生產(chǎn)工藝制劑的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原輔料的質(zhì)量控制直接接觸藥品的包裝

穩(wěn)定性

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（以葡萄糖注射液變更為例）生產(chǎn)工藝-過度殺滅法（F0≥12）

1、提供了滅菌工藝驗證研究資料并且符合條件的，審評認(rèn)可。1）熱分布：應(yīng)提供空載熱分布和滿載熱分布的試驗報告。在進(jìn)行滿載熱分布時，采用其他水溶液代替實(shí)際產(chǎn)品是可以接受的。試驗包括多個規(guī)格時，可采用括號法以合理減少試驗次數(shù)。2）熱穿透：應(yīng)提供最大和最小裝載條件下的熱穿透試驗。

多種裝量規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)至少分別進(jìn)行最小和最大裝量規(guī)格產(chǎn)品的熱穿透試驗。如果使用其他產(chǎn)品熱穿透試驗資料支持此次申請，那么該產(chǎn)品與此次申請產(chǎn)品相比應(yīng)滿足以下條件：藥液性質(zhì)基本一致、滅菌工藝與已驗證品種相同或更苛刻、同一生產(chǎn)線、相同規(guī)格（包括包裝規(guī)格）、相同包材、滅菌車裝載方式保持一致，以證明它們之間沒有熱穿透差異。2、未提供任何滅菌工藝驗證研究資料或提供的熱分布和熱穿透研究資料不符合條件的，審評不予認(rèn)可。許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）產(chǎn)品規(guī)格處方描述

生產(chǎn)工藝制劑的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原輔料的質(zhì)量控制直接接觸藥品的包裝

穩(wěn)定性

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（以葡萄糖注射液變更為例）產(chǎn)品規(guī)格處方描述

生產(chǎn)工藝制劑的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原輔料的質(zhì)量控制直接接觸藥品的包裝

穩(wěn)定性

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（以葡萄糖注射液變更為例）產(chǎn)品規(guī)格處方描述

生產(chǎn)工藝制劑的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原輔料的質(zhì)量控制直接接觸藥品的包裝

穩(wěn)定性

許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!糖鹽水的審評基本思路與要點(diǎn)

（以葡萄糖注射液變更為例）產(chǎn)品規(guī)格處方描述

生產(chǎn)工藝制劑的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原輔料的質(zhì)量控制直接接觸藥品的包裝

穩(wěn)定性

許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!常見問題分析及建議滅菌工藝資料不符合要求，主要為申報資料中滅菌工藝驗證資料缺失或者不全。直接接觸藥品包材為半透性容器的品種，穩(wěn)定性試驗的相對濕度條件不符合《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》和中國藥典2010年版二部的要求。

申報品種的規(guī)格不符合《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》（食藥監(jiān)注函【2004】91號）的要求。

許慶銳--糖鹽水類注射液變更技術(shù)要求共34頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!常見問題分析及建議滅菌工藝資料不符合要求，主要為申報資料中滅菌工藝驗證資料缺失或者不全。申報資料中缺少一項或者多項驗證資料而未通過情況分析：a）有申請人理解只要生產(chǎn)工藝未發(fā)生變更，那么申報資料中就不需要描述滅菌工藝和提供滅菌工藝驗證資料；b）申報