未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳

未來GMP對無菌制劑的要求吳軍2010.11深圳1未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!目錄：部分：無菌生產(chǎn)現(xiàn)狀分析第二部分：未來GMP修訂的思路第三部分：GMP對無菌生產(chǎn)難點的關(guān)鍵點理解第四部分：GMP(征求意見稿）對制藥企業(yè)的影響與對策2未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!部分：無菌生產(chǎn)現(xiàn)狀分析3未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!USP注射劑無菌測試結(jié)果試驗?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?%)試驗批量：60,000支試驗方法：按美國藥典無菌測試方法真實的不合格率測試20支樣品不合格的可能性測試40支樣品不合格的可能性1％18.2%33.1%5％64.2%87.2%15％96.1%99.8%30％99.9%100.0%4未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!

無菌操作中的污染

活性污染種類源頭污染控制的監(jiān)測（FDAEU/PIC）常規(guī)設(shè)施設(shè)計用高效過濾空氣來清洗非活性的污染（粒子）主要源于設(shè)備，衣物，水和外部空氣5未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!廠房/房間人員無菌工藝生產(chǎn)線工藝人流物流布局HVAC/公用工程*日常無菌保證培養(yǎng)基灌裝QA/QC消毒操作偏差&環(huán)境控制趨勢RichardL.Friedman,M.S.藥物評價及研究中心法規(guī)辦公室，美國FDA*包括設(shè)計及維護6未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!目前主要存在的問題：設(shè)施方面環(huán)境控制與監(jiān)測滅菌工藝除菌過濾工藝研究與驗證無菌生產(chǎn)操作（更衣/消毒/員工操作）微生物實驗室控制7未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!與國外GMP無菌要求差異：事中控制環(huán)境的潔凈度和衛(wèi)生管理清潔人員培訓(xùn)環(huán)境監(jiān)控原材料的質(zhì)量質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定取樣質(zhì)量檢測質(zhì)量控制與記錄清潔SOP在線滅菌電子記錄包裝、儲存和運輸適宜的存儲條件8未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!第二部分：未來GMP修訂的思路9未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!GMP修訂的原則原則一：力求結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹，原則二：責(zé)權(quán)分明，原則三：概念定義清晰，原則四：語言平實易懂，原則五：注重科學(xué)性，原則六：強調(diào)指導(dǎo)性。

10未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!新版GMP的主要特點強調(diào)了指導(dǎo)性、可操作性和可檢查性；強調(diào)系統(tǒng)性和流程性強調(diào)文件化的質(zhì)量保證體系各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的基本要求強調(diào)驗證是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基礎(chǔ)驗證要求貫穿各個章節(jié)強調(diào)風(fēng)險控制是各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制目標(biāo)各章節(jié)的原則制定11未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!第三部分：GMP對無菌生產(chǎn)難點的關(guān)鍵點理解12未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!主要變化項目范圍的變化潔凈等級劃分與控制要求的變化軋蓋間的環(huán)境要求環(huán)境控制的方式和監(jiān)控手段的變化無菌生產(chǎn)風(fēng)險控制的手段的完善滅菌前微生物負荷控制的手段無菌模擬灌裝要求的具體化。。。。13未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!節(jié)：范圍條無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。第二條本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。

14未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!第三章潔凈級別與監(jiān)測第九條無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：A級：高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。B級：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。以上各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表

。15未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!（1）為確認A級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級潔凈區(qū)靜態(tài)的空氣懸浮粒子的級別為ISO5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。C級潔凈區(qū)靜態(tài)和動態(tài)空氣懸浮粒子的級別分別為ISO7和ISO8。D級潔凈區(qū)靜態(tài)空氣懸浮粒子的級別為ISO8。測試方法可參照ISO14644-1。（2）在確認級別時，應(yīng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)采用等動力學(xué)的采樣頭。（3）動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態(tài)測試。16未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!理解：動態(tài)參數(shù)：在層流區(qū)域的風(fēng)速和均一性非層流系統(tǒng)的換氣次數(shù)和自凈時間壓差的要求

靜態(tài)參數(shù)環(huán)境潔凈級別溫度相對濕度在生產(chǎn)區(qū)域所控制的關(guān)鍵參數(shù)：17未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!ISPE對歐美標(biāo)準(zhǔn)的對比表文獻標(biāo)準(zhǔn)說明級別ISPE無菌指南環(huán)境級別578CNC+局部監(jiān)測*CNC歐盟附錄-12009-03PIC/S2007級別規(guī)定ABCD不規(guī)定靜態(tài)微粒最大允許數(shù)/m30.5μm35203520352,0003,520,000－5μm20(ISO4.8)292,90029,000－動態(tài)微粒最大允許數(shù)/m30.5μm352035203520,000Notdefined－5μm20(ISO4.8)2,90029,000Notdefined－微生物最多允許數(shù)/m3﹤1﹤10﹤100﹤200－CGMP-2004動態(tài)微粒最大允許數(shù)/m30.5μmISO5100級ISO71萬級ISO8十萬級不規(guī)定**ISPE微生物最多允許數(shù)/m3﹤1﹤10﹤100不規(guī)定－1、歐美空氣潔凈度稍有差異。2、美國：微粒只有“動態(tài)”，但考慮到良好設(shè)計規(guī)范，定期測定靜態(tài)粒子水平，以考核系統(tǒng)總體完好性。3、盡管在ISPE指南中討論并在制藥行業(yè)中采用非級別控制（ControlledNotClassified）的術(shù)語，美國沒有與歐盟相同的D級。如空氣比較干凈，不定級的控制區(qū)（CNC）不用高效過濾器在靜態(tài)可達到ISO8的要求。有關(guān)空氣過濾器的詳細信息，見本指南第3章。因此，需監(jiān)控而不定級別的控制區(qū)，相當(dāng)于歐盟的D級。4、無級別要求廠房的空氣質(zhì)量，如口服劑、包裝、貯藏、密閉的生物藥品、大多數(shù)原料藥（無菌原料除外）以及原料藥中間體的生產(chǎn)廠房，在相關(guān)的ISPE中有詳細的闡述。法規(guī)上要求測試靜態(tài)，以大粒子水平作為診斷系統(tǒng)、設(shè)備故障的手段歐美級別大體一致，有一些區(qū)別，D區(qū)與我國非無菌藥品有差異18未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!理解：A級：高風(fēng)險操作區(qū)灌裝區(qū)，膠塞料桶，敞口安瓿瓶，敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配/連接操作的區(qū)域。

通常用層流設(shè)計維護該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。≥0.5um的粒子數(shù)<3500/m3靜態(tài)和動態(tài)下都要進行粒子計數(shù)浮游菌<1CFU/m3無菌操作19未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例B級背景下A級處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝

B級處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放

C級灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過濾

D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌20未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!壓差：

GMP要求壓差從潔凈級別最高的到最低房間的壓差逐級遞減。不同級別區(qū)域的壓差：0.05inchwg=12.5PaFDA：至少10-15PaEU附件1：10-15Pa（指南值）21未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!氣流：應(yīng)該對氣流流型進行評價，避免亂流或渦流引起的空氣聚集造成污染對關(guān)鍵區(qū)域的氣流流型應(yīng)該進行在位分析以證明關(guān)鍵區(qū)域的氣流流型為單向流在動態(tài)下存在氣流掃過產(chǎn)品的作用氣流流型的研究應(yīng)該有良好的文件記錄驗證對無菌操作影響的評估和設(shè)備設(shè)計錄像記錄評價最初的氣流有益于環(huán)境監(jiān)測和人員監(jiān)測程序的修訂22未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!溫度與濕度：在潔凈區(qū)的活動-由于潔凈服本身的原因造成的不適，潔凈區(qū)的溫濕度不宜過高.美國GMPs要求溫度和濕度控制.確定關(guān)鍵點HVAC設(shè)計的目的產(chǎn)品保護的需要交叉污染的控制人員職業(yè)安全保護23未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!第三章潔凈級別與監(jiān)測第十條應(yīng)按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測：（一）根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結(jié)果及風(fēng)險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。（二）在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)對A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數(shù)器時，應(yīng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴的，允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。（三）在B級潔凈區(qū)可采用與A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)?？筛鶕?jù)B級潔凈區(qū)對相鄰A級潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。24未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!理解以前的習(xí)慣性誤解我國標(biāo)準(zhǔn)的100級潔凈區(qū)不能與國際標(biāo)準(zhǔn)的B級對應(yīng)相等兩者的前提、配套環(huán)境和測試與監(jiān)控要求都存著相當(dāng)?shù)牟顒e微生物控制限度的實質(zhì)含義歐盟對A區(qū)微生物控制的核心含意：不得檢出不應(yīng)機械的理解為無菌標(biāo)準(zhǔn)的一個表達式對層流區(qū)的監(jiān)控要求25未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!理解：為了確定A區(qū)的級別，每個采樣點至少取樣1m3。A級區(qū)塵埃粒子為ISO4.8，以≥5um的塵粒為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級（靜態(tài)）塵埃粒子參照ISO5中兩種粒徑的塵粒限度。C級（靜態(tài)和動態(tài)）塵埃粒子分別為ISO7和ISO8。D級（靜態(tài)）塵埃粒子級別為ISO8。EN/ISO14644-1規(guī)定了劃分級別的方法，它根據(jù)所考慮最大粒徑相應(yīng)的級別，規(guī)定了最少取樣點的位置和取樣量的大小，并規(guī)定了對所獲得數(shù)據(jù)的評估方法。ISO14644-1對不同潔凈級別明確規(guī)定了不同的取樣量。A級（靜態(tài)和動態(tài)）每個點采樣1m3【35分鐘】。B級（靜態(tài)）690升【25分鐘】B級（動態(tài)）28.3升【1分鐘】C級和D級28.3升【1分鐘】26未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!第三章潔凈級別與監(jiān)測第十二條應(yīng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)詳細說明結(jié)果超標(biāo)時需采取的糾偏措施。27未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!理解：關(guān)于扎蓋工序：1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進行。A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。第三十五條軋蓋會產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)設(shè)置單獨的軋蓋區(qū)域并安裝適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。不單獨設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)能證明軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響。第七十六條小瓶壓塞后應(yīng)盡快完成軋蓋，軋蓋前離開無菌操作區(qū)或房間的，應(yīng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。28未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!理解：121.缺塞或加塞出現(xiàn)移位的小瓶在軋蓋前即作報廢處理。當(dāng)軋蓋操作臺需要人為干預(yù)時，應(yīng)有適當(dāng)措施阻止直接接觸小瓶，以最大限度的降低微生物污染的風(fēng)險。122.限制進出隔離系統(tǒng)和隔離操作器可能有利于實現(xiàn)所需的條件和降低對軋蓋操作的人為干擾。29未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!理解關(guān)于無菌灌裝軋蓋操作歐盟的要求是：對容器的密封應(yīng)采用經(jīng)驗證的方法。熔封性容器，如玻璃或塑料安瓿，應(yīng)進行100%的完好性檢查。應(yīng)根據(jù)適當(dāng)?shù)姆椒▽ζ渌萜鞯臉悠愤M行密封完好性檢查。半壓塞凍干的小瓶，從半壓塞開始至軋蓋應(yīng)始終處在A級的保護之下。WHO無菌灌裝小瓶的軋蓋無百級保護的要求。新GMP提出的要求接近WHO。根據(jù)反饋意見，軋蓋間的環(huán)境保護級別為C、D級做背景的局部A級層流保護。但需明確一個概念：軋蓋前的產(chǎn)品事實上處于密封系統(tǒng)尚未最終完成的狀態(tài)。30未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!典型的無菌軋蓋生產(chǎn)線AA高效濾器灌裝31未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!第六章人員第二十四條工作服及其質(zhì)量應(yīng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)能滿足保護產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：D級潔凈區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)采取適當(dāng)措施，避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。C級潔凈區(qū)：應(yīng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)戴口罩。應(yīng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)不脫落纖維或微粒。A/B級潔凈區(qū)：應(yīng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)塞進衣領(lǐng)內(nèi)。應(yīng)戴口罩，防止散發(fā)飛沫。必要時應(yīng)戴防護目鏡。應(yīng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)塞進腳套內(nèi)，袖口應(yīng)塞進手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能阻留人體散發(fā)的微粒。32未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!第七章廠房第二十七條潔凈廠房的設(shè)計，應(yīng)盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進入。B級潔凈區(qū)的設(shè)計應(yīng)能使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作。第三十一條應(yīng)按照氣鎖方式設(shè)計更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的階段。33未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁!第八章設(shè)備第三十八條無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)保持連續(xù)運行，維持相應(yīng)的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)進行必要的測試以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。第三十九在潔凈區(qū)內(nèi)進行設(shè)備維修時，如潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)對該區(qū)域進行必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測合格方可重新開始生產(chǎn)操作。第四十二條進入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮氣，但不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾，應(yīng)定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。34未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁!第十章生產(chǎn)管理第四十七條生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)采取措施降低污染。第四十八條無菌生產(chǎn)工藝的驗證應(yīng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗35未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁!1.灌裝數(shù)量少于5000支時，不得檢出污染品；2.灌裝數(shù)量在5000至10000支時：（1）有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗（2）有2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證。3.灌裝數(shù)量超過10000支時：(1)有1支污染，需進行調(diào)查；(2)有2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證4.發(fā)生任何微生物污染時，均應(yīng)進行調(diào)查。36未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁!第十三章無菌藥品的最終處理第七十六條小瓶壓塞后應(yīng)盡快完成軋蓋，軋蓋前離開無菌操作區(qū)或房間的，應(yīng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。第九十五條無菌藥品包裝容器的密封性應(yīng)經(jīng)過驗證，避免產(chǎn)品遭受污染。。熔封的產(chǎn)品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應(yīng)作100%的檢漏試驗，其他包裝容器的密封性應(yīng)根據(jù)操作規(guī)程進行抽樣檢查。37未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁!現(xiàn)狀：無菌制造生產(chǎn)工藝存在的風(fēng)險和隱患：無菌轉(zhuǎn)移沒有相應(yīng)保護。以傳遞窗及酒精消毒替代滅菌柜。直接接觸藥品的包裝容器經(jīng)末次清洗后途經(jīng)10萬級環(huán)境進入隧道烘箱。膠塞清洗環(huán)境達不到無菌保護要求。在沒有特定限制條件下將流通蒸汽滅菌法應(yīng)用于一部分小容量注射劑，而且應(yīng)用到了大容量注射劑。萬級區(qū)與低級別區(qū)相連的傳遞柜不設(shè)氣鎖裝置，也沒有相應(yīng)的保護措施。38未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第38頁!GMP(征求意見稿）對無菌生產(chǎn)企業(yè)的影響系統(tǒng)現(xiàn)狀對策清潔技術(shù)清潔技術(shù)沒有設(shè)計手段和方法沒有驗證SOP的不嚴(yán)謹性QbD的引入設(shè)備選型廠房設(shè)計的輔助區(qū)域的設(shè)計適宜的清潔劑和、消毒劑、殺孢子劑的使用工藝和生產(chǎn)缺乏工藝分析和學(xué)習(xí)沒有工藝轉(zhuǎn)移控制PBR與工藝驗證的不同步，并缺乏深度工藝參數(shù)的控制與追隨工藝的分析與理解關(guān)鍵質(zhì)量屬性指定工藝驗證策略修訂設(shè)備的選型與工藝參數(shù)控制BPR修訂39未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第39頁!下一步的建議意識與觀念的轉(zhuǎn)化硬件改造的戰(zhàn)略分析、評價與決策法規(guī)變化的充分理解與分析現(xiàn)狀的調(diào)研工作策略的制定與計劃制定概念設(shè)計或規(guī)劃設(shè)計的先期開展40未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第40頁!下一步的建議工藝完善工藝的分析工藝階段目標(biāo)關(guān)鍵參數(shù)設(shè)定值與目標(biāo)值的確定工藝驗證的再驗證的發(fā)起工藝分品種、批量、工藝不同階段的取樣與評價關(guān)鍵參數(shù)的評價與確定批記錄的修改41未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第41頁!從“欣弗”事件給我們的啟示？藥品生產(chǎn)的目標(biāo)是什么？藥品風(fēng)險意識有什么風(fēng)險?從哪兒來?對什么有影響?嚴(yán)重程度怎樣?我們?nèi)绾螒?yīng)對?

無菌生產(chǎn)風(fēng)險控制技術(shù)是一項系統(tǒng)工程藥物開發(fā)工藝開發(fā)設(shè)施、設(shè)備生產(chǎn)過程控制QC檢驗42未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第42頁!藥品中微生物污染的特殊性是能繁殖的活細胞生物。數(shù)量少而分布不均勻。多數(shù)處于受損傷狀態(tài)。生存環(huán)境的多樣性及復(fù)雜性。43未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第43頁!污染類型舉例來源（舉例）處理方法（舉例）非活性（粒子）金屬斑點衣物纖維儀器人員衣物外部空氣供水懸浮粒子由高效過濾器過濾接觸部分清潔和滅菌純化水系統(tǒng)活性（微生物）細菌酵母，霉菌人員水外部空氣儀器工具輔料活性物質(zhì)有限的無菌核心區(qū)干擾懸浮粒子由高效過濾器過濾溶液無菌過濾（0.2um）蒸汽滅菌或零件的輻射滅菌內(nèi)毒素（通常與空氣中的細菌無關(guān)）來源于某種有機體細胞壁（經(jīng)常水生的）潮濕的設(shè)備或更換零件，或暴露一段時間后的容器/密封容器加熱的苛性鈉溶液高溫（大于200度）時間視情況而定ISPE：無菌設(shè)施設(shè)計規(guī)范P1644未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第44頁!無菌制劑GMP檢查范圍注射劑產(chǎn)品工藝研發(fā)、設(shè)計和轉(zhuǎn)移注射劑溶液配制操作注射劑溶液除菌過濾注射劑培養(yǎng)基灌裝濕熱滅菌操作與控制干熱滅菌柜和除熱源操作干熱隧道滅菌和除熱源操作無菌操作區(qū)域更衣注射劑包裝容器灌裝與密閉操作凍干注射劑產(chǎn)品操作注射劑檢驗和取樣操作45未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第45頁!與國外GMP無菌要求差異：事前控制生產(chǎn)過程的風(fēng)險分析與評估過程設(shè)計處方設(shè)計滅菌工藝設(shè)計工藝設(shè)計工藝審查檢驗方法設(shè)計實驗室控制設(shè)施、設(shè)備設(shè)計、安裝與驗證潔凈等級在線清潔與滅菌裝置工藝驗證（公用系統(tǒng)、無菌工藝、檢驗方法）46未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第46頁!生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制要點：事后控制OOS處理質(zhì)量調(diào)查污染菌種鑒別、分離、存放產(chǎn)品處理47未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第47頁!GMP修訂的指導(dǎo)思想在科學(xué)性上反映當(dāng)代的藥品生產(chǎn)科學(xué)技術(shù)水平和監(jiān)管經(jīng)驗；在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據(jù)可依；在先進性上有助于藥品的安全有效和質(zhì)量可控；在系統(tǒng)性上體現(xiàn)內(nèi)容相輔，完整嚴(yán)密；在經(jīng)濟上考慮投資能夠在藥品質(zhì)量和安全方面獲得收益。48未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第48頁!新版GMP框架GMP基本要求無菌藥品原料藥生物制品血液制品中藥制劑放射性藥品醫(yī)用氣體中藥飲片確認和驗證計算機系統(tǒng)原輔料和包裝材料的取樣參數(shù)放行藥用輔料49未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第49頁!符合要求有效運行持續(xù)改善追求卓越GMP執(zhí)行水平GMP意識正確的能力正確的態(tài)度正確的方法50未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第50頁!附錄一：無菌產(chǎn)品章范圍第二章原則第三章潔凈級別及監(jiān)測第四章隔離操作技術(shù)第五章吹罐封技術(shù)第六章人員第七章廠房第八章設(shè)備第九章消毒第十章生產(chǎn)管理第十一章滅菌工藝第十二章滅菌方法第十三章無菌藥品的最終處理第十四章質(zhì)量控制51未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第51頁!對無菌制劑企業(yè)的影響潔凈區(qū)級別劃分靜態(tài)-動態(tài)的變更，送風(fēng)量加大A區(qū)風(fēng)速：國際上已統(tǒng)一為0.45米/秒±20%無菌生產(chǎn)區(qū)：將無菌萬級修改為A/B；潔凈區(qū)功能的調(diào)整凍干半壓塞瓶傳輸(B+A)；軋蓋(C+A，歐盟最低：D+A)可能時，將更衣間進、出分開，避免交叉無菌藥品生產(chǎn)的監(jiān)控要求對C、D級，按質(zhì)量風(fēng)險管理監(jiān)測受影響大的劑型：凍干、生物制品、無菌粉針、SVP…52未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第52頁!第二節(jié)：原則第七條應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)達到適當(dāng)?shù)膭討B(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險

。53未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第53頁!潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA級(1)352020352020

B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定54未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第54頁!理解：對無菌藥品生產(chǎn)關(guān)鍵的潔凈區(qū)域：關(guān)鍵區(qū)域：滅菌后的藥品，容器，和包材所暴露的生產(chǎn)環(huán)境與關(guān)鍵區(qū)域相連的輔助區(qū)55未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第55頁!理解：“靜態(tài)”靜態(tài)是指在全部安裝完成并已運行但沒有操作人員在場的狀態(tài)?！皠討B(tài)”動態(tài)是指生產(chǎn)設(shè)施按預(yù)定的工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進行現(xiàn)場操作的狀態(tài)。56未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第56頁!理解：相關(guān)國家、組織GMP對無菌生產(chǎn)環(huán)境要求的項目：環(huán)境清潔懸浮粒子微生物污染浮游菌表面微生物壓差換氣次數(shù)和自凈時間單向流風(fēng)速空氣過濾（最終濾器）的要求57未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第57頁!潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級背景下的局部A級高污染風(fēng)險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級產(chǎn)品灌裝（或灌封）高污染風(fēng)險(2)產(chǎn)品的配制和過濾眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級軋蓋灌裝前物料的準(zhǔn)備產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗58未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第58頁!廠房設(shè)計的要求壓差換氣次數(shù)（自凈時間）氣流流型溫度與濕度59未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第59頁!換氣次數(shù)（自凈時間）：歐盟GMP要求換氣次數(shù)不適用于A級區(qū)A級區(qū)考慮風(fēng)速和氣流均一性。非層流區(qū)域?qū)Q氣次數(shù)沒有具體規(guī)定。自凈時間定義為：表中“靜態(tài)”的塵粒限度，應(yīng)在操作完成，人員撤離條件下，經(jīng)大約15-20分鐘（指導(dǎo)值）“自凈”后達到。根據(jù)混合和稀釋的效果一般需要20-35ac/hr。為評估換氣次數(shù)效果，應(yīng)該進行自凈時間的測試。60未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第60頁!61未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第61頁!溫度與濕度潛在的風(fēng)險利于環(huán)境中霉菌和細菌的生長高濕度引起人員不適對無菌粉末灌裝造成影響凍干后和密封前產(chǎn)品降解GMP沒有具體規(guī)定如果產(chǎn)品沒有具體要求，通行：溫度為17-23°C相對濕度25-55%62未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第62頁!（四）懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。(五）日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。（六）在A級潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0μm的懸浮粒子時，應(yīng)進行調(diào)查。（七）生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。（八）應(yīng)按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時間應(yīng)達到規(guī)定要求。（九）應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。63未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第63頁!理解對層流區(qū)的監(jiān)控要求監(jiān)控方式：歐盟GMP附錄一對比中國新版GMP附錄一環(huán)境動態(tài)監(jiān)測的方法與國際上認可的方法存在的差距：塵粒監(jiān)測取樣不足浮游菌暴露時間不夠菌種鑒別能力較弱等如何把握頻繁測定的頻率？64未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第64頁!第三章潔凈級別與監(jiān)測第十一條應(yīng)對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)避免對潔凈區(qū)造成不利影響。成品批記錄的審核應(yīng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。

65未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第65頁!級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時(2)表面微生物接觸碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－66未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第66頁!理解：歐盟要求：118.在已加塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋以前，無菌灌裝小瓶的密封系統(tǒng)是不完整的，因此應(yīng)當(dāng)在壓塞后盡快完成軋蓋。119.由于軋蓋設(shè)備在軋蓋過程中會產(chǎn)生大量的非活性微粒，此類設(shè)備應(yīng)當(dāng)置于單獨的工作臺并配置適當(dāng)?shù)呐棚L(fēng)裝置。120.小瓶的軋蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無菌操作形式完成，也可以在無菌區(qū)外以潔凈的方式完成。如果采用后一種方法，小瓶應(yīng)在A級環(huán)境保護下，直到離開無菌操作區(qū)，加塞的瓶子應(yīng)該處在A級空氣保護下直到軋蓋工作完成。67未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第67頁!理解：FDA要求：

如果加塞瓶子的是在軋蓋前離開無菌操作區(qū)或房間，應(yīng)該有適當(dāng)?shù)拇胧┮员ＷC產(chǎn)品的安全性，例如采用臨時保護直到軋蓋步驟完成。用在線檢測儀器檢測加塞失敗可以提供進一步的保證。68未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第68頁!理解：實現(xiàn)的兩種基本方法（1）無菌生產(chǎn)（2）有潔凈空氣保護的潔凈工藝對于方法（2），對周圍的環(huán)境沒有具體的規(guī)定A級空氣氣流保護與A級區(qū)域是不同的。69未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第69頁!典型的清潔軋蓋生產(chǎn)線高70未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第70頁!第六章人員第二十五條個人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進入A/B級潔凈區(qū)，應(yīng)更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應(yīng)用監(jiān)測結(jié)果證明這種方法的可行性。操作期間應(yīng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時更換口罩和手套。第二十六條潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)能保證其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區(qū)。應(yīng)按相關(guān)操作規(guī)程進行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設(shè)置。71未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳共80頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第71頁!第七章廠房第三十二條更衣室應(yīng)按照氣鎖方式設(shè)計使更衣的不同階段分開，以盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的階段。第三十三條應(yīng)能證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風(fēng)險并記錄（如煙霧試驗的錄像）。第三十四條應(yīng)設(shè)送風(fēng)機組故障的報警系統(tǒng)。應(yīng)在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。72未來GMP對無菌制劑廠房設(shè)施的要求201011-吳軍深圳